Zemplar 1 mikrogram meke kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zemplar 1 mikrogram
Zemplar je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika i djece u dobi od 10 do 16 godina s kroničnom bubrežnom bolesti 3. stupnja i 4. stupnja.
Zemplar je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.
Doziranje
Kronična bubrežna bolest (KBB) 3. i 4. stupnja
Zemplar se primjenjuje jednom dnevno svaki dan ili tri puta tjedno (uzima se svaki drugi dan).
Početna doza
Početna doza se određuje na temelju početne razine intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).
Tablica 1. Početna doza
| Početna razina iPTH | Dnevna doza | Doza koja se daje tri puta na tjedan* |
| ≤ 500 pg/ml (56 pmol/l) | 1 mikrogram | 2 mikrograma |
| > 500 pg/ml (56 pmol/l) | 2 mikrograma | 4 mikrograma |
* Ne primijeniti češće nego svaki drugi dan.
Titriranje doze
Doziranje mora biti individualizirano ovisno o serumskim ili plazmatskim razinama iPTH uz praćenje serumskog kalcija i fosfora. Preporučuje se dozu titrirati kako je prikazano u Tablici 2.
Tablica 2. Titriranje doze
| iPTH razina u odnosu na početnu razinu | Prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 tjedna | |
| Dnevna doza | Doza koja se daje tri puta na tjedan1 | |
| jednaka ili povišena | Povećati za 1 mikrogram | Povećati za 2 mikrograma |
| snižena za < 30% | ||
| snižena za ≥ 30%, ≤ 60% | Nastaviti s istom dozom | Nastaviti s istom dozom |
| snižena za > 60% | Smanjiti za 1 mikrogram2 | Smanjiti za 2 mikrograma2 |
| iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l) | ||
1 Ne primijeniti češće nego svaki drugi dan.
2 Ukoliko bolesnik uzima najmanju dnevnu dozu ili najmanju dozu tri puta na tjedan, a potrebno je smanjenje doze, učestalost doziranja može se smanjiti.
Razine serumskog kalcija potrebno je pomno nadzirati nakon početka liječenja i tijekom perioda titracije doze. Ako se razvije hiperkalcijemija ili je umnožak razine kalcija i fosfora (Ca x P) trajno veći od 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), potrebno je smanjiti dozu ili obustaviti primjenu vezača fosfata na bazi kalcija. Alternativno se može smanjiti doza ili privremeno prekinuti primjena Zemplara. Ako je primjena prekinuta, lijek treba ponovno uvesti u nižoj dozi kada serumski kalcij i umnožak kalcija i fosfora budu u ciljnom rasponu.
Kronična bubrežna bolest (KBB) 5. stupnja
Zemplar se primjenjuje tri puta tjedno svaki drugi dan.
Početna doza
Početna doza Zemplara u mikrogramima se temelji na početnoj razini iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], do maksimalne početne doze od 32 mikrograma.
Titriranje doze
Doziranje mora biti individualizirano ovisno o razini iPTH i razinama serumskog kalcija i fosfora. Preporučuje se dozu parikalcitol kapsula titrirati prema sljedećoj formuli:
| Titracijska doza (mikrogrami) = |
| posljednja izmjerena razina iPTH (pg/ml) |
| 60 |
ILI
| Titracijska doza (mikrogrami) = |
| posljednja izmjerena razina iPTH (pmol/l) |
| 7 |
Nakon uvođenja liječenja, tijekom perioda titracije doze i kod istodobne primjene jakih inhibitora P450 3A potrebno je pomno nadzirati razine serumskog kalcija i fosfora. Ako je zabilježeno povišenje serumskog kalcija ili Ca x P, a bolesnik prima vezače fosfata na bazi kalcija, može se smanjiti doza ili odgoditi primjena vezača ili se bolesnika može prebaciti na vezače fosfata koji ne sadrže kalcij.
Ako je serumski kalcij > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ili Ca x P > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2) ili iPTH < 150 pg/ml, dozu je potrebno smanjiti za 2 do 4 mikrograma u odnosu na onu izračunatu prema posljednjem izmjerenom iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ako je potrebno daljnje prilagođavanje, treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti primjenu parikalcitol kapsula dok se navedeni parametri ne normaliziraju.
Kako se iPTH približava ciljnom rasponu (150-300 pg/ml), malo, individualizirano prilagođavanje doze može biti potrebno za postizanje stabilnog iPTH. U situacijama kada se praćenje iPTH, Ca ili P provodi rjeđe od jednom tjedno, može biti potreban umjereniji omjer početne i titrirane doze lijeka.
Posebne skupine bolesnika
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Transplantacija bubrega
Klinička ispitivanja faze 3 nisu obuhvatila bolesnike s KBB-om 3. i 4. stupnja te sekundarnim hiperparatireoidizmom nakon transplantacije bubrega. Na temelju objavljene literature, za bolesnike s KBB-om 3. i 4. stupnja te sekundarnim hiperparatireoidizmom nakon transplantacije bubrega početna doza i algoritam titracije doza isti su kao za bolesnike s nativnim KBB-om 3. i 4. stupnja te sekundarnim hiperparatireoidizmom. Nakon započinjanja liječenja, tijekom razdoblja titracije doze te prilikom istodobne primjene sa snažnim inhibitorima citokroma P450 3A moraju se pomno pratiti razine kalcija i fosfora u serumu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zemplar u djece mlađe od 10 godina nisu ustanovljene.
Kronična bubrežna bolest (KBB) 3. i 4. stupnja (dob od 10 do 16 godina)
Početna doza
Preporučena početna doza parikalcitol kapsula je 1 mikrogram primijenjen tri puta tjedno, ne češće od svaki drugi dan.
Titriranje doze
Doziranje mora biti individualizirano ovisno o razini iPTH i razinama serumskog kalcija i fosfora kako bi se održala razina iPTH izmeĎu 35 i 69 pg/ml (3. stupnja) ili 70 i 110 pg/ml (4.stupnja).
Doza parikalcitola može se povećavati za 1 mikrogram svaka 4 tjedna održavajući režim doziranja tri puta tjedno. U bilo kojem trenutku, doza se može smanjiti za 1 mikrogram ili se može zadržati ako bolesnik prima dozu od 1 mikrograma. Primjena parikalcitola može se prekinuti ako je bolesniku potrebno smanjenje doze dok uzima 1 mikrogram tri puta tjedno, a ponovno se primjenjuje kada je to prikladno. Maksimalna doza primijenjena u kliničkoj studiji bila je 7 mikrograma po dozi.
Kronična bubrežna bolest (KBB) 5. stupnja
Djelotvornost lijeka Zemplar u djece s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja nije ustanovljena.
Stariji bolesnici
Sveukupno nisu zabilježene razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika (65 – 75 godina) u usporedbi s mlađim bolesnicima, ali se ne može isključiti povećana osjetljivost nekih starijih bolesnika.
Način primjene
Za peroralnu primjenu. Zemplar se može uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Parikalcitol se ne smije davati bolesnicima s dokazanom toksičnosti vitaminom D i hiperkalcijemijom.
Prekomjerna supresija paratiroidnog hormona može rezultirati povišenjem razina serumskog kalcija i može dovesti do bolesti usporene pregradnje kostiju. Praćenje bolesnika i individualizirano titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki učinci.
Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcijemija, a bolesnik prima vezače fosfata na bazi kalcija, dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili prekinuti njihovu primjenu.
Kronična hiperkalcijemija može biti povezana s generaliziranom kalcifikacijom krvnih žila i drugih mekih tkiva.
Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potrebno primijeniti oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).
U predijaliznih bolesnika, parikalcitol, kao i drugi aktivatori receptora vitamina D, može povećati razinu kreatinina u serumu (i tako smanjiti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije [eGFR]) bez promjene stvarnog GFR-a.
Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni parikalcitola s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5). Upozorenje o pomoćnim tvarima:
Jedna kapsula od 1 mikrograma sadrži 0,71 mg alkohola (etanola), a jedna kapsula od 2 mikrograma sadrži 1,42 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u kapsuli ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 1 ml piva ili vina.
Ketokonazol:
Poznato je da je ketokonazol nespecifični inhibitor nekoliko enzima citokroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci upućuju na to da ketokonazol može stupiti u interakciju s enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri doziranju parikalcitola istodobno s ketokonazolom nužan je oprez. Učinak višekratnih doza ketokonazola od 200 mg primijenjenih dvaput na dan (BID) tijekom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitivan je u zdravih osoba. Cmax parikalcitola minimalno se promijenio, no AUC0-∞ se gotovo udvostručio u prisutnosti ketokonazola. Srednji poluvijek parikalcitola iznosio je 17 sati u prisutnosti ketokonazola, u usporedbi s 9,8 sati, koliko je iznosio kada se parikalcitol primjenjivao u monoterapiji (vidjeti dio 4.4). Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da nije vjerojatno da će maksimalno povećanje vrijednosti AUCINF peroralno ili intravenski primijenjenog parikalcitola biti veće od približno dvostrukog zbog interakcije s ketokonazolom.
Nisu provedena specifična ispitivanja mogućih interakcija. Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom.
Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.4).
Visoke doze tiazidnih diuretika ili pripravaka koji sadrže kalcij mogu povećati rizik od hiperkalcijemije.
Pripravci koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se uzimati istodobno s pripravcima vitamina D jer može nastupiti hipermagnezijemija.
Pripravci koji sadrže aluminij (npr. antacidi, vezači fosfata) ne smiju se davati tijekom dužeg vremena istodobno s pripravcima vitamina D jer to može uzrokovati povišene razine aluminija u krvi i toksične učinke aluminija na kosti.
Lijekovi koji utječu na intestinalnu apsorpciju vitamina topljivih u mastima, kao što je kolestiramin, mogu ometati apsorpciju Zemplar kapsula.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni parikalcitola u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Zemplar tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se parikalcitol/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se parikalcitol ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku u malim količinama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Odluku o tome treba li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje Zemplarom mora se donijeti vodeći računa o koristi dojenja za dijete i o koristi od liječenja Zemplarom za majku.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke parikalcitola na plodnost.
Zemplar zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost parikalcitol kapsula je procjenjivana u tri 24-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja koja su uključivala 220 odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 3. i 4. stupnja te u jednom 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 88 odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja. Uz to postoje iskustva nakon stavljanja parikalcitol kapsula u promet iz triju dodatna ispitivanja u odraslih bolesnika i dvaju ispitivanja u djece. Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih parikalcitolom bile su hiperkalcijemija i povišenje umnoška kalcija i fosfora.
U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s kroničnom bubrežnom bolesti stupnja 3/4 i stupnja 5 incidencija hiperkalcijemije bila je 2% (3/167) u bolesnika koji su primali Zemplar i 0% (0/137) u bolesnika koji su primali placebo, a incidencija povišenja umnoška kalcija i fosfora bila je 11% (19/167) u bolesnika koji su primali Zemplar i 6% (8/137) u bolesnika koji su primali placebo.
Tablični popis nuspojava
Sve nuspojave povezane sa Zemplar kapsulama navedene su u Tablici 3 prema organskom sustavu (MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja Zemplar kapsula u promet
| Organski sustav | Učestalost* | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Manje često | Pneumonija |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | Preosjetljivost |
| Nepoznato | Angioedem, edem grkljana | |
| Endokrini poremećaji | Manje često | Hipoparatireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | Hiperkalcijemija, hiperfosfatemija |
| Manje često | Smanjen apetit, hipokalcijemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Manje često | Omaglica, disgeuzija, glavobolja |
| Srčani poremećaji | Manje često | Palpitacije |
| Poremećaji probavnog sustava | Manje često | Nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, konstipacija, proljev, suha usta, gastroezofagealna refluksna bolest, mučnina, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Manje često | Akne, pruritus, osip, urtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često | Mišićni spazmi, mijalgija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Manje često | Osjetljivost dojki |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Manje često | Astenija, malaksalost, periferni edem, bol |
| Pretrage | Često | Povišen umnožak kalcija i fosfora |
| Manje često | Povećana razina kreatinina u krvi†, poremećeni enzimi jetre |
* Učestalost nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet ne može se procijeniti i zabilježene su kao “Nepoznato”
† Ova nuspojava zabilježena je u ispitivanjima kod preddijaliznih bolesnika (vidjeti dio 4.4)
Pedijatrijska populacija
U djece u dobi od 10 godina i starije priroda sigurnosnog profila slična je onoj u odraslih. Nuspojave kod bolesnika liječenih parikalcitolom bile su hiperkalcijemija (4/47, 9%), hiperfosfatemija (2/47, 4%), glavobolja (1/47, 2%) i mučnina (1/47, 2%).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Prekomjerna primjena Zemplar kapsula može uzrokovati hiperkalcijemiju, hiperkalciuriju, hiperfosfatemiju i prekomjernu supresiju PTH-a. Visok unos kalcija i fosfata istodobno sa Zemplar kapsulama može dovesti do sličnih poremećaja.
Liječenje bolesnika s klinički značajnom hiperkalcijemijom sastoji se od trenutnog smanjenja doze parikalcitola ili privremenog prekida njegove primjene i po potrebi uključuje prehranu s niskim udjelom kalcija, prekid primjene nadomjestaka kalcija, mobilizaciju bolesnika, ispravljanje moguće neravnoteže tekućina i elektrolita, procjenu promjena na elektrokardiogramu (kritično u bolesnika koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonejsku dijalizu dijalizatom bez kalcija.
Znakovi i simptomi intoksikacije vitaminom D povezani s hiperkalcijemijom uključuju:
Rani: slabost, glavobolja, somnolencija, mučnina, povraćanje, suha usta, konstipacija, bol u mišićima, bol u kostima i metalni okus.
Kasni: anoreksija, gubitak težine, konjunktivitis (kalcificirajući), pankreatitis, fotofobija, curenje iz nosa, pruritus, hipertermija, smanjen libido, povišena ureja u krvi (BUN), hiperkolesterolemija, povišeni AST i ALT, ektopična kalcifikacija, hipertenzija, srčane aritmije, somnolencija, smrt i rijetko, očita psihoza.
Serumske razine kalcija potrebno je učestalije mjeriti dok se ne vrate unutar normalnih granica. Parikalcitol se ne uklanja značajno dijalizom.
Farmakološka svojstva - Zemplar 1 mikrogram
Farmakoterapijska skupina: Antiparatireoidni agensi, Ostali antiparatireoidni agensi, ATK oznaka: H05BX02
Mehanizam djelovanja
Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan analog kalcitriola sa svojstvima vitamina D, koji sadrži modifikacije u postraničnom lancu (D2) i u prstenu A (19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol je selektivni aktivator receptora vitamina D (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava ekspresiju VDR-a u paratireoidnim žlijezdama, pri čemu ne povisuje VDR u crijevu i slabije djeluje na resorpciju kosti.
Parikalcitol pojačava i ekspresiju receptora osjetljivih na kalcij (CaSR) u paratireoidnim žlijezdama. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u paratireoidnoj žlijezdi i smanjenjem sinteze i lučenja PTH-a, snižava raznu PTH-a uz minimalni utjecaj na razinu kalcija i fosfora. Može djelovati i izravno na koštane stanice te održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene površine.
Ispravljanjem odstupanja u razinama PTH-a, uz normalizaciju homeostaze kalcija i fosfora, može se spriječiti ili liječiti metabolička bolest kosti povezana s kroničnom bolesti bubrega.
Klinička djelotvornost
Kronična bubrežna bolest 3. - 4. stupnja
Ključna ispitivanja u odraslih
Kod 91% bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama i 13% bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornosti, tj. smanjenje početne vrijednosti iPTH za ≥ 30% utvrđeno barem dvama uzastopnim mjerenjima. Serumska alkalna fosfataza specifična za kosti kao i serumski osteokalcin su značajno smanjeni (p<0,001) kod bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama u usporedbi s placebom, što je povezano s korekcijom visoke metaboličke aktivnosti u kostima zbog sekundarnog hiperparatireoidizma. U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u onih liječenih parikalcitol kapsulama nije zabilježeno pogoršanje parametara funkcije bubrega - procijenjene brzine glomerularne filtracije (primjenom MDRD formule) i serumske razine kreatinina. Kod značajno više bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama je zabilježeno smanjenje proteina u urinu u usporedbi s onima koji su primali placebo, mjereno polukvantitativnim test-trakama.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost parikalcitol kapsula procjenjivala se u 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB-om 3. i 4. stupnja. Tijekom slijepe faze ispitivanja ukupno je 18 bolesnika primilo parikalcitol kapsule i 18 bolesnika placebo. Srednja dob bolesnika bila je 13,6 godina, 69% bolesnika bili su muškarci, 86% bijelci i 8% azijati. Sedamdeset dva posto (72%) parikalcitolom liječenih bolesnika i 89% bolesnika koji su primali placebo završilo je 12-tjednu slijepu fazu ispitivanja.
Početna doza parikalcitol kapsula bila je 1 mikrogram tri puta tjedno. Razina iPTH, kalcija i fosfora praćena je svaka 2-4 tjedna s ciljem održavanja razine unutar KDOQI ciljnog raspona za KBB 3. i 4. stupnja. Počevši od 4. tjedna liječenja, doze su se mogle povećavati u koracima od 1 mikrograma svaka 4 tjedna na temelju promatranja sigurnosti i procjene biokemijskih parametara krvi. Prema potrebi, u bilo koje vrijeme, doza se mogla smanjiti za 1 mikrogram ili zadržati ako je bolesnik primao dozu od 1 mikrograma. Najveća dopuštena doza bila je 3 mikrograma tri puta tjedno.
Nakon 12-tjedne slijepe faze, 13 bolesnika liječenih parikalcitolom i 16 bolesnika koji su primali placebo liječeni su parikalcitol kapsulama u otvorenoj fazi ispitivanja. Iako je maksimalna dopuštena doza bila 18 mikrograma tri puta tjedno, maksimalna primijenjena doza bila je 7 mikrograma tri puta tjedno.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je udio bolesnika 3. i 4. stupnja koji su postigli smanjenje početne vrijednosti razine iPTH za ≥ 30% utvrđeno dvama uzastopnim mjerenjima. Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih raspona također je procijenjen. Rezultati su prikazani u tablici 4.
Tablica 4. Promjene u iPTH u odnosu na početne vrijednosti u pedijatrijskom ispitivanju KBB 3. i 4. stupnja.
| Faza/Liječenje | Smanjenje početne vrijednosti razine iPTH za ≥ 30% utvrđeno dvama uzastopnimmjerenjima | Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih raspona* | |
| Slijepa faza | |||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) | |
| 8/13 | H A L M E D13 - 12 - 2022O D O B R E N O | ||
| Faza/Liječenje | Smanjenje početne vrijednosti razine iPTH za ≥ 30%utvrđeno dvama uzastopnim mjerenjima | Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih raspona* |
| Parikalcitol | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Otvorena faza | ||
| Placebo na parikalcitol | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Parikalcitol na parikalcitol | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
| * KBB 3. stupnja: 35 do 69 pg/ml; KBB 4. stupnja: 70 do 110 pg/ml.** p < 0.05 u usporedbi s placebom*** p = 0.128 u usporedbi s placebom | ||
Tijekom slijepe faze, razlika u srednjoj vrijednosti promjene iPTH od početne vrijednosti do vrijednosti pri svakoj posjeti nakon početka ispitivanja bila je statistički značajna (p <0,05) među skupinama. Slično tome, razlika srednje vrijednosti postotka promjene od početne vrijednosti do vrijednosti pri svakom posjetu nakon početka ispitivanja bila je statistički značajna (p <0,05) među skupinama. Niti jedna od ostalih analiza sekundarne djelotvornosti nije imala statistički značajnu razliku među skupinama.
Kronična bubrežna bolest 5. stupnja
Ključna ispitivanja u odraslih
Kod 88% bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama i 13% bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornost, tj. smanjenje početne vrijednosti iPTH za ≥ 30% utvrđeno barem dvama uzastopnim mjerenjima.
Klinički podaci o pedijatrijskoj primjeni Zemplar otopine za injekcije (i.v.)
Sigurnost i djelotvornost i.v. formulacije lijeka Zemplar ispitivale su se u 12-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 29 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 19 godina s bubrežnom bolesti u završnoj fazi koji su bili na hemodijalizi. Šestoro najmlađih bolesnika liječenih Zemplarom i.v. imalo je između 5 i 12 godina. Početna doza Zemplara i.v. bila je 0,04 µg/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH manjoj od 500 pg/ml ili 0,08 µg/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH ≥ 500 pg/ml. Doza Zemplara i.v. povećavala se u koracima od 0,04 µg/kg ovisno o serumskoj razini iPTH, kalcija te umnoška kalcija i fosfora. Ispitivanje je dovršilo 67% bolesnika liječenih Zemplarom i.v. i 14% onih koji su primali placebo. Smanjenje početne vrijednosti iPTH za 30% prilikom dva uzastopna mjerenja opaženo je u 60% ispitanika u skupini koja je primala Zemplar i.v. u usporedbi s 21% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo. 71% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo isključeno je iz ispitivanja zbog pretjeranog porasta razine iPTH. Niti jedan bolesnik u skupini koja je primala Zemplar i.v. ili placebo nije razvio hiperkalcijemiju. Nema dostupnih podataka za bolesnike mlađe od 5 godina.
Apsorpcija
Parikalcitol se dobro apsorbira. U zdravih odraslih ispitanika, nakon peroralne primjene parikalcitola u dozi od 0,24 mikrograma/kg srednja apsolutna bioraspoloživost je bila približno 72%; maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) je bila 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) nakon 3 sata, a područje ispod krivulje koncentracije i vremena (AUC0-∞) je bilo 5,25 ng●h/ml (12,60 pmol●h/ml). Srednja apsolutna bioraspoloživost parikalcitola kod bolesnika na hemodijalizi (HD) i peritonejskoj dijalizi (PD) je 79%, odnosno 86%, s gornjom granicom 95%-tnog intervala pouzdanosti od 93%, odnosno 112%.
Ispitivanje interakcije s hranom kod zdravih osoba pokazalo je da su Cmax i AUC0-∞ nepromijenjeni
kada se parikalcitol primjenjuje uz obrok bogat masnoćama u odnosu na primjenu natašte. Stoga se Zemplar kapsule mogu primjenjivati bez obzira na uzimanje hrane.
Vrijednosti Cmax i AUC0-∞ parikalcitola proporcionalno su se povećavale primjenom doza od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg u zdravih ispitanika. Nakon višekratnog doziranja u zdravih osoba, bilo svakodnevno ili 3 puta na tjedan, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 7 dana.
Distribucija
Parikalcitol se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (> 99,9 %). Omjer koncentracija parikalcitola u krvi i plazmi iznosio je prosječno 0,54 u rasponu koncentracija od 0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml), što pokazuje da se vrlo mala količina lijeka vezivala za krvne stanice. Srednji prividni volumen distribucije nakon doze parikalcitola od 0,24 mikrograma/kg kod zdravih odraslih osoba iznosio je 34 litre.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene 3H-parikalcitola u dozi od 0,48 mikrograma/kg, ishodišni se lijek u velikoj mjeri metabolizirao te se samo 2% nepromijenjenog lijeka izlučilo fecesom, dok u urinu nije nađen ishodišni lijek. Oko 70% radioaktivnosti se eliminiralo fecesom, a 18% je nađeno u urinu. Većina sistemske izloženosti potjecala je od ishodišnog lijeka. U ljudskoj su plazmi utvrđena dva manja metabolita povezana s parikalcitolom. Jedan metabolit je identificiran kao 24(R)-hidroksi parikalcitol, dok je drugi metabolit neidentificiran. 24(R)-hidroksi parikalcitol je manje aktivan od parikalcitola u supresiji PTH u in vivo modelu na štakorima.
In vitro podaci pokazuju da se parikalcitol metabolizira putem mnogih jetrenih i nejetrenih enzima, uključujući mitohondrijski CYP24, kao i CYP3A4 i UGT1A4. Identificirani metaboliti uključuju produkte 24(R)-hidroksilacije kao i 24,26- i 24,28-dihidroksilacije i direktne glukuronidacije.
Eliminacija
Parikalcitol se prvenstveno izlučuje putem jetre i žuči.
U zdravih osoba srednje poluvrijeme eliminacije parikalcitola je 5-7 sati u ispitivanom rasponu doziranja od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg. Stupanj akumulacije bio je u skladu s poluvijekom i učestalošću doziranja. Hemodijaliza u pravilu nema učinak na eliminaciju parikalcitola.
Posebne skupine bolesnika
Stariji bolesnici
Farmakokinetika parikalcitola nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina.
Pedijatrijski bolesnici
Farmakokinetika pojedinačne doze parikalcitola od 3 mikrograma opisana je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB -om 3. stupnja (n=6) i 4. stupnja (n=6). U pedijatrijskih bolesnika s KBB -om 3. stupnja Cmax bio je 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0-∞ 2,63 ± 0,76 ngh/ml. U pedijatrijskih bolesnika s KBB-om 4. stupnja Cmax bio je 0,14 ± 0,05 ng/ml, a AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ngh/ml.
Poluvrijeme (t1/2) parikalcitola u pedijatrijskih bolesnika s KBB-om 3.stupnja bilo je 13,3 ± 4,3 sati, a u onih 4. stupnja 15.2 ± 4.4 sati.
Vrijednosti Cmax, AUC, i t1/2 za parikalcitol bile su slične u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB-om 3. i 4. stupnja.
Spol
Nisu zabilježene farmakokinetičke razlike ovisne o spolu u ispitanika koji su primali pojedinačne doze u rasponu od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju lijeka Zemplar za intravensku primjenu uspoređivala se raspoloživost parikalcitola (0,24 mikrograma/kg) kod bolesnika s blagim (n=5) i umjerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre (u skladu s Child-Pugh metodom) te bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n=10). Farmakokinetika nevezanog parikalcitola je bila slična u svim ispitivanim skupinama u ovom ispitivanju. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku parikalcitola nije ispitivan.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika parikalcitola nakon primjene jednokratne doze opisana je u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 3. stupnja ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=15, GFR=36,9 do 59,1 ml/min/1,73 m2), kroničnom bubrežnom bolesti 4. stupnja ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=14, GFR=13,1 do 29,4 ml/min/1,73 m2) i kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja ili bubrežnom bolesti u terminalnoj fazi [n=14 na hemodijalizi (HD) i n=8 na peritonejskoj dijalizi (PD)]. Slično kao i kod endogenog 1,25(OH)2D3, oštećenje funkcije bubrega značajno je utjecalo na farmakokinetiku parikalcitola nakon oralne primjene, kao što je prikazano u Tablici 5. U usporedbi s rezultatima zabilježenima u zdravih osoba, kod bolesnika s KBB -om 3., 4. i 5. stupnja opaženo je smanjenje CL/F i produžen poluvijek.
Tablica 5. Usporedba srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara ± SD kod različitih stupnjeva oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike
| Farmakokinetički parametar | Zdrave osobe | KBB3. stupnja | KBB4. stupnja | KBB 5. stupnja | |
| HD | PD | ||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Doza(mikrogrami/kg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/h) | 3,6+1,0 | 1,8+0,5 | 1,5+0,4 | 1,8+0,8 | 1,8+0,8 |
| t1/2 (h) | 5,9+2,8 | 16,8+2,6 | 19,7+7,2 | 13,9+5,1 | 17,7+9,6 |
| fu* (%) | 0,06+0,01 | 0,06+0,01 | 0,07+0,02 | 0,09+0,04 | 0,13+0,08 |
* Mjereno pri koncentraciji parikalcitola od 15 nM.
Nakon peroralne primjene parikalcitol kapsula, farmakokinetički profil parikalcitola bio je usporediv za kroničnu bubrežnu bolest 3. - 5. stupnja. Stoga nisu potrebne posebne prilagodbe doze osim onih preporučenih (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Zemplar 1 mikrogram
Sadržaj kapsule:
trigliceridi, srednje duljine lanca etanol
butilhidroksitoluen
Ovojnica kapsule:
1 mikrogram 2 mikrograma
želatina želatina
glicerol glicerol
voda voda
titanijev dioksid (E171) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)
željezov oksid, žuti (E172)
Crna tinta:
propilenglikol
željezov oksid, crni (E172) poli(vinilacetat)ftalat makrogol 400
amonijev hidroksid
PVC/fluoropolimer/Al blisteri sa 7 kapsula. Svaka kutija sadrži 4 blistera, odnosno 28 kapsula.