Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana u liječenju odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji prethodno nisu liječeni.

Terapija održavanja lijekom MabThera indicirana je u liječenju odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na uvodnu terapiju.

Monoterapija lijekom MabThera indicirana je u liječenju odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije.

MabThera je u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indicirana u liječenju odraslih bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim B-velikostaničnim ne-Hodgkinovim limfomom.

MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkittovim limfomom (BL)/Burkittovom leukemijom (akutnom leukemijom zrelih B-limfocita [engl. B-cell acute leukaemia, B-AL]) ili limfomom nalik Burkittovu (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Kronična limfocitna leukemija (KLL)

MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim i relapsirajućim/refraktornim KLL-om. Dostupni su samo ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za bolesnike prethodno liječene monoklonskim antitijelima uključujući lijek MabThera, kao i za bolesnike refraktorne na prethodno liječenje lijekom MabThera u kombinaciji s kemoterapijom.

Za dodatne informacije, vidjeti dio 5.1. Reumatoidni artritis

MabThera je u kombinaciji s metotreksatom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze tumora (TNF), ili ih nisu podnosili.

Pokazalo se da MabThera u kombinaciji s metotreksatom usporava napredovanje oštećenja zglobova, ocijenjeno radiografski te poboljšava fizičku funkciju.

Granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis

MabThera je u kombinaciji s glukokortikoidima indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškom aktivnom granulomatozom s poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangitisom (MPA).

MabThera je u kombinaciji s glukokortikoidima indicirana za poticanje remisije u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do manje od 18 godina) s teškim aktivnim GPA-om (Wegenerovom granulomatozom) i MPA-om.

Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)

MabThera je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom običnog

pemfigusa (PV).

MabThera se treba primjenjivati pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju

u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje (vidjeti dio 4.4). 

Premedikacija i profilaksa

Sve indikacije

Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvaća antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Ne-Hodgkinov limfom i kronična limfocitna leukemija

U odraslih bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom i KLL-om potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se MabThera ne primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.

U pedijatrijskih bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom potrebno je primijeniti premedikaciju paracetamolom i H1 antihistaminikom (tj. difenhidraminom ili ekvivalentom) 30 - 60 minuta prije početka infuzije lijeka MabThera. Uz to treba primijeniti i prednizon, kako je navedeno u Tablici 1.

Za bolesnike s KLL-om preporučuje se profilaksa primjerenom hidracijom i primjenom lijekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. U bolesnika s KLL-om koji imaju broj limfocita > 25 x 10⁹/l preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije infuzije lijeka MabThera kako bi se smanjila stopa i težina akutne infuzijske reakcije i/ili sindroma otpuštanja citokina.

Reumatoidni artritis, granulomatoza s poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA) te obični pemfigus

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, GPA-om, MPA-om ili običnim pemfigusom kod kojih je bolest u remisiji treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja incidencije i težine reakcija povezanih s infuzijom, a primjena mora završiti 30 minuta prije početka svake infuzije lijeka MabThera.

U odraslih bolesnika s GPA-om ili MPA-om se prije prve infuzije lijeka MabThera preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tijekom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može se dati istoga dana kao i prva infuzija lijeka MabThera). Nakon toga treba tijekom i nakon 4-tjednog ciklusa uvodnog liječenja lijekom MabThera peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što brže postupno smanjivati dozu, ovisno o kliničkoj potrebi).

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji imaju GPA/MPA i odraslih bolesnika koji imaju PV preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii tijekom i nakon liječenja lijekom MabThera, prema potrebi i u skladu s lokalnim smjernicama za kliničku praksu.

U pedijatrijskih bolesnika s GPA-om ili MPA-om prije prve intravenske infuzije lijeka MabThera treba intravenski primijeniti tri dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg na dan (ne više od 1 g na dan) za liječenje simptoma teškog vaskulitisa. Prije prve infuzije lijeka MabThera mogu se intravenski primijeniti do tri dodatne dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg.

Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona pedijatrijskim bolesnicima treba peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 60 mg na dan) i što brže postupno smanjivati dozu, ovisno o kliničkoj potrebi (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Važno je provjeriti tekst na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju lijeka (formulaciju za intravensku ili supkutanu primjenu), u skladu s onime što je propisano.

Prilagodba doze tijekom liječenja

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka MabThera. Kad se MabThera primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze kemoterapijskih lijekova.

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Kombinirano liječenje
Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom za uvodno liječenje bolesnika s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m² površine tijela po ciklusu, tijekom najviše 8 ciklusa.

MabThera se treba primijeniti prvog dana svakog kemoterapijskog ciklusa, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente kemoterapije, ako je liječenje obuhvaća.

Terapija održavanja

• Prethodno neliječeni folikularni limfom

  Preporučena doza lijeka MabThera u terapiji održavanja u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi 375 mg/m² površine tijela jedanput svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze uvodne terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine (ukupno 12 infuzija).

• Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

  Preporučena doza lijeka MabThera u terapiji održavanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi 375 mg/m² površine tijela jedanput svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze uvodne terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine (ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

• Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
  Preporučena doza lijeka MabThera u monoterapiji kod početnog liječenja odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije iznosi 375 mg/m² površine tijela, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna.

Kod ponovne primjene monoterapije lijekom MabThera u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno liječenje lijekom MabThera u monoterapiji, preporučena doza iznosi 375 mg/m² površine tijela, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna (vidjeti dio 5.1).

Difuzni B-velikostanični ne-Hodgkinov limfom u odraslih bolesnika

MabThera se treba davati u kombinaciji s CHOP kemoterapijom. Preporučena doza je 375 mg/m² tjelesne površine, a primjenjuje se prvog dana svakog ciklusa kemoterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a, tijekom 8 ciklusa. Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u kombinaciji s drugim kemoterapijskim protokolima u liječenju difuznog B-velikostaničnog ne-Hodgkinovog limfoma nisu ustanovljene.

Kronična limfocitna leukemija

Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom za prethodno neliječene bolesnike i bolesnike koji nisu odgovorili na liječenje ili su u relapsu iznosi 375 mg/m² tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog ciklusa liječenja, nakon čega slijedi 500 mg/m² tjelesne površine primijenjeno prvog dana svakog sljedećeg ciklusa, tijekom ukupno 6 ciklusa. Kemoterapiju treba primijeniti nakon infuzije lijeka MabThera.

Reumatoidni artritis

Bolesnici koji se liječe lijekom MabThera moraju kod svake infuzije dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika.

Ciklus liječenja lijekom MabThera čine dvije intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka MabThera je 1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dva tjedna.

Potrebu za daljnjim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24 tjedna nakon prethodnog ciklusa. Liječenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, a u protivnom ga treba odgoditi dok se bolest ponovno ne aktivira.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16-24 tjedna od početnog ciklusa liječenja. Nastavak terapije valja pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih u tom razdoblju nema vidljivih znakova koristi terapije.

Granulomatoza s poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Bolesnici koji se liječe lijekom MabThera moraju kod svake infuzije dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika.

Poticanje remisije u odraslih

Preporučena doza lijeka MabThera za poticanje remisije u odraslih bolesnika s GPA-om i MPA-om iznosi 375 mg/m² tjelesne površine primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput tjedno tijekom 4 tjedna (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja u odraslih

Nakon primjene lijeka MabThera za poticanje remisije, terapiju održavanja u odraslih bolesnika s GPA-om i MPA-om treba započeti najmanje 16 tjedana nakon posljednje infuzije lijeka MabThera.

Nakon poticanja remisije primjenom drugih imunosupresiva koji se koriste u standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom MabThera treba započeti tijekom 4-tjednog razdoblja nakon nastupa remisije bolesti.

MabThera se treba primijeniti u obliku dvije i.v. infuzije od 500 mg u razmaku od dva tjedna, nakon čega se primjenjuje doza od 500 mg i.v. infuzijom svakih 6 mjeseci. Bolesnici trebaju primati lijek MabThera najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsutnost kliničkih znakova i simptoma bolesti). U bolesnika koji bi mogli biti izloženi većem riziku od relapsa liječnici trebaju razmotriti dulje trajanje terapije održavanja lijekom MabThera (do 5 godina).

Obični pemfigus

Bolesnici koji se liječe lijekom MabThera moraju kod svake infuzije dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika.

Preporučena doza lijeka MabThera za liječenje običnog pemfigusa iznosi 1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom se nakon dva tjedna primjenjuje druga doza od 1000 mg intravenskom infuzijom u kombinaciji s glukokortikoidima čija se doza postupno smanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg intravenskom infuzijom u 12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci ako je potrebno, na temelju kliničke ocjene.

Liječenje relapsa

U slučaju relapsa bolesnici mogu primiti i.v. dozu od 1000 mg. Zdravstveni radnik treba razmotriti i nastavak primjene ili povećanje doze glukokortikoida na temelju kliničke ocjene.

Sljedeća se infuzija smije primijeniti najranije 16 tjedana nakon prethodne infuzije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne-Hodgkinov limfom

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om lijek MabThera treba primjenjivati u kombinaciji sa sistemskim kemoterapijskim protokolom LMB (Lymphome Malin B) (vidjeti Tablice 1 i 2). Preporučena doza lijeka MabThera je 375 mg/m² tjelesne površine, a primjenjuje se i.v. infuzijom. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka MabThera, osim prema površini tijela.

Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina ustanovljene su samo u indikaciji prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a. Dostupni su samo ograničeni podaci za bolesnike mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

MabThera se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim B-velikostaničnim limfomom mlađih od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1 Doziranje lijeka MabThera za liječenje ne-Hodgkinova limfoma u pedijatrijskih bolesnika

Tablica 2 Plan liječenja za ne-Hodgkinov limfom u pedijatrijskih bolesnika: kemoterapija koja se primjenjuje istodobno s lijekom MabThera

Granulomatoza s poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Poticanje remisije

Preporučena doza lijeka MabThera za poticanje remisije u pedijatrijskih bolesnika s teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om iznosi 375 mg/m² tjelesne površine, primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput tjedno tijekom 4 tjedna.

Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina) ustanovljene su samo za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA.

MabThera se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine s teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om zbog mogućeg nedovoljno dobrog imunosnog odgovora na pedijatrijska cjepiva protiv čestih dječjih bolesti koje se mogu spriječiti cijepljenjem (npr. ospica, zaušnjaka, rubele i dječje paralize) (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina.

Način primjene

Sve indikacije

Pripremljenu otopinu lijeka MabThera treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju. Ne smije se primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave sindroma otpuštanja citokina (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima u kojih se pojave znakovi teških reakcija, posebno jaka dispneja, bronhospazam ili hipoksija, odmah treba prekinuti primjenu infuzije. Bolesnicima s ne-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske pretrage te radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Niti u jednog bolesnika infuziju ne treba ponovno započinjati dok ne nestanu svi simptomi i dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih nalaza i rendgenološkog nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovicu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške nuspojave pojave i drugi put, treba ozbiljno razmotriti prekid liječenja ovisno o pojedinom slučaju.

Blage ili umjerene reakcije na infuziju (dio 4.8) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se povećati nakon poboljšanja simptoma.

Ne-Hodgkinov limfom, kronična limfocitna leukemija, reumatoidni artritis i obični pemfigus u odraslih bolesnika te granulomatoza s poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Daljnje infuzije

Sljedeće doze lijeka MabThera mogu se dati početnom brzinom infuzije od 100 mg/sat, a brzina se može povećavati za 100 mg/sat u razmacima od 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Ne-Hodgkinov limfom – pedijatrijski bolesnici

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); ako ne nastupe reakcije preosjetljivosti ili reakcije na infuziju, brzina se može povećavati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Daljnje infuzije

Sljedeće doze lijeka MabThera mogu se dati početnom brzinom infuzije od 1 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); brzina se može povećavati za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Reumatoidni artritis

Alternativni raspored primjene daljnjih infuzija većom brzinom

Ako bolesnici nisu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tijekom prve ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka MabThera primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druga ili sljedeće infuzije mogu se dati većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/ml u volumenu od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/sat tijekom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/sat tijekom sljedećih 90 minuta. Ako bolesnik dobro podnosi bržu infuziju, opisani se raspored može primijeniti i u daljnjim infuzijama.

Bolesnicima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se primijeniti brža infuzija.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Teško imunokompromitirani bolesnici.

Teško zatajenje srca (New York Heart Association stupanj IV) ili teška nekontrolirana srčana bolest samo kod primjene za liječenje reumatoidnog artritisa, granulomatoze s poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa i običnog pemfigusa (vidjeti dio 4.4 za druge kardiovaskularne bolesti).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svim bolesnicima s reumatoidnim artritisom, GPA-om, MPA-om ili običnim pemfigusom koji se liječe lijekom MabThera potrebno je uz svaku infuziju dati karticu s upozorenjima za bolesnika. Kartica sadrži važne informacije o sigurnosti za bolesnike, vezane uz potencijalno povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom nakon primjene lijeka MabThera za liječenje reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti (uključujući sistemski eritemski lupus [engl. systemic lupus erythematosus, SLE] i vaskulitis) i tijekom primjene lijeka MabThera za liječenje NHL-a i KLL-a nakon njegova stavljanja u promet (pri čemu je većina bolesnika primala lijek MabThera u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica). Bolesnici se moraju redovito nadzirati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, daljnju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Liječnik treba pregledati bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indicirano, valja razmotriti konzultaciju s neurologom.

Postoji li dvojba, treba razmotriti provođenje daljnjih pretraga, uključujući MR oslikavanje, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora na DNA JC virusa i ponavljanje neuroloških pretraga.

Liječnik treba osobitu pozornost pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje bolesnik ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

Ako se u bolesnika razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti. Opažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PML-a i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih lijekom MabThera pojavljivali su se angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacije atrija, zatajenje srca i/ili infarkt miokarda. Stoga treba pomno nadzirati bolesnike koji u anamnezi imaju bolest srca i/ili kardiotoksičnu kemoterapiju (vidjeti reakcije na infuziju u nastavku).

Infekcije

S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka MabThera i činjenicu da B stanice igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunosnog odgovora, bolesnici su izloženi povećanom riziku od infekcije nakon liječenja lijekom MabThera (vidjeti dio 5.1). Tijekom terapije lijekom MabThera mogu se javiti ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim

infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili teško imunokompromitiranim bolesnicima (npr. kada su razine CD4 ili CD8 stanica vrlo niske). Liječnici trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera u bolesnika s anamnezom rekurentnih ili kroničnih infekcija ili postojećim bolestima koje mogu biti dodatna predispozicija za ozbiljne infekcije, primjerice hipogamaglobulinemijom (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se prije početka liječenja lijekom MabThera odrediti razine imunoglobulina.

Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi infekcije nakon terapije lijekom MabThera treba odmah pregledati te odgovarajuće liječiti. Prije primjene sljedećeg ciklusa lijeka MabThera treba ponovno procijeniti stanje bolesnika kako bi se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.

Za informacije o progresivnoj multifokalnoj leukoencefalopatiji (PML) vidjeti prethodni odlomak o PML-u.

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Infekcije virusom hepatitisa B

U bolesnika koji su primali lijek MabThera prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa smrtnim ishodom. Većina je tih bolesnika bila izložena i citotoksičnoj kemoterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om ukazuju na to da liječenje lijekom MabThera također može pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B.

Sve bolesnike mora se prije početka liječenja lijekom MabThera testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja konzultirati stručnjake za jetrene bolesti te ih treba nadzirati i liječiti sukladno lokalnim standardima s ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Lažno negativni nalazi seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih nalaza seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode u bolesnika sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonova sindroma, neke od njih sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost s lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.

Ne-Hodgkinov limfom i kronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primjena lijeka MabThera povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke

reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njezina stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina očituje se teškom dispnejom, često popraćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, primjerice hiperuricemijom, hiperkalijemijom, hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom, akutnim zatajenjem bubrega, povišenom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), kao i s akutnim zatajenjem dišnog sustava i smrću. Akutno zatajenje dišnog sustava mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticija ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskoj snimci grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Bolesnici s ranijom respiratornom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod te ih treba liječiti s povećanim oprezom.

U bolesnika u kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti pogoršanje, takvi se bolesnici moraju pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Daljnje liječenje bolesnika nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Bolesnike s velikom zahvaćenošću tumorom ili visokim brojem (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulirajućih zloćudnih stanica, kao što su bolesnici s KLL-om, u kojih može postojati povećan rizik od osobito teškog sindroma otpuštanja citokina, treba liječiti uz izniman oprez. Te bolesnike treba vrlo pažljivo nadzirati tijekom cijeloga trajanja prve infuzije. U tih bolesnika treba razmotriti smanjenje brzine infuzije pri primjeni prve doze ili raspodjelu doziranja u dva dana tijekom prvog ciklusa, ali i bilo kojeg sljedećeg ciklusa ako je broj limfocita i dalje > 25 x 10⁹/l.

U 77% bolesnika liječenih lijekom MabThera primijećene su nuspojave vezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom u 10% bolesnika), vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije lijeka MabThera i primjene antipiretika, antihistaminika te ponekad kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te po potrebi glukokortikoida. O teškim nuspojavama vidjeti u prethodnom odlomku o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primjene proteina bolesnicima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene lijeka MabThera. Klinička slika anafilaksije može nalikovati kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (opisan prethodno). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih uz otpuštanje citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvaćale su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom da tijekom primjene lijeka MabThera može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije davanja infuzije.

Hematološke toksičnosti

Iako MabThera primijenjena u monoterapiji nema mijelosupresivan učinak, potreban je oprez kada se razmatra liječenje bolesnika s brojem neutrofila < 1,5 x 10⁹/l i/ili brojem trombocita < 75 x 10⁹/l jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih bolesnika ograničeno. MabThera je primijenjena u 21 bolesnika s autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim skupinama bolesnika s pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tijekom terapije lijekom MabThera potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku,

uključujući broj neutrofila i trombocita.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana u bolesnika s NHL-om i KLL-om pa se cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje. Bolesnici liječeni lijekom MabThera mogu primiti neživa cjepiva; međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U nerandomiziranom ispitivanju, odrasli bolesnici u relapsu NHL-a niskog stupnja malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera su u usporedbi sa zdravim neliječenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među bolestima, može se pretpostaviti da bi rezultati za bolesnike s KLL-om bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zaušnjaci, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za bolesnike mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije, vidjeti dio 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza s poliangitisom (GPA), mikroskopski poliangitis (MPA) i obični

pemfigus

Bolesnici s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu liječeni metotreksatom Primjena lijeka MabThera ne preporučuje se u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom jer nije utvrđen povoljan omjer koristi i rizika.

Reakcije povezane s infuzijom

MabThera se povezuje s reakcijama na infuziju, koje mogu biti posljedica otpuštanja citokina i/ili drugih kemijskih medijatora.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Kod reumatoidnog artritisa je većina infuzijskih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima bila blage do umjerene težine. Najčešći simptomi bile su alergijske reakcije, kao što su glavobolja, svrbež, iritacija grla, navale crvenila, osip, urtikarija, hipertenzija i vrućica. Općenito je udio bolesnika koji su imali neku reakciju povezanu s infuzijom bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kojem ciklusu liječenja. Incidencija reakcija povezanih s infuzijom smanjivala se u daljnjim ciklusima (vidjeti dio 4.8). Prijavljene reakcije obično su se povukle nakon smanjenja brzine infuzije ili prekida infuzije lijeka MabThera te primjene antipiretika, antihistaminika i povremeno kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te, po potrebi, glukokortikoida. Bolesnike s postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima treba strogo nadzirati. Ovisno o težini infuzijske reakcije i potrebnim intervencijama valja privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka MabThera. U većini slučajeva infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine za 50% (npr. sa 100 mg/sat na 50 mg/sat) kada se simptomi u potpunosti povuku.

Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene lijeka MabThera.

Nema podataka o sigurnosti lijeka MabThera u bolesnika s umjerenim zatajenjem srca (NYHA stupanj III) ili teškom, nekontroliranom bolešću srca i krvnih žila. U bolesnika liječenih lijekom MabThera primijećena je pojava simptoma već postojeće ishemijske bolesti srca, poput angine pektoris te fibrilacija i undulacija atrija. Stoga se u bolesnika s anamnezom srčanih poremećaja i onih koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima prije liječenja lijekom MabThera mora razmotriti rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kao posljedice reakcije na infuziju te ih se mora pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Budući da tijekom infuzije lijeka MabThera može doći do hipotenzije,

treba razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije primjene infuzije lijeka MabThera.

Reakcije povezane s infuzijom u bolesnika s GPA-om, MPA-om i običnim pemfigusom odgovarale su onima opaženima u bolesnika s reumatoidnim artritisom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Odgođena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka MabThera, redovito tijekom najdulje

6 mjeseci nakon prestanka liječenja te po pojavi znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).

Imunizacija

Liječnici trebaju provjeriti bolesnikov status cijepljenja, a bolesnici po mogućnosti trebaju primiti sva cjepiva predviđena važećim smjernicama o cijepljenju prije početka terapije lijekom MabThera.

Cijepljenje treba dovršiti najmanje 4 tjedna prije prve primjene lijeka MabThera.

Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima nakon terapije lijekom MabThera nije ispitivana. Stoga se ne preporučuje cijepljenje živim virusnim cjepivima za vrijeme primjene lijeka MabThera odnosno dok je prisutna deplecija B-stanica u perifernoj krvi.

Bolesnici liječeni lijekom MabThera mogu primiti neživa cjepiva; međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U randomiziranom ispitivanju bolesnici s reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom MabThera i metotreksatom imali su, u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo metotreksat, usporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), a umanjene stope odgovora na pneumokokno polisaharidno cjepivo (43% u odnosu na 82% za najmanje dva serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), koji su primijenjeni 6 mjeseci nakon lijeka MabThera. Ako je potrebno cijepljenje neživim cjepivom tijekom primjene lijeka MabThera, ono se mora dovršiti najmanje 4 tjedna prije početka sljedećeg ciklusa lijeka MabThera.

Sveukupno iskustvo s ponavljanim ciklusima lijeka MabThera tijekom godine dana u liječenju

reumatoidnog artritisa pokazalo je da su udjeli bolesnika s pozitivnim titrom antitijela protiv

S. pneumoniae, influence, zaušnjaka, rubele, varičele i toksoida tetanusa općenito bili slični udjelima na početku liječenja.

Istodobna/sekvencijska primjena drugih DMARD-ova u liječenju reumatoidnog artritisa Istodobna primjena lijeka MabThera i antireumatskih lijekova koji nisu navedeni u poglavljima o indikaciji i doziranju za reumatoidni artritis se ne preporučuje.

Ograničeni su podaci iz kliničkih ispitivanja pa se ne može u potpunosti procijeniti sigurnost sekvencijske primjene drugih DMARD-ova (uključujući TNF-inhibitore i ostale biološke lijekove) nakon lijeka MabThera (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci pokazuju da je stopa klinički značajnih infekcija nepromijenjena kada se ti lijekovi primjenjuju u bolesnika koji su prethodno liječeni lijekom MabThera. Ipak, bolesnike je potrebno pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi infekcije ako se nakon terapije lijekom MabThera koriste biološki lijekovi i/ili DMARD-ovi.

Zloćudne bolesti

Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. Međutim, trenutno dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od zloćudnih bolesti kod primjene rituksimaba u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, osim rizika od zloćudne bolesti već povezanog s podležećom autoimunom bolešću.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 2,3 mmol (52,6 mg) natrija po bočici od 10 ml te 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrija po bočici od 50 ml, što odgovara 2,6% (za bočicu od 10 ml) odnosno 13,2% (za bočicu od 50 ml) maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lijekova s lijekom

MabThera.

U bolesnika s KLL-om čini se da istodobna primjena lijeka MabThera nije utjecala na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utječu na farmakokinetiku lijeka MabThera.

Istodobna primjena s metrotreksatom nije imala utjecaja na farmakokinetiku lijeka MabThera u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

U bolesnika s titrima ljudskog antimišjeg antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) mogu nastupiti alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti prilikom primjene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitijela.

Nakon primjene lijeka MabThera 283 bolesnika s reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARD-om. U tih je bolesnika stopa klinički značajnih infekcija za vrijeme primjene lijeka MabThera iznosila 6,01 na 100 bolesnik-godina, u usporedbi s 4,97 na 100 bolesnik-godina nakon primjene biološkog DMARD-a.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba u bolesnika s deplecijom B-stanica, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom MabThera.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prelaze posteljičnu barijeru.

Razine B-stanica u ljudske novorođenčadi nakon izloženosti majke lijeku MabThera nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolirani podaci iz ispitivanja u trudnica, no u neke dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene lijeku MabThera prijavljene su prolazna deplecija B-stanica i limfocitopenija. Slični su učinci primijećeni i u istraživanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog tih se razloga MabThera ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist od liječenja nadilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (relativna doza u dojenčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za dojenčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke rituksimaba na reproduktivne organe.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, iako farmakološka aktivnost i dosad prijavljene nuspojave ukazuju na to da MabThera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Iskustva s primjenom u ne-Hodgkinovu limfomu i kroničnoj limfocitnoj leukemiji u odraslih

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera u liječenju ne-Hodgkinova limfoma i KLL-a temelji se na podacima o bolesnicima koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su bolesnici liječeni lijekom MabThera u monoterapiji (početno liječenje ili terapija održavanja nakon početnog liječenja) ili u kombinaciji s kemoterapijom.

Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom MabThera bile su reakcije povezane s infuzijom, koje su se u većine bolesnika pojavile pri prvoj infuziji. Incidencija simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjuje u sljedećim infuzijama te nakon osam doza lijeka MabThera iznosi manje od 1%.

Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) nastupile su tijekom kliničkih ispitivanja u približno 30-55% bolesnika s NHL-om te u 30-50% bolesnika tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s KLL-om.

Najčešće prijavljene ili opažene ozbiljne nuspojave bile su:

• reakcije povezane s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4

• infekcije, vidjeti dio 4.4

• kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.

Druge prijavljene ozbiljne nuspojave uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava prijavljenih pri primjeni lijeka MabThera u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeta je u Tablici 3. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine

učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.

Tablica 3 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s NHL-om i KLL-om koji su lijek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s kemoterapijom

Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja, no njihova je incidencija bila slična ili manja u skupinama koje su primale lijek MabThera u odnosu na kontrolne skupine: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija mokraćnih puteva, poremećaj osjeta, vrućica.

Znakovi i simptomi koji upućuju na reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50% bolesnika u kliničkim ispitivanjima, a uglavnom su primijećeni za vrijeme prve infuzije, obično tijekom prvih sat ili dva. Simptomi su najčešće obuhvaćali vrućicu, zimicu i tresavicu. Ostali simptomi obuhvaćali su navale crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrbež, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju te obilježja sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane s infuzijom (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u najviše 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Pogoršanja već postojećih srčanih bolesti, npr. angine pektoris i kongestivnog zatajenja srca, ili teški srčani poremećaji (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, višeorgansko zatajenje, sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina, zatajenje bubrega i zatajenje dišnog sustava prijavljeni su s manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidencija pojave simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjila u narednim infuzijama te je do osmog ciklusa terapije koja je sadržavala lijek MabThera iznosila < 1%.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

MabThera uzrokuje depleciju B-stanica u oko 70-80% bolesnika, ali se povezuje sa smanjenom razinom serumskih imunoglobulina samo kod malog broja bolesnika.

Lokalizirane infekcije kandidom te herpes zoster u randomiziranim su ispitivanjima prijavljeni s većom incidencijom u skupinama koje su primale lijek MabThera. Teške infekcije prijavljene su u oko 4% bolesnika liječenih monoterapijom lijeka MabThera. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do 2 godine primijećena je veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije stupnja 3 i 4, u usporedbi s opservacijskom skupinom. Nije zabilježena kumulativna toksičnost u smislu infekcija prijavljenih tijekom dvogodišnje terapije. Nadalje, tijekom liječenja lijekom MabThera prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novima, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina je bolesnika primala lijek MabThera u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica. Primjeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) te virusom hepatitisa C (vidjeti dio 4.4.). Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih u bolesnika koji su primali lijek MabThera u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. U bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om incidencija hepatitis B infekcije stupnja 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) iznosila je 2% kod primjene R-FC terapije u odnosu na 0% kod primjene FC terapije. Progresija Kaposijeva sarkoma primijećena je u bolesnika izloženih lijeku MabThera koji su imali Kaposijev sarkom prije početka liječenja. Ovi su se slučajevi pojavili kod liječenja u neodobrenim indikacijama, a većina je bolesnika bila HIV pozitivna.

Hematološke nuspojave

U kliničkim ispitivanjima primjene lijeka MabThera u monoterapiji kroz 4 tjedna hematološki poremećaji su se pojavili u manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stupanj 3/4) prijavljena je u 4,2%, anemija u 1,1%, a trombocitopenija u 1,7% bolesnika. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do najviše dvije godine leukopenija (5% u odnosu na 2%, stupanj 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stupanj 3/4) su prijavljene učestalije nego u opservacijskoj skupini. Incidencija trombocitopenije bila je niska (< 1%, stupanj 3/4) i nije se razlikovala između dviju skupina. Za vrijeme liječenja u ispitivanjima lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom obično su s većom učestalošću u usporedbi s primjenom samo kemoterapije prijavljene: leukopenija stupnja 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%,

R-FC 30% u odnosu na FC 19% u prethodno neliječenom KLL-u) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% u prethodno neliječenom KLL-u). Međutim, veća incidencija neutropenije u bolesnika liječenih lijekom MabThera i kemoterapijom nije bila povezana s većom incidencijom infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenima samo kemoterapijom. Ispitivanjima prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog KLL-a utvrdilo se da je u do 25% bolesnika koji su primali

R-FC neutropenija bila produljena (definirano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 x 10⁹/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definirano kao broj neutrofila niži od 1 x 10⁹/l nakon više od 42 dana od posljednje doze u bolesnika koji ranije nisu imali produljenu neutropeniju ili u onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja lijekom MabThera u kombinaciji s FC-om.

Nije prijavljena različita incidencija anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odgođene neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri tjedna od posljednje infuzije lijeka MabThera. U ispitivanju prve linije liječenja KLL-a, bolesnici u stadiju C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali R-FC imali su više nuspojava u usporedbi s onima koji su primali FC (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog KLL-a trombocitopenija stupnja 3/4 prijavljena je u 11% bolesnika u skupini koja je primala R-FC u usporedbi s 9% bolesnika u skupini koja je primala FC.

U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u bolesnika s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumske razine IgM-a nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje razine IgM-a obično se vratilo barem na početnu razinu u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularne nuspojave

Kardiovaskularne reakcije tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije lijekom MabThera prijavljene su u 18,8% bolesnika, pri čemu su najčešće reakcije bile hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su i slučajevi aritmije stupnja 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) te angine pektoris za vrijeme infuzije. Tijekom terapije održavanja incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je slična u bolesnika liječenih lijekom MabThera i onih u opservacijskoj skupini. Srčani događaji su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke i ishemiju miokarda) u 3% bolesnika liječenih lijekom MabThera u usporedbi s < 1% bolesnika u opservacijskoj skupini. U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pojave srčanih aritmija stupnja 3 i 4, uglavnom supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i undulacija/fibrilacija atrija, bila je veća u skupini liječenoj kombinacijom

R-CHOP (14 bolesnika, 6,9%) u usporedbi sa skupinom koja je primala CHOP (3 bolesnika, 1,5%). Sve su se te aritmije pojavile vezano uz infuziju lijeka MabThera ili su bile povezane s predisponirajućim stanjima kao što su vrućica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeća bolest dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nisu zamijećene razlike između skupina koje su primale R-CHOP odnosno CHOP s obzirom na incidenciju drugih srčanih poremećaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U KLL-u je ukupna incidencija srčanih poremećaja stupnja 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4% R-FC, 3% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (4% R-FC, 4% FC).

Dišni sustav

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tijekom razdoblja liječenja (razdoblje uvodnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tijekom najviše osam ciklusa) četvero bolesnika (2%) iz R-CHOP skupine, svi s kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjelo je cerebrovaskularnu tromboemboliju tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlika u učestalosti drugih tromboembolijskih događaja među liječenim skupinama. Nasuprot tome, u CHOP skupini su tri bolesnika (1,5%) doživjela cerebrovaskularne događaje, i to u razdoblju praćenja nakon liječenja. U KLL-u je ukupna incidencija poremećaja živčanog sustava stupnja 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4% R-FC, 4% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (3% R-FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Probavni poremećaji

U bolesnika koji su primali lijek MabThera za liječenje ne-Hodgkinova limfoma zabilježene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva MabThera je primijenjena u kombinaciji s kemoterapijom.

Razine IgG-a

U kliničkom ispitivanju terapije održavanja lijekom MabThera u relapsirajućem/refraktornom folikularnom limfomu, medijan vrijednosti IgG-a nakon početne terapije bio je ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) i u opservacijskoj skupini i u skupini koja je primala lijek MabThera. U opservacijskoj se skupini medijan vrijednosti IgG-a potom povisio iznad donje granice normalnih vrijednosti, dok je u skupini koja je primala lijek MabThera ostao nepromijenjen. Udio bolesnika s razinom IgG-a ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u skupini koja je primala lijek MabThera tijekom cjelokupnog dvogodišnjeg razdoblja liječenja, dok se u opservacijskoj skupini smanjio (36% nakon 2 godine).

Zabilježen je malen broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom MabThera, od kojih su neki bili teški i zahtijevali dugotrajnu supstitucijsku terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B stanica u pedijatrijskih bolesnika nisu poznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Podskupine bolesnika – monoterapija lijekom MabThera

Starije osobe (65 i više godina):

Incidencija nuspojava svih stupnjeva i nuspojava stupnja 3/4 bila je slična u starijih i mlađih bolesnika

(ispod 65 godina).

Prošireni tumori

U bolesnika s proširenim tumorima incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je veća nego u bolesnika bez proširenih tumora (25,6% u odnosu na 15,4%). Incidencija nuspojava bilo kojeg stupnja bila je slična u tim dvjema skupinama.

Ponovno liječenje

Postotak bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon ponovnog liječenja dodatnim ciklusima lijeka MabThera bio je sličan postotku bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon početnog liječenja (nuspojave svih stupnjeva i nuspojave stupnja 3/4).

Podskupine bolesnika – liječenje lijekom MabThera u kombinaciji

Starije osobe (65 i više godina)

Incidencija hematoloških i limfatičkih nuspojava stupnja 3/4 bila je veća u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima (ispod 65 godina) s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim KLL-om.

Iskustvo s primjenom kod DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a u pedijatrijskih bolesnika

Sažetak sigurnosnog profila

Provedeno je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje kemoterapije LMB (Lymphome Malin B) u kombinaciji s lijekom MabThera ili bez njega u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od

6 mjeseci do manje od 18 godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om.

Ukupno je 309 pedijatrijskih bolesnika primilo lijek MabThera i bilo uključeno u populaciju za analizu sigurnosti. Pedijatrijski bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala kemoterapiju LMB u kombinaciji s lijekom MabThera ili oni uključeni u dio ispitivanja sa samo jednom skupinom primali su lijek MabThera u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine te su primili ukupno šest i.v. infuzija lijeka MabThera (po dvije tijekom svakoga od dvaju ciklusa uvodne terapije i po jednu tijekom svakoga od dvaju ciklusa konsolidacijske terapije protokolom LMB).

Sigurnosni profil lijeka MabThera u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim

DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om u načelu je s obzirom na vrstu, prirodu i težinu nuspojava odgovarao poznatom sigurnosnom profilu opaženom u odraslih bolesnika s NHL-om i KLL-om. Dodavanje lijeka MabThera kemoterapiji dovelo je do povećanog rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u odnosu na liječenje samo kemoterapijom.

Iskustva s primjenom u reumatoidnom artritisu

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera u reumatoidnom artritisu temelji se na podacima o

bolesnicima iz kliničkih ispitivanja i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

Sigurnosni profil lijeka MabThera u bolesnika sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim je ispitivanjima više od 3100 bolesnika primilo barem jedan ciklus liječenja, a praćeni su u razdobljima od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno

2400 bolesnika primilo je dva ili više ciklusa liječenja dok je više od 1000 bolesnika primilo pet ili više ciklusa. Informacije o sigurnosti prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet odražavaju očekivani profil nuspojava koji je bio vidljiv u kliničkim ispitivanjima lijeka MabThera (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici su primali 2 x 1000 mg lijeka MabThera u razmacima od dva tjedna kao dodatak metotreksatu (10 do 25 mg na tjedan). Infuzije lijeka MabThera primjenjivane su nakon intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona; bolesnici su također peroralno primali prednizon u trajanju od 15 dana.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su popisane u Tablici 4. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine

učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.

Najčešće nuspojave koje se smatraju posljedicom primjene lijeka MabThera bile su reakcije povezane s infuzijom. Ukupna incidencija reakcija povezanih s infuzijom u kliničkim ispitivanjima bila je 23% nakon prve infuzije te se smanjivala s narednim infuzijama. Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom bile su manje česte (0,5% bolesnika) i pretežno su uočene tijekom početnog ciklusa. Uz nuspojave

lijeka MabThera zabilježene u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcija nalik serumskoj bolesti.

Tablica 4 Sažetak nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka

u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali lijek MabThera

Višestruki ciklusi liječenja

Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa sličnim profilom nuspojava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih nuspojava nakon prve izloženosti lijeku MabThera bila je najveća tijekom prvih 6 mjeseci, a potom se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane s infuzijom (najčešće tijekom prvog ciklusa liječenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tijekom prvih 6 mjeseci liječenja.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom

Najčešće nuspojave nakon primitka lijeka MabThera u kliničkim ispitivanjima bile su reakcije povezane s infuzijom (vidjeti Tablicu 4). Od 3189 bolesnika liječenih lijekom MabThera, njih je 1135 (36%) imalo barem jednu reakciju povezanu s infuzijom, a 733/3189 (23%) bolesnika imalo je reakciju povezanu s infuzijom nakon prve infuzije pri prvom izlaganju lijeku MabThera. Incidencija pojave reakcija povezanih s infuzijom smanjuje se u svim narednim infuzijama. Manje od 1% (17/3189) bolesnika u kliničkim ispitivanjima imalo je ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom. U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježene reakcije povezane s infuzijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC) kao ni smrtni slučajevi povezani s infuzijom. Udio događaja 3. stupnja prema CTC kriterijima i reakcija povezanih s infuzijom koje su dovele do prekida liječenja smanjivao se nakon svakog ciklusa i takvi su događaji bili su rijetki od

3. ciklusa nadalje. Prethodna intravenska primjena glukokortikoida značajno je smanjila incidenciju i težinu reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da ocijeni sigurnost primjene brže infuzije lijeka MabThera u bolesnika s reumatoidnim artritisom, bolesnici s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom tijekom ili unutar 24 sata od prve ispitivane infuzije smjeli su primiti 2-satnu intravensku infuziju lijeka MabThera. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lijek za reumatoidni artritis. Incidencija, vrste i težina reakcija povezanih s infuzijom bile su u skladu s onima primijećenima u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane s infuzijom.

Infekcije

Ukupna stopa infekcija prijavljenih iz kliničkih ispitivanja iznosila je približno 94 na

100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali lijek MabThera. Infekcije su većinom bile blage do umjerene i uglavnom infekcije gornjih dišnih i mokraćnih puteva. Incidencija infekcija koje su bile ozbiljne ili zahtijevale i.v. primjenu antibiotika iznosila je otprilike 4 na 100 bolesnik-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala nakon višestrukih ciklusa lijeka MabThera. Tijekom kliničkih ispitivanja prijavljene su infekcije donjih dišnih puteva (uključujući upalu pluća), a incidencija im je bila slična u skupinama koje su primale lijek MabThera i u kontrolnim skupinama.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su ozbiljne virusne infekcije u bolesnika s reumatoidnim

artritisom liječenih rituksimabom.

Nakon primjene lijeka MabThera u liječenju autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To uključuje primjenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti kao što su sistemski eritemski lupus i vaskulitis.

U bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom koji primaju lijek MabThera u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (vidjeti ne-Hodgkinov limfom).

Reaktivacija infekcije hepatitisom B prijavljena je vrlo rijetko u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primaju lijek MabThera (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularne nuspojave

Ozbiljne srčane nuspojave prijavljene su po stopi od 1,3 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom MabThera u usporedbi s 1,3 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo. Udio bolesnika koji su doživjeli srčane nuspojave (sve ili samo ozbiljne) nije se povećao tijekom višestrukih ciklusa.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Neutropenija

Tijekom liječenja lijekom MabThera zabilježeni su slučajevi neutropenije koji su većinom bili prolazni te blagog do umjerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti i nekoliko mjeseci nakon primjene lijeka MabThera (vidjeti dio 4.4).

U placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u 0,94% (13/1382) bolesnika liječenih

lijekom MabThera te 0,27% (2/731) bolesnika koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenija, uključujući slučajeve teške odgođene i perzistentne neutropenije, je prijavljena rijetko nakon stavljanja lijeka u promet, a neki od prijavljenih slučajeva bili su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih lijekom MabThera zabilježena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti). Nakon sniženja razina IgG-a ili IgM-a nije se povećala stopa ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je malen broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom MabThera, od kojih su neki bili teški i zahtijevali dugotrajnu supstitucijsku terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B stanica u pedijatrijskih bolesnika nisu poznate.

Iskustva s primjenom kod granulomatoze s poliangitisom (GPA) i mikroskopskog poliangitisa (MPA)

Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji imaju GPA/MPA temelji se na podacima o bolesnicima iz 3 klinička ispitivanja i na praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

Poticanje remisije u odraslih (1. ispitivanje kod GPA/MPA)

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA 99 odraslih bolesnika bilo je liječeno lijekom MabThera (375 mg/m², jedanput tjedno tijekom 4 tjedna) i glukokortikoidima za poticanje remisije GPA i MPA (vidjeti

dio 5.1).

Nuspojave iz 1. ispitivanja kod GPA/MPA navedene u Tablici 5 uz kategoriju učestalosti „često“ ili

„vrlo često“ svi su štetni događaji koji su se javili s incidencijom od ≥ 5% u skupini koja je primala lijek MabThera i s većom učestalošću nego u usporednoj skupini.

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.

Tablica 5 Nuspojave koje su u 6 mjeseci nastupile u ≥ 5% odraslih bolesnika koji su primali lijek MabThera u 1. ispitivanju kod GPA/MPA (rituksimab n=99) i koje su se javile s većom učestalošću nego u usporednoj skupini ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Terapija održavanja u odraslih (2. ispitivanje kod GPA/MPA)

U 2. ispitivanju kod GPA/MPA ukupno je 57 odraslih bolesnika s teškim aktivnim GPA-om i MPA-om primalo lijek MabThera za održavanje remisije (vidjeti dio 5.1).

Tablica 6 Nuspojave koje su nastupile u ≥ 5% odraslih bolesnika koji su primali lijek MabThera u 2. ispitivanju kod GPA/MPA (rituksimab n=57) i koje su se javile s većom učestalošću nego u usporednoj skupini ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Ukupan sigurnosni profil bio je u skladu s dobro poznatim sigurnosnim profilom lijeka MabThera u odobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, uključujući GPA/MPA. Ukupno je 4% bolesnika u skupini liječenoj lijekom MabThera imalo štetne događaje koji su doveli do prekida liječenja. Većina štetnih događaja u skupini bolesnika liječenih lijekom MabThera bila je blagog ili umjerenog intenziteta. Ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala lijek MabThera nije zabilježen štetni događaj sa smrtnim ishodom.

Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali nuspojavama lijeka bile su reakcije povezane s

infuzijom i infekcije.

Dugoročno praćenje (3. ispitivanje kod GPA/MPA)

U dugoročnom opservacijskom ispitivanju sigurnosti, 97 bolesnika s GPA-om/MPA-om primalo je lijek MabThera (srednja vrijednost broja infuzija: 8 [raspon: 1 - 28]) tijekom razdoblja do 4 godine, sukladno standardnoj praksi i odluci njihovih liječnika. Ukupan sigurnosni profil odgovarao je dobro poznatom sigurnosnom profilu lijeka MabThera kod RA i GPA/MPA te nije prijavljena nijedna nova nuspojava lijeka.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je otvoreno, neusporedno ispitivanje koje je obuhvatilo 25 pedijatrijskih bolesnika s teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om. Cjelokupno razdoblje ispitivanja sastojalo se od 6-mjesečne faze poticanja remisije uz minimalno 18 mjeseci praćenja te je ukupno trajalo do 4,5 godina. Tijekom faze praćenja MabThera se primjenjivala prema odluci ispitivača (17 od 25 bolesnika primilo je dodatno liječenje lijekom MabThera). Bolesnici su mogli istodobno primati i drugu imunosupresijsku terapiju (vidjeti dio 5.1).

Nuspojavama su se smatrali štetni događaji čija je incidencija bila ≥ 10%, a koji su uključivali: infekcije (17 bolesnika [68%] u fazi poticanja remisije; 23 bolesnika [92%] tijekom cjelokupnog razdoblja ispitivanja), reakcije na infuziju (15 bolesnika [60%] u fazi poticanja remisije; 17 bolesnika [68%] tijekom cjelokupnog razdoblja ispitivanja) i mučnina (4 bolesnika [16%] u fazi poticanja remisije; 5 bolesnika [20%] tijekom cjelokupnog razdoblja ispitivanja).

Sigurnosni profil lijeka MabThera tijekom cjelokupnog razdoblja ispitivanja bio je u skladu s onim prijavljenim tijekom faze poticanja remisije.

Sigurnosni profil lijeka MabThera u pedijatrijskih bolesnika s GPA-om ili MPA-om odgovarao je vrstom, prirodom i težinom nuspojava poznatom sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika utvrđenom u odobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, uključujući GPA ili MPA u odraslih.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA (ispitivanje primjene lijeka za poticanje remisije u odraslih osoba) reakcije povezane s infuzijom definirale su se kao bilo koji štetni događaj koji je nastupio unutar 24 sata od infuzije i koji je ispitivač populacije u ispitivanju sigurnosti lijeka smatrao povezanim s

infuzijom. Od 99 bolesnika liječenih lijekom MabThera, njih 12 (12%) imalo je barem jednu reakciju povezanu s infuzijom. Sve su infuzijske reakcije bile 1. ili 2. stupnja prema CTC kriterijima. Najčešće infuzijske reakcije bile su sindrom otpuštanja citokina, navale crvenila, iritacija grla i tremor.

MabThera se primjenjivala u kombinaciji s intravenskim glukokortikoidima, što može smanjiti

incidenciju i težinu tih događaja.

U 2. ispitivanju kod GPA/MPA (ispitivanje primjene lijeka za terapiju održavanja u odraslih osoba) 7/57 (12%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom MabThera imalo je najmanje jednu reakciju povezanu s infuzijom. Incidencija simptoma reakcija povezanih s infuzijom bila je najveća tijekom ili nakon prve infuzije (9%), da bi se sa sljedećim infuzijama smanjivala (< 4%). Svi simptomi reakcija povezanih s infuzijom bili su blage ili umjerene težine i većinom se radilo o poremećajima dišnog sustava, prsišta i sredoprsja te poremećajima kože i potkožnog tkiva.

U kliničkom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika s GPA-om ili MPA-om reakcije na infuziju prvenstveno su zabilježene kod prve infuzije (8 bolesnika [32%]), da bi se sa sljedećim infuzijama lijeka MabThera njihova učestalost smanjivala (20% kod druge infuzije, 12% kod treće infuzije te 8% kod četvrte infuzije). Najčešći simptomi reakcija na infuziju prijavljeni tijekom faze poticanja remisije bili su: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8% za svaki simptom). Opaženi simptomi reakcija na infuziju bili su slični poznatim simptomima u odraslih bolesnika s GPA-om ili MPA-om liječenih lijekom MabThera. Većina je reakcija na infuziju bila 1. i 2. stupnja težine, a prijavljene su i dvije reakcije na infuziju 3. stupnja koje nisu bile ozbiljne. Nije zabilježena nijedna reakcija na infuziju 4. ili 5. stupnja. U jednog je bolesnika prijavljena jedna ozbiljna reakcija na infuziju 2. stupnja težine (generalizirani edem koji se povukao uz liječenje) (vidjeti dio 4.4).

Infekcije

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA ukupna stopa infekcija iznosila je približno 237 na

100 bolesnik-godina (95% CI 197 – 285) u trenutku primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Infekcije su pretežno bile blage do umjerene i uglavnom su obuhvaćale infekcije gornjih dišnih puteva, herpes zoster i infekcije mokraćnih puteva. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je približno 25 na

100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u skupini koja je primala lijek MabThera bila je upala pluća, s učestalošću od 4%.

U 2. ispitivanju kod GPA/MPA infekcije su zabilježene u 30/57 (53%) bolesnika liječenih lijekom

MabThera. Incidencija infekcija bilo kojeg stupnja težine bila je slična u obje liječene skupine. Infekcije su pretežno bile blage do umjerene težine. Najčešće infekcije u skupini liječenoj lijekom MabThera uključivale su infekcije gornjih dišnih putova, gastroenteritis, infekcije mokraćnih putova i herpes zoster. Incidencija ozbiljnih infekcija bila je slična u obje liječene skupine (približno 12%).

Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u skupini liječenoj lijekom MabThera bila je blagi ili umjereni bronhitis.

U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo pedijatrijske bolesnike s teškim aktivnim GPA-om i MPA-om, 91% prijavljenih infekcija nije bilo ozbiljno, a njih 90% bilo je blage do umjerene težine.

Najčešće infekcije tijekom cijelog razdoblja ispitivanja bile su: infekcije gornjih dišnih putova (48%), gripa (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis (20%), infekcije donjih dišnih putova (16%), sinusitis (16%), virusne infekcije gornjih dišnih putova (16%), infekcija uha (12%),

gastroenteritis (12%), faringitis (12%) i infekcija mokraćnih putova (12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 7 bolesnika (28%), a uključivale su: gripu (2 bolesnika [8%]) i infekciju donjih dišnih putova (2 bolesnika [8%]), kao najčešće prijavljene događaje.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su ozbiljne virusne infekcije u bolesnika s GPA/MPA-om

liječenih rituksimabom.

Zloćudne bolesti

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA incidencija zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih lijekom MabThera u kliničkom ispitivanju u indikacijama GPA i MPA iznosila je 2,00 na 100 bolesnik-godina na dan završetka ispitivanja (kada je posljednji bolesnik dovršio razdoblje praćenja). Na temelju standardiziranih omjera incidencije, čini se da je incidencija zloćudnih bolesti podjednaka prethodno zabilježenoj incidenciji u bolesnika s ANCA vaskulitisom.

U kliničkom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika, koje je uključivalo razdoblje praćenja

u trajanju do 54 mjeseca, nije prijavljen nijedan slučaj zloćudne bolesti.

Kardiovaskularne nuspojave

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA srčani događaji prijavljeni su po stopi od 273 na 100 bolesnik-godina (95% CI 149-470) u trenutku primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Stopa ozbiljnih srčanih događaja iznosila je 2,1 na 100 bolesnik-godina (95% CI 3 -15). Najčešće prijavljeni događaji bili su

tahikardija (4%) i fibrilacija atrija (3%) (vidjeti dio 4.4).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji su primali lijek MabThera nakon njegova stavljanja u promet, prijavljen je malen broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, ponekad sa smrtnim ishodom.

Hipogamaglobulinemija

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s GPA-om i MPA-om liječenih lijekom MabThera opažena je

hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti).

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA su nakon 6 mjeseci u skupini koja je primala lijek MabThera vrijednosti IgA, IgG i IgM bile snižene u 27%, 58% odnosno 51% bolesnika koji su na početku ispitivanja imali normalne vrijednosti imunoglobulina, u usporedbi s 25%, 50% odnosno 46% bolesnika u skupini koja je primala ciklofosfamid. Stopa svih infekcija i ozbiljnih infekcija nije se povećala nakon nastupa niskih vrijednosti IgA, IgG ili IgM.

U 2. ispitivanju kod GPA/MPA ni u jednom trenutku nisu opažene klinički značajne razlike između dviju liječenih skupina kao ni sniženja vrijednosti ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA.

U kliničkom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika tijekom cjelokupnog razdoblja ispitivanja 3/25 (12%) bolesnika prijavilo je hipogamaglobulinemiju, a 18 bolesnika (72%) imalo je dugotrajno (koje su se definirale kao razine Ig-a ispod donje granice normale tijekom najmanje

4 mjeseca) niske razine IgG-a (među njima je 15 bolesnika imalo i dugotrajno niske razine IgM-a).

Tri su bolesnika primila intravensku terapiju imunoglobulinima. Na temelju ograničenih podataka ne mogu se donijeti čvrsti zaključci o tome jesu li dugotrajno niske razine IgG-a i IgM-a i dovele do povećanog rizika od ozbiljne infekcije u tih bolesnika. Nisu poznate posljedice dugotrajne deplecije B-stanica u pedijatrijskih bolesnika.

Neutropenija

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA u 24% bolesnika koji su primali lijek MabThera (jedan ciklus) i 23% bolesnika u skupini liječenoj ciklofosfamidom razvila se neutropenija 3. ili višeg stupnja prema CTC kriterijima. Neutropenija nije bila povezana s opaženim porastom ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih lijekom MabThera.

U 2. ispitivanju kod GPA/MPA incidencija neutropenije bilo kojeg stupnja iznosila je 0% u bolesnika

liječenih lijekom MabThera te 5% u bolesnika liječenih azatioprinom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Iskustva s primjenom kod običnog pemfigusa

Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera kod običnog pemfigusa temelji se na podacima o bolesnicima iz 2 klinička ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.

Sažetak sigurnosnog profila u 1. ispitivanju kod PV-a (ML22196) i 2. ispitivanju kod PV-a (WA29330)

Sigurnosni profil lijeka MabThera u kombinaciji s kratkoročnom terapijom niskom dozom glukokortikoida u liječenju bolesnika s običnim pemfigusom ispitivao se u randomiziranom, kontroliranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 među bolesnicima s pemfigusom, u kojem je 38 bolesnika s običnim pemfigusom (PV) bilo randomizirano u skupinu liječenu lijekom MabThera (1. ispitivanje kod PV-a). Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu lijekom MabThera primili su početnu dozu od 1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i drugu dozu od 1000 mg i.v. na 15. dan ispitivanja. Doze održavanja od 500 mg i.v. primijenjene su u 12. i 18. mjesecu. Bolesnici su mogli primiti dozu od 1000 mg i.v. u trenutku relapsa (vidjeti dio 5.1).

U 2. ispitivanju kod PV-a, koje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, multicentrično ispitivanje kontrolirano aktivnim usporednim lijekom, u kojem su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost lijeka MabThera u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) u bolesnika s umjerenim do teškim PV-om kojima je bilo potrebno peroralno liječenje kortikosteroidima,

67 bolesnika s PV-om bilo je liječeno lijekom MabThera (početna doza od 1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i druga doza od 1000 mg i.v. na 15. dan ispitivanja, koja je ponovno primijenjena u

24. i 26. tjednu) tijekom do 52 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosni profil lijeka MabThera kod PV-a odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu utvrđenom u drugim odobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti.

Tablični prikaz nuspojava zabilježenih u 1. i 2. ispitivanju kod PV-a ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave iz 1. i 2. ispitivanja kod PV-a svrstane u kategoriju učestalosti „često“ ili „vrlo često“ navedene su u Tablici 7. U 1. ispitivanju kod PV-a nuspojave su se definirale kao štetni

događaji čija je stopa među bolesnicima s PV-om liječenima lijekom MabThera iznosila ≥ 5% i za koje je apsolutna razlika u incidenciji između skupine liječene lijekom MabThera i one liječene standardnom dozom prednizona iznosila ≥ 2% do 24. mjeseca. U 1. ispitivanju kod PV-a nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava. U 2. ispitivanju kod PV-a nuspojave su se definirale kao štetni događaji koji su se javili u ≥ 5% bolesnika u skupini liječenoj lijekom MabThera za koje je ocijenjeno da su povezani s liječenjem.

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.

Tablica 7 Nuspojave zabilježene u bolesnika s običnim pemfigusom liječenih lijekom MabThera u 1. ispitivanju kod PV-a (do 24. mjeseca) i u 2. ispitivanju kod PV-a (do 52. tjedna) ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom

U 1. ispitivanju kod PV-a reakcije povezane s infuzijom bile su česte (58%). Gotovo sve reakcije povezane s infuzijom bile su blage do umjerene težine. Udio bolesnika koji su imali reakciju povezanu s infuzijom iznosio je 29% (11 bolesnika) kod prve infuzije, 40% (15 bolesnika) kod druge, 13%

(5 bolesnika) kod treće i 10% (4 bolesnika) kod četvrte infuzije. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog reakcija povezanih s infuzijom. Vrsta i težina simptoma reakcija povezanih s infuzijom bile su slične kao i kod bolesnika s reumatoidnim artritisom i GPA-om/MPA-om.

U 2. ispitivanju kod PV-a reakcije povezane s infuzijom prvenstveno su se javljale kod prve infuzije i njihova se učestalost smanjivala s daljnjim infuzijama: udio bolesnika koji su imali reakciju povezanu s infuzijom iznosio je 17,9% kod prve infuzije, 4,5% kod druge, 3% kod treće te 3% kod četvrte infuzije. U 11/15 bolesnika koji su doživjeli najmanje jednu reakciju povezanu s infuzijom te su reakcije bile 1. ili 2. stupnja težine. U 4/15 bolesnika prijavljene su reakcije na infuziju ≥ 3. stupnja, koje su dovele do prekida liječenja lijekom MabThera, a u tri od ta četiri bolesnika reakcije na infuziju

bile su ozbiljne (opasne po život). Ozbiljne reakcije na infuziju javile su se pri prvoj (2 bolesnika) ili drugoj (1 bolesnik) infuziji te su se povukle uz simptomatsko liječenje.

Infekcije

U 1. ispitivanju kod PV-a infekcije povezane s liječenjem zabilježene su u 14 bolesnika (37%) u skupini liječenoj lijekom MabThera te 15 bolesnika (42%) u skupini liječenoj standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u skupini koja je primala lijek MabThera bile su herpes simplex i herpes zoster, bronhitis, infekcije mokraćnih putova, gljivične infekcije i konjunktivitis. U 3 bolesnika (8%) iz skupine liječene lijekom MabThera zabilježeno je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija koju je uzrokovao Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, infekcija intervertebralnog diska, plućna infekcija, stafilokokna sepsa), dok je u skupini liječenoj standardnom dozom prednizona ozbiljnu infekciju (pneumoniju koju je uzrokovao Pneumocystis jirovecii) imao jedan bolesnik (3%).

U 2. ispitivanju kod PV-a infekcije su se javile u 42 bolesnika (62,7%) liječenih lijekom MabThera. Najčešće infekcije u skupini liječenoj lijekom MabThera bile su infekcije gornjih dišnih putova, nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija mokraćnih putova. Šest bolesnika (9%) u skupini liječenoj lijekom MabThera imalo je ozbiljne infekcije.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su ozbiljne virusne infekcije u bolesnika s PV-om

liječenih rituksimabom.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U 2. ispitivanju kod PV-a su u skupini liječenoj lijekom MabThera nakon infuzije vrlo često primijećena prolazna smanjenja broja limfocita, izazvana smanjenjem populacija perifernih T-stanica, kao i prolazno smanjenje razine fosfora. Smatra se da su ta smanjenja bila uzrokovana i.v. infuzijom metilprednizolona kao premedikacije.

U 2. ispitivanju kod PV-a često su opažene niske razine IgG-a, a vrlo su često zabilježene i niske razine IgM-a; međutim, nije bilo dokaza povećanog rizika od ozbiljnih infekcija nakon razvoja niske razine IgG-a ili IgM-a.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iz kliničkih ispitivanja u ljudi dostupno je ograničeno iskustvo s primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera u ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m²), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze u bolesnika s KLL-om. Nisu uočeni dodatni sigurnosni signali.

U bolesnika u kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljena nijedna nuspojava. Dvije prijavljene nuspojave odnosile su se na simptome nalik gripi pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na zatajenje dišnog sustava sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.