Winrevair 45 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Winrevair 45 mg
Winrevair je u kombinaciji s drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda II, III i IV prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Winrevair smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju PAH-a.
Doziranje
Winrevair se primjenjuje jedanput svaka 3 tjedna u obliku jedne supkutane injekcije u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom.
Preporučena početna doza
Prije primjene prve doze potrebno je odrediti vrijednost hemoglobina (Hb) i broj trombocita (vidjeti dio 4.4). Uvođenje liječenja kontraindicirano je ako broj trombocita konzistentno iznosi < 50 x 109/l (vidjeti dio 4.3).
Liječenje započinje jednokratnom dozom od 0,3 mg/kg (vidjeti Tablicu 1).
Tablica 1: Volumen injekcije za dozu od 0,3 mg/kg| Raspon tjelesne težinebolesnika (kg) | Volumen injekcije(ml)* | Komplet |
| 30,0 – 40,8 | 0,2 | Komplet koji sadrži1 bočicu od 45 mg |
| 40,9 – 57,4 | 0,3 | |
| 57,5 – 74,1 | 0,4 | |
| 74,2 – 90,8 | 0,5 | |
| 90,9 – 107,4 | 0,6 | |
| 107,5 – 124,1 | 0,7 | |
| 124,2 – 140,8 | 0,8 | |
| 140,9 – 157,4 | 0,9 | |
| 157,5 – 174,1 | 1,0 | Komplet koji sadrži1 bočicu od 60 mg |
| 174,2 – 180,0 | 1,1 |
*Koncentracija rekonstituirane otopine iznosi 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).
Preporučena ciljna doza
Tri tjedna nakon primjene jednokratne početne doze od 0,3 mg/kg i nakon potvrde prihvatljivih vrijednosti Hb-a i broja trombocita dozu treba povećati na preporučenu ciljnu dozu od 0,7 mg/kg (vidjeti dio 4.2, „Prilagodbe doze zbog povišene vrijednosti hemoglobina ili smanjenog broja trombocita“). Liječenje treba nastaviti dozom od 0,7 mg/kg svaka 3 tjedna, osim ako su potrebne prilagodbe doze.
Tablica 2: Volumen injekcije za dozu od 0,7 mg/kg| Raspon tjelesne težine bolesnika(kg) | Volumeninjekcije (ml)* | Komplet |
| 30,0 – 31,7 | 0,4 | Komplet koji sadrži1 bočicu od 45 mg |
| 31,8 – 38,9 | 0,5 | |
| 39,0 – 46,0 | 0,6 | |
| 46,1 – 53,2 | 0,7 | |
| 53,3 – 60,3 | 0,8 | |
| 60,4 – 67,4 | 0,9 | |
| 67,5 – 74,6 | 1,0 | Komplet koji sadrži1 bočicu od 60 mg |
| 74,7 – 81,7 | 1,1 | |
| 81,8 – 88,9 | 1,2 | |
| 89,0 – 96,0 | 1,3 | Komplet koji sadrži2 bočice od 45 mg |
| 96,1 – 103,2 | 1,4 | |
| 103,3 – 110,3 | 1,5 | |
| 110,4 – 117,4 | 1,6 | |
| 117,5 – 124,6 | 1,7 | |
| 124,7 – 131,7 | 1,8 | |
| 131,8 – 138,9 | 1,9 | Komplet koji sadrži2 bočice od 60 mg |
| 139,0 – 146,0 | 2,0 | |
| 146,1 – 153,2 | 2,1 | |
| 153,3 – 160,3 | 2,2 | |
| 160,4 – 167,4 | 2,3 | |
| 167,5 ili više | 2,4 |
*Koncentracija rekonstituirane otopine iznosi 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).
Prilagodbe doze zbog povišene vrijednosti hemoglobina ili smanjenog broja trombocita
Vrijednosti Hb-a i broj trombocita treba kontrolirati tijekom prvih 5 doza ili dulje u slučaju nestabilnih vrijednosti. Nakon toga, vrijednost Hb-a i broj trombocita treba potvrditi svakih 3 do 6 mjeseci te po potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Liječenje treba odgoditi za 3 tjedna (tj. treba odgoditi primjenu jedne doze) ako nastupi bilo što od sljedećega:
-
vrijednost Hb-a poraste za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) od prethodne doze i iznad je gornje granice normale (GGN)
-
vrijednost Hb-a poraste za > 2,48 mmol/l (4 g/dl) od početne vrijednosti
-
vrijednost Hb-a poraste za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) iznad GGN-a
-
broj trombocita se smanji na < 50 x 109/l.
Prije nastavka liječenja potrebno je ponovno odrediti vrijednost Hb-a i broj trombocita.
Kod odgoda liječenja duljih od 9 tjedana liječenje treba ponovno započeti dozom od 0,3 mg/kg, a dozu
povećati na 0,7 mg/kg nakon potvrde prihvatljivih vrijednosti Hb-a i broja trombocita.
Kod odgoda liječenja duljih od 9 tjedana zbog broja trombocita koji je konzistentno < 50 x 109/l, prije
ponovnog započinjanja liječenja liječnik treba ponovno provesti ocjenu koristi i rizika za bolesnika.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka, treba je primijeniti što je prije moguće. Ako se propuštena doza ne primijeni unutar 3 dana od planiranog datuma, raspored treba prilagoditi tako da se održe intervali primjene svaka 3 tjedna.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni sotatercepta u bolesnika s PAH-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR]
< 30 ml/min/1,73 m2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A do C).
Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Winrevair u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Winrevair je namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu.
Lijek se mora rekonstituirati prije primjene. Rekonstituirani lijek je bistra do opalescentna i bezbojna
do blago smećkasto-žuta otopina.
Winrevair treba primijeniti supkutanom injekcijom u abdomen (najmanje 5 cm od pupka), nadlakticu ili gornji dio bedra. Ne smije se injicirati u mjesta koja su prekrivena ožiljcima, osjetljiva na dodir ili prekrivena modricama. Dvije uzastopne injekcije ne smiju se primijeniti u isto mjesto injiciranja.
Winrevair prašak i otapalo za otopinu za injekciju namijenjen je za primjenu po uputama zdravstvenog radnika. Bolesnici i njegovatelji mogu primijeniti lijek ako se to smatra prikladnim i nakon što ih zdravstveni radnik obuči kako rekonstituirati, pripremiti, odmjeriti i injicirati Winrevair prašak i otapalo za otopinu za injekciju. Pri sljedećem posjetu, ubrzo nakon obuke, zdravstveni radnik treba potvrditi da bolesnik ili njegovatelj mogu pravilno izvesti te korake. Zdravstveni radnik također treba razmotriti ponovnu provjeru bolesnikove ili njegovateljeve tehnike primjene u slučaju prilagodbe doze, ako je bolesniku potreban drugačiji komplet, ako se u bolesnika razvije eritrocitoza (vidjeti
dio 4.4) ili u bilo kojem trenutku prema vlastitoj odluci.
Detaljne upute za pravilnu pripremu i primjenu lijeka Winrevair vidjeti u dijelu 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici kojima broj trombocita konzistentno iznosi < 50 x 109/l prije početka liječenja.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Eritrocitoza
Tijekom liječenja sotaterceptom u bolesnika su opažena povišenja vrijednosti Hb-a. Teška eritrocitoza može povećati rizik od tromboembolijskih događaja i sindroma hiperviskoznosti. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s eritrocitozom izloženih povećanom riziku od tromboembolijskih događaja. Vrijednost Hb-a treba kontrolirati prije primjene svake doze tijekom prvih 5 doza ili dulje ako su vrijednosti nestabilne, a zatim svakih 3 do 6 mjeseci kako bi se utvrdilo je li potrebna
prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Ako se u bolesnika razvije eritrocitoza, zdravstveni radnik treba razmotriti ponovnu ocjenu bolesnikove ili njegovateljeve tehnike primjene.
Teška trombocitopenija
U nekih bolesnika liječenih sotaterceptom opažen je smanjen broj trombocita, uključujući tešku trombocitopeniju (broj trombocita < 50 x 109/l). Trombocitopenija je prijavljena češće u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (7,7% - 24,5%) u odnosu na one koji nisu primali infuziju prostaciklina (0,0% - 3,7%) (vidjeti dio 4.8). Teška trombocitopenija može povećati rizik od događaja krvarenja. Broj trombocita treba kontrolirati prije primjene svake doze tijekom prvih 5 doza ili dulje ako su vrijednosti nestabilne, a zatim svakih 3 do 6 mjeseci kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Ozbiljno krvarenje
U kliničkim su ispitivanjima događaji ozbiljnog krvarenja (uključujući gastrointestinalno i intrakranijalno krvarenje) opaženi u 4,3% - 7,0% bolesnika tijekom liječenja sotaterceptom (vidjeti dio 4.8).
Vjerojatnost događaja ozbiljnog krvarenja bila je veća u bolesnika koji su primali osnovno liječenje prostaciklinom i/ili antitrombotike, imali nizak broj trombocita ili bili u dobi od 65 ili više godina. Bolesnike treba upoznati sa svim znakovima i simptomima gubitka krvi. Liječnik treba ocijeniti događaje krvarenja i odgovarajuće ih liječiti. Sotatercept se ne smije primijeniti ako bolesnik ima događaj ozbiljnog krvarenja.
Ograničenje kliničkih podataka
U klinička ispitivanja nisu bili uključeni sudionici s PAH-om povezanim s virusom humane imunodeficijencije (HIV), portalnom hipertenzijom, shistosomijazom ili plućnom venookluzivnom bolešću (engl. pulmonary veno-occlusive disease, PVOD).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži 0,20 mg polisorbata 80 po mililitru rekonstituirane otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Žene reproduktivne dobi
U žena reproduktivne dobi preporučuje se testiranje na trudnoću prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze u slučaju prekida liječenja (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sotatercepta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (povećan gubitak fetusa nakon implantacije, smanjenje tjelesne težine fetusa i odgođeno okoštavanje) (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka Winrevair ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sotatercept/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik
za novorođenčad/dojenčad.
Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze. Plodnost
Temeljem ispitivanja na životinjama sotatercept može narušiti mušku i žensku plodnost (vidjeti
dio 5.3).
Sotatercept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju STELLAR, ZENITH ili HYPERION (najveća učestalost u svim ispitivanjima) bile su epistaksa (45,3%), glavobolja (26,7%), teleangiektazija (26,3%), dijareja (25,6%), povišene vrijednosti hemoglobina (15,1%), trombocitopenija (15,1%),
omaglica (14,7%), bol u leđima (14%), osip (12,3%), krvarenje u probavnom sustavu (11,6%) i krvarenje desni (10,5%).
Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave bile su trombocitopenija (< 1,2%), epistaksa (< 1,2%) i omaglica (< 1,2%).
Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su epistaksa i teleangiektazija. Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost sotatercepta ocjenjivala se u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 STELLAR, ZENITH i HYPERION, u kojima je 163, 86 odnosno 160 bolesnika s PAH-om liječeno sotaterceptom (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja liječenja sotaterceptom iznosio je 313 dana u ispitivanju STELLAR, 434,5 dana u ispitivanju ZENITH te 442,5 dana u ispitivanju HYPERION.
Tablica 3 prikazuje nuspojave prijavljene uz sotatercept u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Te su nuspojave navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka
prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet).
Tablica 3: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije mokraćnih putova |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | trombocitopenija1,2povišena vrijednost hemoglobina1 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | omaglica glavobolja |
| Srčani poremećaji | nepoznato | perikardni izljev1 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | vrlo često | epistaksa |
| manje često | intrapulmonalni šant3 | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | dijareja krvarenje desni4krvarenje u probavnom sustavu4,5 |
| često | angiektazija kolona | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | teleangiektazija1 osip |
| često | eritemhipopigmentacija kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | vrlo često | bol u leđima4 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | često | pruritus na mjestu primjene injekcije |
| Pretrage | često | povišen krvni tlak1,6 |
1 Vidjeti „Opis odabranih nuspojava”
2 Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita
3 Vidjeti odlomak „Dugoročni podaci o sigurnosti primjene lijeka”
4 Kategorija učestalosti temelji se na ispitivanju ZENITH
5 Uključuje gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava, hematemezu, krvarenje u donjem
dijelu probavnog sustava, hematoheziju, rektalno krvarenje, melenu i hemoragijski gastritis.
6 Uključuje hipertenziju, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak
Opis odabranih nuspojava
Povišene vrijednosti hemoglobina
U ispitivanju STELLAR povišene vrijednosti Hb-a („povišene vrijednosti hemoglobina” i
„policitemija”) prijavljene su u 8,6% bolesnika liječenih sotaterceptom. Na temelju laboratorijskih podataka umjerena povišenja vrijednosti Hb-a (> 1,24 mmol/l [2 g/dl] iznad GGN-a) zabilježena su u 15,3% bolesnika liječenih sotaterceptom.
U ispitivanju ZENITH povišene vrijednosti Hb-a prijavljene su u 15,1% bolesnika liječenih sotaterceptom. Na temelju laboratorijskih podataka umjerena povišenja vrijednosti Hb-a zabilježena su u 7,1% bolesnika liječenih sotaterceptom.
U ispitivanju HYPERION povišene vrijednosti Hb-a prijavljene su u 11,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. Na temelju laboratorijskih podataka umjerena povišenja vrijednosti Hb-a zabilježena su u 5,7% bolesnika liječenih sotaterceptom.
Povišenja vrijednosti Hb-a zbrinjavala su se prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Trombocitopenija
U ispitivanju STELLAR trombocitopenija („trombocitopenija” i „smanjen broj trombocita”) prijavljena je u 10,4% bolesnika liječenih sotaterceptom. Teško smanjenje broja trombocita na
< 50 x 109/l zabilježeno je u 3,1% bolesnika liječenih sotaterceptom. Trombocitopenija je prijavljena češće u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (21,5%) u odnosu na one koji nisu primali infuziju prostaciklina (3,1%).
U ispitivanju ZENITH trombocitopenija je prijavljena u 15,1% bolesnika liječenih sotaterceptom. Teško smanjenje broja trombocita na < 50 x 109/l zabilježeno je u 6,0% bolesnika liječenih sotaterceptom. Trombocitopenija je prijavljena samo u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (24,5%).
U ispitivanju HYPERION trombocitopenija je prijavljena u 4,4% bolesnika liječenih sotaterceptom. Teško smanjenje broja trombocita na < 50 x 109/l nije zabilježeno ni u jednog bolesnika liječenog sotaterceptom. Trombocitopenija je prijavljena češće u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (7,7%) u odnosu na one koji nisu primali infuziju prostaciklina (3,7%).
Trombocitopenija se zbrinjavala prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Teleangiektazija
U ispitivanju STELLAR teleangiektazija je opažena u 16,6% bolesnika liječenih sotaterceptom. Medijan vremena do nastupa iznosio je 18,6 tjedana. Liječenje je zbog teleangiektazije prekinulo 1% bolesnika u skupini koja je primala sotatercept.
U ispitivanju ZENITH teleangiektazija je opažena u 25,6% bolesnika liječenih sotaterceptom. Medijan vremena do nastupa iznosio je 12,8 tjedana. U skupini koja je primala sotatercept nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog teleangiektazije.
U ispitivanju HYPERION teleangiektazija je opažena u 26,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. Medijan vremena do nastupa iznosio je 19,6 tjedana. Liječenje je zbog teleangiektazije prekinulo 0,6% bolesnika u skupini koja je primala sotatercept.
Povišen krvni tlak
U ispitivanju STELLAR povišen krvni tlak prijavljen je u 4,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. U bolesnika liječenih sotaterceptom srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u 24. tjednu povećala se za 2,2 mmHg, a dijastoličkog krvnog tlaka za 4,9 mmHg od početne vrijednosti.
U ispitivanju ZENITH povišen krvni tlak prijavljen je u 2,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. U bolesnika liječenih sotaterceptom srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u 24. tjednu povećala se za 3,1 mmHg, a dijastoličkog krvnog tlaka za 5,1 mmHg od početne vrijednosti.
U ispitivanju HYPERION povišen krvni tlak prijavljen je u 6,9% bolesnika liječenih sotaterceptom. U bolesnika liječenih sotaterceptom srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u 24. tjednu povećala se za 3,6 mmHg, a dijastoličkog krvnog tlaka za 4,5 mmHg od početne vrijednosti.
Perikardni izljev
U bolesnika liječenih sotaterceptom prijavljeni su slučajevi nastupa ili pogoršanja perikardnih izljeva (uključujući srčanu tamponadu) unatoč poboljšanoj ili stabilnoj hemodinamici PAH-a. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su imali PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva, otprije postojeći perikardni izljev ili oboje; većina ih je također primala analoge prostaciklina.
Starije osobe
Izuzev događaja krvarenja (objedinjeni skup štetnih događaja od kliničkog interesa), nisu zabilježene
razlike u sigurnosti primjene lijeka između podskupina bolesnika u dobi od < 65 godina odnosno
≥ 65 godina.
U ispitivanju STELLAR događaji krvarenja javljali su se češće u podskupini starijih bolesnika liječenih sotaterceptom (52% naspram 31,9% u bolesnika u dobi od < 65 godina). Međutim, ni za jedan specifičan događaj krvarenja nije zabilježen primjetan nesrazmjer između tih dobnih kategorija. Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 3,6% bolesnika u dobi od < 65 godina te 8,0% onih u dobi od
≥ 65 godina liječenih sotaterceptom.
U ispitivanju ZENITH događaji krvarenja javljali su se češće u podskupini starijih bolesnika liječenih sotaterceptom (73,3% naspram 60,7% u bolesnika u dobi od < 65 godina). Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 3,6% bolesnika u dobi od < 65 godina te 13,3% onih u dobi od ≥ 65 godina liječenih sotaterceptom.
U ispitivanju HYPERION događaji krvarenja javljali su se češće u podskupini starijih bolesnika liječenih sotaterceptom (55,9% naspram 38% u bolesnika u dobi od < 65 godina). Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 2,2% bolesnika u dobi od < 65 godina te 13,2% onih u dobi od ≥ 65 godina liječenih sotaterceptom.
Dugoročni podaci o sigurnosti primjene lijeka
Dostupni su objedinjeni dugoročni podaci o sigurnosti primjene lijeka kod 431 bolesnika koji je sudjelovao u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 (PULSAR, SPECTRA i STELLAR). Većina tih bolesnika uključena je potom u ispitivanje SOTERIA, otvoreno ispitivanje radi praćenja dugoročne sigurnosti i djelotvornosti sotatercepta, koje je još u tijeku. Srednja vrijednost trajanja izloženosti iznosila je 173 tjedna, a maksimalna izloženost 355 tjedana. Profil sigurnosti primjene lijeka općenito je bio sličan onome opaženome u pivotalnom ispitivanju STELLAR. Desno-lijevi intrapulmonalni šant je prijavljen u sudionika kod kojih je došlo do pogoršanja hipoksemije unatoč poboljšanoj hemodinamici PAH-a.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U ispitivanju faze 1 sa zdravim dobrovoljcima, u jednog sudionika koji je primio dozu sotatercepta od 1 mg/kg zabilježen je porast vrijednosti Hb-a povezan sa simptomatskom hipertenzijom, koji se poboljšao nakon flebotomije.
U slučaju predoziranja u bolesnika s PAH-om potrebno je pomno pratiti povišenja vrijednosti Hb-a i krvnog tlaka te po potrebi pružiti potpornu skrb (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Sotatercept se ne može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Winrevair 45 mg
Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju, ATK oznaka: C02KX06
Mehanizam djelovanja
Sotatercept je inhibitor signalizacije putem aktivina s visokom selektivnošću za aktivin-A, dimerni glikoprotein koji pripada ligandima iz nadobitelji transformirajućih faktora rasta beta
(engl. transforming growth factor-β, TGF-β). Aktivin-A veže se za aktivinski receptor
tipa IIA (ActRIIA) i tako regulira ključnu signalizaciju za upalu, staničnu proliferaciju, apoptozu i
tkivnu homeostazu.
Razine aktivina-A povišene su u bolesnika s PAH-om. Dok vezanje aktivina za ActRIIA potiče proliferacijsku signalizaciju, dolazi do smanjenja antiproliferacijske signalizacije putem receptora tipa II koštanog morfogenetskog proteina (engl. bone morphogenetic protein receptor type II,
BMPRII). Neuravnotežena signalizacija putem ActRIIA-BMPRII, koja je u podlozi PAH-a, dovodi do hiperproliferacije krvožilnih stanica, što uzrokuje patološko preoblikovanje stijenke plućne arterije, sužavanje arterijskog lumena i povećanje plućnog krvožilnog otpora, te dovodi do povišenja plućnog arterijskog tlaka i disfunkcije desne klijetke.
Sotatercept se sastoji od rekombinantnog homodimernog fuzijskog proteina koji sadrži aktivinski receptor tipa IIA i Fc domenu (ActRIIA-Fc), a koji djeluje kao zamka za ligande koja prikuplja prekomjerni aktivin A i druge ligande za ActRIIA kako bi se inhibirala signalizacija putem aktivina. Posljedično, sotatercept ponovno uspostavlja ravnotežu između proproliferacijske (putem ActRIIA/Smad2/3) i antiproliferacijske signalizacije (putem BMPRII/Smad1/5/8) i tako modulira vaskularnu proliferaciju.
Farmakodinamički učinci
U kliničkom ispitivanju faze 2 (PULSAR) ocjenjivao se plućni krvožilni otpor (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) u bolesnika s PAH-om nakon 24 tjedna liječenja sotaterceptom. Smanjenje početnog PVR-a bilo je značajno veće u skupinama koje su primale sotatercept u dozi od 0,7 mg/kg i 0,3 mg/kg u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Srednja vrijednost razlike od početka ispitivanja prilagođena za placebo i izračunata metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean) iznosila je -269,4 dyn*s/cm5 (95% CI: -365,8; -173,0) za skupinu koja je primala sotatercept u dozi od 0,7 mg/kg, odnosno -151,1 dyn*s/cm5 (95% CI: -249,6; -52,6) za skupinu koja je primala sotatercept u dozi od 0,3 mg/kg.
U štakorskim modelima PAH-a analog sotatercepta smanjio je ekspresiju proupalnih biljega u stijenci plućne arterije i privlačenje leukocita, inhibirao proliferaciju endotelnih i glatkih mišićnih stanica te pospješio apoptozu u oboljelom krvožilju. Te su stanične promjene bile povezane sa stanjenjem stijenki krvnih žila, reverzijom preoblikovanja arterija i desne klijetke te poboljšanjem hemodinamike.
Imunogenost
Protutijela na lijek utvrđena su u 27% bolesnika u ispitivanju STELLAR, 43% bolesnika u ispitivanju ZENITH te 40% bolesnika u ispitivanju HYPERION. Nisu opaženi dokazi utjecaja protutijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Klinička djelotvornost i sigurnost
STELLAR
Djelotvornost sotatercepta ocjenjivala se u odraslih bolesnika s PAH-om u pivotalnom ispitivanju STELLAR. Ispitivanje STELLAR bilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama u kojem su 323 bolesnika s PAH-om (funkcionalnog razreda II ili III prema SZO klasifikaciji) bila randomizirana u omjeru 1:1 za primanje sotatercepta (početna doza od 0,3 mg/kg, koja je povećana na ciljnu dozu od 0,7 mg/kg) (n = 163) ili placeba
(n = 160) primijenjenih supkutano, jedanput svaka 3 tjedna. Bolesnici su nastavili primati dodijeljenu
terapiju u dugoročnom, dvostruko slijepom razdoblju liječenja dok svi bolesnici nisu dovršili
24. tjedan ispitivanja.
Sudionici u ovom ispitivanju bile su odrasle osobe, čiji je medijan dobi bio 48,0 godina (raspon: od 18 do 82 godine), a njih 16,7% imalo je ≥ 65 godina. Medijan tjelesne težine iznosio je 68,2 kg (raspon: od 38,0 do 141,3 kg); 89,2% sudionika bili su bijelci, njih 79,3% nije bilo hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla, a njih 79,3% bile su žene. Najčešće etiologije PAH-a bile su idiopatski PAH (58,5%), nasljedni PAH (18,3%), PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva (14,9%), PAH povezan s jednostavnom prirođenom srčanom bolešću s korigiranim sistemsko-plućnim šantom (5%) ili PAH induciran lijekovima ili toksinima (3,4%). Srednja vrijednost vremena od dijagnoze PAH-a do probira iznosila je 8,76 godina.
Većina sudionika primala je trojnu (61,3%) ili dvojnu (34,7%) osnovnu terapiju za PAH, a više od trećine njih (39,9%) primalo je infuzije prostaciklina. Udio sudionika s bolešću funkcionalnog razreda II prema SZO-u iznosio je 48,6%, dok je njih 51,4% imalo bolest funkcionalnog razreda III
prema SZO-u. U ispitivanje STELLAR nisu bili uključeni bolesnici kojima je bio dijagnosticiran PAH povezan s HIV-om, PAH povezan s portalnom hipertenzijom, PAH povezan sa shistosomijazom ili PVOD.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena udaljenosti prijeđene za 6 minuta hoda (engl. 6-Minute Walk Distance, 6MWD) u 24. tjednu u odnosu na onu na početku ispitivanja. U skupini liječenoj sotaterceptom medijan promjene 6MWD rezultata prilagođene za placebo u 24.
tjednu u odnosu na onaj na početku ispitivanja iznosio je 40,8 metara (95% CI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Medijan promjena 6MWD rezultata prilagođenih za placebo u 24. tjednu ocjenjivao se i u podskupinama. Terapijski učinak bio je dosljedan u svim različitim podskupinama, uključujući podskupine prema spolu, etiologiji PAH-a, osnovnoj terapiji na početku ispitivanja, liječenju infuzijama prostaciklina na početku ispitivanja, funkcionalnom razredu prema SZO-u i početnom PVR-u.
Sekundarne mjere ishoda uključivale su poboljšanja više sastavnica (engl. multicomponent improvement, MCI) te poboljšanja PVR-a, vrijednosti N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal probrain natriuremic peptide, NT-proBNP), funkcionalnog razreda prema SZO-u i vremena do smrti ili prvog nastupa događaja kliničkog pogoršanja.
MCI je bio unaprijed definirana mjera ishoda koja se mjerila udjelom bolesnika koji su postigli sva tri sljedeća kriterija u 24. tjednu u odnosu na početak ispitivanja: poboljšanje 6MWD rezultata (povećanje za ≥ 30 m), poboljšanje vrijednosti NT-proBNP (sniženje razine NT-proBNP za ≥ 30% ili održavanje/postizanje razine NT-proBNP od < 300 ng/l) te poboljšanje funkcionalnog razreda ili održavanje funkcionalnog razreda II prema SZO-u.
Progresija bolesti mjerila se vremenom do smrti ili prvog nastupa događaja kliničkog pogoršanja. Događaji kliničkog pogoršanja uključivali su stavljanje na listu za transplantaciju pluća i/ili srca povezano s pogoršanjem stanja, potrebu za uvođenjem spasonosne terapije odobrenom osnovnom terapijom za PAH ili potrebu za povećanjem doze infuzije prostaciklina za ≥ 10%, potrebu za atrijskom septostomijom, hospitalizaciju zbog pogoršanja PAH-a (≥ 24 sata) ili pogoršanje PAH-a (pogoršanje funkcionalnog razreda prema SZO-u i smanjenje 6MWD rezultata za ≥ 15%, pri čemu su ta dva događaja mogla nastupiti istovremeno ili u različito vrijeme). Događaji kliničkog pogoršanja i smrtni slučajevi bilježili su se sve dok posljednji bolesnik nije dovršio posjet u 24. tjednu (podaci do završnog datuma prikupljanja podataka; medijan trajanja izloženosti: 33,6 tjedana).
U 24. tjednu poboljšanje MCI-ja ostvarilo je 38,9% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram 10,1% onih u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). Medijan razlike između liječenja s obzirom na PVR između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio
je -234,6 dyn*s/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Medijan razlike između liječenja s obzirom
na NT-proBNP između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio
je -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Poboljšanje funkcionalnog razreda prema SZO-u od početka ispitivanja zabilježeno je u 29% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram 13,8% onih koji su primali placebo (p < 0,001).
Liječenje sotaterceptom dovelo je do smanjenja smrtnih slučajeva ili događaja kliničkog pogoršanja za 82% (HR: 0,182; 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 4). Terapijski učinak sotatercepta u odnosu na placebo započeo je do 10. tjedna i održao se za cijelog trajanja ispitivanja.
Tablica 4: Smrtni slučajevi ili događaji kliničkog pogoršanja u ispitivanju STELLAR| Sotatercept (N = 163) | Placebo (N = 160) | |
| Ukupan broj ispitanika u kojih je nastupila smrt ili najmanjejedan događaj kliničkog pogoršanja, n (%) | 7 (4,3) | 29 (18,1) |
| Procjena smrti ili prvog nastupa događaja kliničkog pogoršanja*, n (%) | ||
| Smrt | 2 (1,2) | 6 (3,8) |
| Stavljanje na listu za transplantaciju pluća i/ili srca povezano s pogoršanjem stanja | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Potreba za atrijskom septostomijom | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Hospitalizacija zbog PAH-a (≥ 24 sata) | 0 (0,0) | 8 (5,0) |
| Pogoršanje PAH-a† | 4 (2,5) | 15 (9,4) |
* Kod pojedinog je ispitanika mogla biti zabilježena više nego jedna procjena prvog događaja kliničkog pogoršanja. Više od jedne procjene prvog događaja kliničkog pogoršanja zabilježeno je kod 2 sudionika koja su primala placebo i nijednog sudionika koji je primao sotatercept. Ova analiza nije uključivala sastavnicu „potreba za uvođenjem spasonosne terapije odobrenom terapijom za PAH ili potreba za povećanjem doze infuzije prostaciklina za ≥ 10%“.
† Pogoršanje PAH-a definira se kao nastup sljedeća dva događaja u bilo kojem trenutku, čak i ako su počeli u različito vrijeme, u odnosu na njihove vrijednosti na početku ispitivanja: (a) pogoršanje funkcionalnog razreda prema SZO-u (s II na III, s III na IV, s II na IV itd.); i (b) smanjenje 6MWD rezultata za ≥ 15% (potvrđeno u dva 6MWT testa u razmaku od najmanje 4 sata, ali ne duljem od tjedan dana).
N = broj ispitanika u cjelovitoj populaciji za analizu; n = broj ispitanika u navedenoj kategoriji. Postoci su izračunati kao (n/N)*100.
ZENITH
Djelotvornost sotatercepta u odraslih bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda III ili IV prema SZO klasifikaciji koji su bili izloženi visokom riziku od smrti ocjenjivala se u ispitivanju ZENITH. ZENITH je bilo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama u kojem su 172 bolesnika bila randomizirana u omjeru 1:1 za primanje sotatercepta (početna doza od 0,3 mg/kg, koja je povećana na ciljnu dozu od 0,7 mg/kg) (n = 86) ili placeba (n = 86) primijenjenih supkutano, jedanput svaka 3 tjedna. Bolesnici kod kojih nije nastupio događaj obuhvaćen kompozitnom primarnom mjerom ishoda nastavili su sudjelovati u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju liječenja, dok su se oni kod kojih je došlo do hospitalizacije zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od ≥ 24 sata mogli uključiti u otvoreno ispitivanje radi dugoročnog praćenja, pod nazivom SOTERIA.
Sudionici u ispitivanju ZENITH bile su odrasle osobe, čiji je medijan dobi iznosio 57,5 godina (raspon: od 18 do 75 godina), od kojih je njih 29,1% imalo ≥ 65 godina; 86,6% sudionika bili su bijelci, njih 87,8% nije bilo hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla, a njih 76,7% bile su žene. Etiologije PAH-a obuhvaćene ispitivanjem bile su idiopatski PAH (50,0%), PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva (27,9%), nasljedni PAH (10,5%), PAH induciran lijekovima ili toksinima (6,4%) i PAH povezan s korigiranim prirođenim sistemsko-plućnim šantom (5,2%). Srednja vrijednost vremena od dijagnoze PAH-a do probira iznosila je 7,68 godina. Sudionici su primali trojnu (72,1%) ili dvojnu (27,9%) osnovnu terapiju za PAH, a njih 59,3% primalo je infuzije prostaciklina. Udio sudionika s bolešću funkcionalnog razreda III prema SZO-u iznosio je 74,4%, dok je njih 25,6% imalo bolest funkcionalnog razreda IV prema SZO-u. Rezultat za rizik prema modelu REVEAL Lite 2 iznosio je < 9 u 2,3% sudionika, 9 - 10 u 67,4% sudionika te ≥ 11 u 30,2% sudionika. U ispitivanje ZENITH nisu bili uključeni bolesnici kojima je bio dijagnosticiran PAH povezan s HIV-om, PAH povezan s portalnom hipertenzijom, PVOD ili plućna kapilarna hemangiomatoza, kao ni bolesnici s očitim znakovima zahvaćenosti kapilara i/ili vena.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je vrijeme do prvog nastupa jednog od sljedećih događaja: smrt zbog bilo kojeg uzroka, presađivanje pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od ≥ 24 sata. Liječenje sotaterceptom smanjilo je stopu prvog nastupa događaja obuhvaćenih kompozitnom primarnom mjerom ishoda za 76% (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) (vidjeti Tablicu 5). Do završnog datuma prikupljanja podataka događaj obuhvaćen kompozitnom primarnom
mjerom ishoda zabilježen je u manjeg broja sudionika liječenih sotaterceptom (15 [17,4%]) nego onih koji su primali placebo (47 [54,7%]).
U skupini koja je primala placebo medijan vremena do prvog događaja iznosio je 9,6 mjeseci (95% CI: 6,2; 14,8). Razdvajanje Kaplan-Meierove krivulje opaženo je nakon približno 5 tjedana i
nastavilo se povećavati sve do kraja ispitivanja (vidjeti Sliku 1). Terapijski učinak bio je dosljedan u svim različitim podskupinama, uključujući podskupine prema dobi, spolu, podtipu PAH-a (povezan ili nepovezan s bolestima vezivnog tkiva ), funkcionalnom razredu prema SZO-u, osnovnoj terapiji na početku ispitivanja (dvojna ili trojna), liječenju infuzijama prostaciklina na početku ispitivanja, početnom PVR-u i početnom eGFR-u.
Tablica 5: Sastavnice primarne mjere ishoda u ispitivanju ZENITH| Sotatercept (N = 86)n (%) | Placebo (N = 86)n (%) | Omjer hazarda (95% CI)p-vrijednosta | |
| Broj (%) sudionika s ≥ 1 događajem obuhvaćenim primarnom mjerom ishoda tijekom ili nakon ispitivanja ZENITH | 15 (17,4) | 47 (54,7) | 0,24 (0,13; 0,43)< 0,0001 |
| Prvi događaj kompozitne primarne mjere ishoda, prema sastavnicamab | |||
| Smrt zbog bilo kojeg uzrokacPresađivanje plućaHospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od≥ 24 sata | 6 (7,0)1 (1,2)8 (9,3) | 3 (3,5)1 (1,2)43 (50,0) | |
| Sudionici s bilo kojim događajem obuhvaćenimkompozitnom mjerom ishodad Smrt zbog bilo kojeg uzrokac,e Presađivanje plućaHospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od≥ 24 sata | 7 (8,1)1 (1,2)8 (9,3) | 13 (15,1)6 (7,0)43 (50,0) |
a Analiza primarne kompozitne mjere ishoda uključuje prvi nastup neovisno potvrđenog događaja smrti ili pobola zabilježenog do završnog datuma prikupljanja podataka. Obuhvaćeni su svi smrtni ishodi zabilježeni prije završnog datuma prikupljanja podataka, bez obzira na to jesu li bili neovisno potvrđeni i jesu li nastupili tijekom ili nakon ispitivanja ZENITH.
b U sudionika kod kojih je zabilježen događaj više od 1 sastavnice računala se samo sastavnica koja je nastupila prva.
c Uključuje sve smrtne slučajeve zabilježene do završnog datuma prikupljanja podataka, izuzev onih koji su nastupili nakon
presađivanja pluća ili uključivanja u ispitivanje SOTERIA.
d Prikazuje svaku sastavnicu kompozitne primarne mjere ishoda kao zaseban ishod. Isti je sudionik uključen u više od jednog retka ako je kod njega opaženo više događaja koji su ispunjavali definiciju primarne mjere ishoda.
e Odgovara prvoj sekundarnoj mjeri ishoda u ispitivanju ZENITH.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog događaja smrti zbog bilo kojeg uzroka, presađivanja pluća ili hospitalizacije zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od ≥ 24 sata u ispitivanju ZENITHUdio bolesnika bez događaja
Sotatercept Placebo
+ Cenzurirano
Vrijeme do prvog događaja (tjedni)
Sotatercept (n) Placebo (n)
n=broj sudionika pod rizikom
Na temelju rezultata za primarnu mjeru ishoda ispitivanje je prekinuto zbog povoljne djelotvornosti u interim analizi. Primarna analiza ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS), kao prve sekundarne mjere ishoda u strategiji hijerarhijskog testiranja, obuhvatila je sve smrtne slučajeve zabilježene do završnog datuma prikupljanja podataka, izuzev onih koji su nastupili nakon presađivanja pluća ili uključivanja u ispitivanje radi dugoročnog praćenja (vidjeti Tablicu 5). Točkasta procjena HR-a za OS govorila je u prilog liječenju sotaterceptom u odnosu na placebo (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), no u interim analizi nije prijeđena granica za statističku značajnost (p < 0,0021).
Druge sekundarne mjere ishoda uključivale su poboljšanje preživljenja bez presađivanja, vrijednosti NT-proBNP, srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka (PAP), PVR-a, 6MWD rezultata, minutnog volumena srca i funkcionalnog razreda prema SZO-u.
Točkasta procjena za preživljenje bez presađivanja govorila je u prilog liječenju sotaterceptom u odnosu na placebo (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). U 24. tjednu medijan razlike između liječenja s obzirom na NT-proBNP između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je -2339,1 pg/ml (95% CI: -3378,7 do -1299,4). Medijan razlike između liječenja s obzirom na srednju vrijednost PAP-a između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio
je -21,2 mmHg (95% CI: -27,8 do -14,6). Medijan razlike između liječenja s obzirom na PVR između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je -339,6 dyn*s/cm5
(95% CI: -511,1 do -168,1). Medijan razlike između liječenja s obzirom na 6MWD rezultat između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je 63,0 m (95% CI: 23,2
do 102,7). Medijan razlike između liječenja s obzirom na minutni volumen srca između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je 0,5 l/min (95% CI: -0,2 do 1,2). Poboljšanje funkcionalnog razreda prema SZO-u od početka ispitivanja zabilježeno je u
55,8% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram 27,9% onih koji su primali placebo.
HYPERION
Djelotvornost sotatercepta u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim PAH-om (funkcionalnog razreda II ili III prema SZO klasifikaciji, dijagnoza postavljena unutar 12 mjeseci prije probira) koji su bili izloženi umjerenom do visokom riziku od progresije bolesti ocjenjivala se u ispitivanju HYPERION. HYPERION je bilo globalno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u kojemu je 320 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje sotatercepta (početna doza od 0,3 mg/kg, koja je povećana na ciljnu dozu od 0,7 mg/kg) (n = 160) ili placeba
(n = 160) primijenjenih supkutano, jedanput svaka 3 tjedna. Ispitivanje HYPERION prekinuto je prijevremeno na temelju pozitivnih rezultata interim analize podataka iz ispitivanja ZENITH i pregleda sveukupnih podataka iz programa kliničkog razvoja sotatercepta.
Sudionici u ovom ispitivanju bile su odrasle osobe, čiji je medijan dobi iznosio 60,0 godina (raspon: od 18 do 88 godina), od kojih je njih 40,6% imalo ≥ 65 godina; 86,3% sudionika bili su bijelci, njih 76,6% nije bilo hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla, a njih 72,5% bile su žene. Etiologije PAH-a obuhvaćene ispitivanjem bile su idiopatski PAH (59,4%), PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva (30,3%), nasljedni PAH (5,9%), PAH induciran lijekovima ili toksinima (2,5%) i PAH povezan s jednostavnom prirođenom srčanom bolešću s korigiranim sistemsko-plućnim šantom (najmanje
1 godina nakon korekcije šanta (1,9%)). Srednja vrijednost vremena od dijagnoze PAH-a do probira iznosila je 0,7 godina. Svi su sudionici primali dvojnu (72,2%) ili trojnu (27,8%) osnovnu terapiju za PAH, a njih 16,6% primalo je infuzije prostaciklina. Udio sudionika s bolešću funkcionalnog razreda II prema SZO-u iznosio je 21,3%, dok je njih 78,8% imalo bolest funkcionalnog razreda III
prema SZO-u. Rezultat za rizik prema modelu REVEAL Lite 2 iznosio je < 6 u 20,6% sudionika, 6 - 7 u 50,9% sudionika te ≥ 8 u 28,1% sudionika. Rezultat za rizik prema modelu COMPERA 2 bio je nizak u 1,9% sudionika, srednje nizak u 1,6% sudionika, srednje visok u 32,2% sudionika te visok u 1,6% sudionika, dok je za 0,3% ispitanika taj podatak nedostajao. U ispitivanje HYPERION nisu bili uključeni bolesnici kojima je bio dijagnosticiran PAH povezan s HIV-om, PAH povezan s portalnom hipertenzijom, PAH povezan sa shistosomijazom, PVOD ili plućna kapilarna hemangiomatoza.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je vrijeme do kliničkog pogoršanja, koje se definiralo kao vrijeme do smrti ili prvog potvrđenog događaja pobola. Događaji obuhvaćeni ovom mjerom ishoda uključivali su smrt zbog bilo kojeg uzroka, neplaniranu hospitalizaciju zbog pogoršanja PAH-a u trajanju od ≥ 24 sata, atrijsku septostomiju, presađivanje pluća te pogoršanje 6MWD rezultata od početne vrijednosti u kombinaciji s najmanje jednim od sljedećih događaja: pogoršanjem funkcionalnog razreda PAH-a prema SZO klasifikaciji, znakovima/simptomima povećanog zatajivanja desnog srca ili dodavanjem nove osnovne terapije za PAH ili prelaskom na parenteralni put primjene lijeka.
U skupini liječenoj sotaterceptom rizik od nastupa prvog događaja kliničkog pogoršanja bio je
76% niži nego u skupini koja je primala placebo (HR: 0,24; 95% CI: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (vidjeti Tablicu 6). Događaj obuhvaćen primarnom mjerom ishoda zabilježen je u manjeg broja sudionika u skupini liječenoj sotaterceptom (17 (10,6%)) nego u onoj koja je primala placebo (59 (36,9%)).
Medijan vremena do kliničkog pogoršanja u skupini koja je primala placebo iznosio je 23,0 mjeseci (95% CI: 17,3; ND). Razdvajanje Kaplan-Meierovih krivulja opaženo je rano, već nakon približno 5 tjedana, a nastavilo se povećavati do kraja ispitivanja (vidjeti Sliku 2). Terapijski učinak bio je dosljedan u svim podskupinama, uključujući podskupine prema dobi, spolu, podtipu PAH-a (idiopatski PAH, PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva), dvojnoj ili trojnoj osnovnoj terapiji za PAH, funkcionalnom razredu prema SZO-u, liječenju infuzijama prostaciklina ili bez infuzija
prostaciklina, PVR-u, eGFR-u, rezultatu za rizik prema modelu REVEAL Lite 2 te srednje niskom ili srednje visokom riziku prema modelu COMPERA 2.
Tablica 6: Sastavnice primarne mjere ishoda u ispitivanju HYPERION| Sotatercept (N = 160)n (%) | Placebo (N = 160)n (%) | Omjer hazarda (95% CI)p-vrijednost | |
| Broj (%) sudionika s ≥ 1 događajem obuhvaćenim primarnom mjerom ishoda tijekom ili nakon ispitivanja HYPERION* | 17 (10,6) | 59 (36,9) | 0,24 (0,14; 0,41)< 0,0001 |
| Prvi događaj kompozitne primarne mjere ishoda, prema sastavnicama†Smrt zbog bilo kojeg uzroka | 7 (4,4) | 5 (3,1) | |
| Neplanirana hospitalizacija zbog pogoršanjaPAH-a u trajanju od ≥ 24 sata | 2 (1,3) | 12 (7,5) | |
| Atrijska septostomija | 0 | 0 | |
| Presađivanje pluća | 0 | 0 | |
| Pogoršanje tolerancije napora zbog PAH-a | 8 (5,0) | 46 (28,8) | |
| Sudionici s bilo kojim događajem obuhvaćenim | |||
| kompozitnom mjerom ishoda‡Smrt zbog bilo kojeg uzroka | 7 (4,4) | 6 (3,8) | |
| Neplanirana hospitalizacija zbog pogoršanjaPAH-a u trajanju od ≥ 24 sata | 3 (1,9) | 14 (8,8) | |
| Atrijska septostomija | 0 | 0 | |
| Presađivanje pluća | 0 | 0 | |
| Pogoršanje tolerancije napora zbog PAH-a§ | 8 (5,0) | 46 (28,8) |
* Analiza primarne kompozitne mjere ishoda uključuje prvi nastup neovisno potvrđenog događaja kliničkog pogoršanja. Obuhvaćeni su svi smrtni ishodi, bez obzira na to jesu li bili neovisno potvrđeni i jesu li nastupili tijekom ili nakon ispitivanja HYPERION, izuzev onih koji su nastupili nakon uključivanja u ispitivanje SOTERIA.
† U sudionika kod kojih je zabilježen događaj više od 1 sastavnice računala se samo sastavnica koja je nastupila prva. U sudionika kod kojih su kao prvi događaj opaženi događaji više sastavnica istodobno, računala se svaka primjenjiva prva sastavnica.
‡ Prikazuje svaku sastavnicu kompozitne primarne mjere ishoda kao zaseban ishod. Isti je sudionik uključen u više od jednog retka ako je kod njega opaženo više događaja koji su ispunjavali definiciju primarne mjere ishoda.
§ Definirano kao smanjenje 6MWD rezultata u odnosu na prosjek tijekom probira u 2 uzastopna 6MWT testa (između kojih je morao biti razmak od najmanje 4 sata) te najmanje 1 od sljedećih događaja: pogoršanje funkcionalnog razreda PAH-a prema SZO klasifikaciji, znakovi/simptomi povećanog zatajivanja desnog srca ili dodavanje/promjena osnovne terapije za PAH.
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog događaja kliničkog pogoršanja u ispitivanju HYPERIONUdio bolesnika bez događaja
Sotatercept Placebo
+ Cenzurirano
Vrijeme do prvog događaja (tjedni)
Sotatercept (n) Placebo (n)
n = broj ispitanika pod rizikom
Sekundarne mjere ishoda uključivale su poboljšanja više sastavnica (MCI) te poboljšanja vrijednosti NT-proBNP, funkcionalnog razreda prema SZO-u i 6MWD rezultata.
MCI se mjerio udjelom sudionika koji su ispunili sve sljedeće kriterije u 24. tjednu u odnosu na početak ispitivanja: poboljšanje 6MWD rezultata (povećanje za ≥ 30 m), poboljšanje vrijednosti NT-proBNP (sniženje razine NT-proBNP za ≥ 30% ili održavanje/postizanje razine NT-proBNP od
< 300 ng/l) te poboljšanje funkcionalnog razreda ili održavanje funkcionalnog razreda II prema SZO-u. Za svaku sastavnicu obuhvaćenu definicijom MCI-ja opaženi udio sudionika bio je veći u
skupini liječenoj sotaterceptom nego u skupini koja je primala placebo. Udio sudionika koji su ispunili sva tri kriterija za MCI bio je značajno veći u skupini liječenoj sotaterceptom (29,4%) nego u onoj koja je primala placebo (14,6%) (p = 0,003). U 24. tjednu medijan razlike između liječenja s obzirom na 6MWD rezultat između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). Medijan razlike između liječenja s obzirom na NT-proBNP između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio je -308,6 pg/ml
(95% CI: -434,84; -182,37). Poboljšanje funkcionalnog razreda prema SZO-u od početka ispitivanja zabilježeno je u 55,2% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram 38,9% onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Winrevair u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kod primjene doze od 0,7 mg/kg svaka 3 tjedna u bolesnika s PAH-om u ispitivanjima faze 2 i faze 3 PULSAR, SPECTRA i STELLAR geometrijska srednja vrijednost (% koeficijenta varijacije [engl. % coefficient of variation, CV%]) AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je
171,3 µg×d/ml (34,2%), a vršne koncentracije (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže 9,7 µg/ml (30%). AUC i Cmax sotatercepta povećavaju se proporcionalno dozi. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 15 tjedana liječenja. Omjer akumulacije AUC-a sotatercepta iznosio je približno 2,2. Izloženost sotaterceptu u bolesnika s PAH-om koji su sudjelovali u ispitivanju faze 3 ZENITH odgovarala je prethodno navedenim podacima.
Apsorpcija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi apsolutna bioraspoloživost supkutane (s.c.) formulacije iznosi približno 66%. Maksimalna koncentracija sotatercepta postiže se uz medijan vremena do vršne koncentracije lijeka (Tmax) od približno 7 dana (raspon: od 2 do 8 dana) nakon višekratne primjene svaka 4 tjedna.
Distribucija
Središnji volumen distribucije (CV%) sotatercepta iznosi približno 3,6 l (24,7%). Periferni volumen
distribucije (CV%) iznosi približno 1,7 l (73,3%). Biotransformacija
Sotatercept se katabolizira općenitim procesima razgradnje proteina.
Eliminacija
Klirens sotatercepta iznosi približno 0,18 l/dan. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog
poluvijeka (CV%) iznosi približno 21 dan (33,8%).
Specifične populacije
Dob, spol i etničko porijeklo
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici sotatercepta s obzirom na dob (18 do
81 godina), spol ili etničko porijeklo (bijelci: 82,9%, crnci: 3,1%, Azijci: 7,1%, ostali: 6,9%).
Tjelesna težina
Klirens i središnji volumen distribucije sotatercepta povećavaju se s porastom tjelesne težine. Uz preporučeni režim doziranja prema tjelesnoj težini postižu se dosljedne razine izloženosti sotaterceptu.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika sotatercepta bila je usporediva u bolesnika s PAH-om i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR u rasponu od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) i onih s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR u rasponu od 15 do 30 ml/min/1,73 m2; n = 3) nije utjecalo na farmakokinetiku sotatercepta. Nadalje, farmakokinetika sotatercepta usporediva je u bolesnika bez PAH-a u završnom stadiju bolesti bubrega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) i onih s normalnom funkcijom bubrega. Sotatercept se ne može ukloniti hemodijalizom. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni sotatercepta u bolesnika s PAH-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Oštećenje funkcije jetre
Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s PAH-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A do C). Budući da se sotatercept metabolizira staničnim katabolizmom, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na metabolizam sotatercepta.
Farmaceutski podaci - Winrevair 45 mg
Prašak
citratna kiselina hidrat (E330) natrijev citrat (E331) polisorbat 80 (E433) saharoza
Otapalo
voda za injekcije
Neotvorena bočica
4 godine
Nakon rekonstitucije
Dokazana je biokemijska i biofizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 4 sata na temperaturi od 30 °C.
S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah ili najkasnije 4 sata od rekonstitucije.
Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Winrevair 45 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Staklena bočica (staklo tipa I) volumena 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume s premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa svjetlozelenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 45 mg sotatercepta.
Napunjena štrcaljka (uložak od stakla tipa I zatvoren čepom od bromobutilne gume) s 1 ml otapala. Winrevair 60 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Staklena bočica (staklo tipa I) volumena 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume s premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s tamnocrvenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 60 mg sotatercepta.
Napunjena štrcaljka (uložak od stakla tipa I zatvoren čepom od bromobutilne gume) s 1,3 ml otapala.
Winrevair prašak i otapalo za otopinu za injekciju dostupan je u sljedećim veličinama pakiranja:
-
Kompleti koji sadrže 1 bočicu s 45 mg praška, 1 napunjenu štrcaljku s 1,0 ml otapala, 1 dozirnu štrcaljku s graduacijskim oznakama od 0,1 ml, 1 nastavak za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 4 alkoholna tupfera.
-
Kompleti koji sadrže 2 bočice s 45 mg praška, 2 napunjene štrcaljke s 1,0 ml otapala, 1 dozirnu štrcaljku s graduacijskim oznakama od 0,1 ml, 2 nastavka za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 8 alkoholnih tupfera.
-
Kompleti koji sadrže 1 bočicu sa 60 mg praška, 1 napunjenu štrcaljku s 1,3 ml otapala,
1 dozirnu štrcaljku s graduacijskim oznakama od 0,1 ml, 1 nastavak za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 4 alkoholna tupfera.
-
Kompleti koji sadrže 2 bočice sa 60 mg praška, 2 napunjene štrcaljke s 1,3 ml otapala, 1 dozirnu štrcaljku s graduacijskim oznakama od 0,1 ml, 2 nastavka za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 8 alkoholnih tupfera.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Odabir odgovarajućeg kompleta
Ako bolesnikova tjelesna težina zahtijeva uporabu dviju bočica od 45 mg ili dviju bočica od 60 mg, treba koristiti komplet koji sadrži 2 bočice umjesto dvaju kompleta s 1 bočicom kako bi se otklonila potreba za primjenom više injekcija (vidjeti dio 6.5).
Upute za rekonstituciju i primjenu
Winrevair prašak i otapalo za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati prije uporabe i primijeniti u obliku jedne injekcije u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom (vidjeti dio 4.2).
Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka korak po korak pogledajte u zasebnoj knjižici „Upute za uporabu“, priloženoj u kompletu. U nastavku slijedi sažeti pregled uputa za rekonstituciju i primjenu.
Rekonstitucija
-
Izvadite komplet iz hladnjaka i pričekajte 15 minuta kako bi napunjena(e) štrcaljka(e) i lijek
dosegli sobnu temperaturu prije pripreme.
-
Provjerite bočicu da se uvjerite da nije istekao rok valjanosti lijeka. Prašak treba biti bijele do
bjelkaste boje i može izgledati kao cijeli ili razlomljeni kolačić.
-
Skinite poklopac s bočice koja sadrži prašak i obrišite gumeni čep alkoholnim tupferom.
-
Pričvrstite nastavak na bočicu.
-
Vizualno pregledajte napunjenu štrcaljku da provjerite ima li oštećenja ili curenja te sterilnu vodu u štrcaljki da se uvjerite da nema vidljivih čestica.
-
Otrgnite zatvarač s napunjene štrcaljke i pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.
-
Ubrizgajte svu sterilnu vodu iz pričvršćene štrcaljke u bočicu s praškom:
-
Napunjena štrcaljka priložena uz bočicu od 45 mg sadrži 1,0 ml sterilne vode.
-
Napunjena štrcaljka priložena uz bočicu od 60 mg sadrži 1,3 ml sterilne vode.
Nakon rekonstitucije, bočica od 45 mg može dati samo dozu do 0,9 ml lijeka, a bočica od 60 mg može dati samo dozu do 1,2 ml lijeka. Konačna koncentracija lijeka nakon rekonstitucije iznosi 50 mg/ml.
-
-
Nježno vrtite bočicu da biste rekonstituirali lijek. Nemojte tresti ni snažno miješati lijek.
-
Ostavite bočicu da stoji do 3 minute da bi mjehurići nestali.
-
Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Pravilno pomiješana rekonstituirana otopina treba biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.
-
Odvijte štrcaljku s nastavka za bočicu i bacite praznu štrcaljku.
-
Ako je propisan komplet s 2 bočice, ponovite korake iz ovog dijela za pripremu druge bočice.
-
Primijenite rekonstituiranu otopinu što je prije moguće, a najkasnije unutar 4 sata od rekonstitucije.
Priprema dozirne štrcaljke
-
Prije pripreme dozirne štrcaljke vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Rekonstituirana otopina treba biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.
-
Obrišite nastavak za bočicu alkoholnim tupferom.
-
Izvadite dozirnu štrcaljku iz njezina pakiranja i pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.
-
Preokrenite štrcaljku i bočicu i izvucite odgovarajući volumen za injekciju, u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom.
-
Ako doza zahtijeva uporabu dviju bočica, izvucite sav sadržaj iz prve bočice i polako prenesite sav sadržaj u drugu bočicu da biste osigurali primjenu točne doze.
-
Preokrenite štrcaljku i bočicu i izvucite potrebnu količinu lijeka.
-
-
Po potrebi pritisnite klip da biste uklonili višak lijeka ili zrak iz štrcaljke.
-
Skinite štrcaljku s nastavka za bočicu i pričvrstite iglu.
Primjena
Winrevair se primjenjuje u obliku jedne supkutane injekcije.
-
Odaberite mjesto injiciranja na abdomenu (najmanje 5 cm od pupka), gornjem dijelu bedra ili nadlaktici i obrišite ga alkoholnim tupferom. Za svaku injekciju odaberite novo mjesto koje nije prekriveno ožiljcima, osjetljivo na dodir ni prekriveno modricama.
-
Ako lijek primjenjuju bolesnik ili njegovatelj, uputite ih da injekciju primijene samo u
abdomen ili gornji dio bedra (vidjeti knjižicu „Upute za uporabu“).
-
-
Primijenite supkutanu injekciju.
-
Praznu štrcaljku bacite. Štrcaljka se ne smije ponovno upotrijebiti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Za upute o sljedivosti bioloških lijekova vidjeti dio 4.4.