Scemblix 40 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Scemblix 40 mg
Scemblix je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom s
pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (Ph+ KML-KF) (vidjeti dio 5.1).
Scemblix je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za liječenje ponatinibom (vidjeti dio 5.1).
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.
Doziranje
Ph+ KML-KF
Preporučena ukupna dnevna doza asciminiba je 80 mg. Asciminib se može uzimati peroralno bilo kao 80 mg jedanput na dan, otprilike u isto vrijeme svaki dan, ili kao 40 mg dvaput na dan u razmacima od otprilike 12 sati (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici koji prelaze s primjene 40 mg dvaput na dan na primjenu 80 mg jedanput na dan, trebaju započeti uzimati asciminib jedanput na dan otprilike 12 sati nakon posljednje doze po režimu doziranja dvaput na dan, a nakon toga nastaviti s 80 mg jedanput na dan.
Bolesnici koji prelaze s primjene 80 mg jedanput na dan na primjenu 40 mg dvaput na dan, trebaju započeti uzimati asciminib dvaput na dan otprilike 24 sata nakon posljednje doze po režimu doziranja jedanput na dan, a nakon toga nastaviti s 40 mg dvaput na dan u razmacima od otprilike 12 sati.
Odluka o prikladnom režimu doziranja treba biti donesena na temelju procjene liječnika i sukladno najboljoj dobrobiti za bolesnika.
Ph+ KML-KF s mutacijom T315I u bolesnika koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za
liječenje ponatinibom
Preporučena doza je 200 mg dvaput na dan u razmacima od otprilike 12 sati.
Primjena 100 mg filmom obloženih tableta je ograničena na bolesnike s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I.
Propuštena doza
Režim doziranja jedanput na dan:
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, potrebno je uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu nakon toga uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo otprilike više od 12 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.
Režim doziranja dvaput na dan:
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, potrebno je uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu nakon toga uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo otprilike više od 6 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.
Trajanje liječenja
Liječenje asciminibom treba nastaviti sve dok se primijećuje klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodbe doze zbog nuspojava
Ph+ KML-KF
Početna doza je 80 mg jedanput na dan ili 40 mg dvaput na dan, dok je smanjena doza 40 mg jedanput na dan ili 20 mg dvaput na dan. Doza može biti prilagođena na temelju sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, kako je opisano u Tablici 1. Primjenu asciminiba potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji ne podnose dozu od 40 mg jedanput na dan ili 20 mg dvaput na dan.
Ph+ KML-KF s mutacijom T315I u bolesnika koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za liječenje ponatinibom
Početna doza je 200 mg dvaput na dan, dok je smanjena doza 160 mg dvaput na dan. Doza može biti prilagođena na temelju sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, kako je opisano u Tablici 1. Primjenu asciminiba potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji ne podnose dozu od 160 mg dvaput na dan.
Tablica 1 Raspored prilagodbe doze asciminiba radi zbrinjavanja nuspojava
| Nuspojava | Prilagodba doze |
| Trombocitopenija i/ili neutropenija | |
| ABN < 1,0 x 109/l i/ili Trc < 50 x 109/l |
Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na ABN ≥ 1 x 109/l i/ili Trc ≥ 50 x 109/l. U slučaju oporavka: • unutar 2 tjedna: nastaviti s početnom dozom. • nakon više od 2 tjedna: nastaviti sa smanjenom dozom. U slučaju rekurentne teške trombocitopenije i/ili neutropenije, privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na ABN ≥ 1 x 109/l i Trc ≥ 50 x 109/l, zatim nastaviti sa smanjenom dozom. |
| Asimptomatska povišenja vrijednosti amilaze i/ili lipaze | |
| Povišenje > 2,0 x GGN |
Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na < 1,5 x GGN. • U slučaju oporavka: nastaviti sa smanjenom dozom. Ako se događaji ponovno jave uz smanjenu dozu, trajno prekinuti liječenje. • Ako ne dođe do oporavka: trajno prekinuti liječenje. Obaviti dijagnostičke pretrage da bi se isključio pankreatitis |
| Nehematološke nuspojave | |
| Nuspojave 3. ili višeg1 stupnja |
Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na 1. ili niži stupanj. • U slučaju oporavka: nastaviti sa smanjenom dozom. • Ako ne dođe do oporavka: trajno prekinuti liječenje. |
|
ABN: apsolutni broj neutrofila; Trc: trombociti; GGN: gornja granica normale 1Na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03. |
|
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 i više godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega pri svim preporučenim dozama i u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg. Nisu dostupni klinički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pri dozi asciminiba od 200 mg dvaput na dan. Stoga se ne mogu dati preporuke za prilagodbu doze. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji primaju dozu od 200 mg dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri svim preporučenim dozama i u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg. Nisu dostupni klinički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi asciminiba od 200 mg dvaput na dan. Stoga se ne mogu dati preporuke za prilagodbu doze. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre koji primaju dozu od 200 mg dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Scemblix u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Scemblix je namijenjen za peroralnu primjenu. Filmom obložene tablete trebaju se progutati cijele uz čašu vode te se ne smiju lomiti, drobiti ili žvakati.
Tablete je potrebno uzimati peroralno, bez hrane. Konzumiranje hrane treba izbjegavati najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja asciminiba (vidjeti dio 5.2).
Ph+ KML-KF s mutacijom T315I u bolesnika koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za
liječenje ponatinibom
U bolesnika s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I liječenih dozom od 200 mg dvaput na dan potrebno je razmotriti pažljivo praćenje, s obzirom na postojeće nesigurnosti u vezi s mogućim povećanjem sigurnosnih rizika u usporedbi s ukupnom dnevnom dozom od 80 mg, zbog malog skupa podataka od 48 bolesnika, od kojih je 34 imalo intenzitet liječenja > 90 %.
Mijelosupresija
U bolesnika koji su uzimali asciminib javile su se trombocitopenija, neutropenija i anemija. Teška (NCI CTCAE 3. ili 4. stupanj) trombocitopenija i neutropenija zabilježene su tijekom liječenja asciminibom (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija je općenito bila reverzibilna i zbrinuta privremenim prekidom liječenja. Kompletnu krvnu sliku potrebno je napraviti svaka dva tjedna tijekom prva
3 mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno ili sukladno kliničkoj indikaciji. Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma mijelosupresije.
Na temelju težine trombocitopenije i/ili neutropenije dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Toksičnost za gušteraču
Pankreatitis i asimptomatska povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu, uključujući teške
reakcije, javili su se u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Razine lipaze i amilaze u serumu potrebno je procjenjivati svakih mjesec dana tijekom liječenja
asciminibom, ili sukladno kliničkoj indikaciji. Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i
simptoma toksičnosti za gušteraču. Učestalije je praćenje potrebno u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi. Ako su povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu popraćena abdominalnim simptomima, liječenje je potrebno privremeno prekinuti te razmotriti odgovarajuće dijagnostičke pretrage radi isključivanja pankreatitisa (vidjeti dio 4.2).
Na temelju težine povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala zabilježeno je u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se napraviti elektrokardiogram prije početka liječenja asciminibom te ga pratiti tijekom liječenja sukladno kliničkoj indikaciji. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju je potrebno korigirati prije primjene asciminiba te pratiti za vrijeme liječenja sukladno kliničkoj indikaciji.
Potreban je oprez kod istodobne primjene asciminiba pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg s lijekovima s poznatim rizikom od torsades de pointes.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan s lijekovima s poznatim rizikom od torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju, zabilježena je u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Hipertenziju i ostale kardiovaskularne čimbenike rizika potrebno je redovito pratiti i zbrinjavati
koristeći standardnu terapiju za vrijeme liječenja asciminibom. Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) zabilježena je u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon primjene drugih inhibitora BCR::ABL1 tirozin kinaze (TKI-jeva). Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja asciminibom. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje asciminibom potrebno je pozorno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te još nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U nedostatku kliničkih podataka, potreban je oprez kod primjene asciminiba u dozi od 200 mg dvaput
na dan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U nedostatku kliničkih podataka, potreban je oprez kod primjene asciminiba u dozi od 200 mg dvaput
na dan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Potencijal smanjene djelotvornosti režima 80 mg jedanput na dan u usporedbi s režimom 40 mg dvaput na dan
Ekvivalentna djelotvornost različitih režima doziranja nije formalno pokazana u kliničkim ispitivanjima. Klinički i farmakokinetički podaci te podaci dobiveni modeliranjem odnosa izloženosti i odgovora, u bolesnika s Ph+ KML-KF-om prethodno liječenih s dva ili više TKI-a, sugeriraju da bi režim doziranja 40 mg dvaput dnevno mogao biti djelotvorniji od režima doziranja 80 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze
ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Lijekovi s poznatim rizikom od torsades de pointes
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg i lijekova s poznatim rizikom od torsades de pointes, uključujući, između ostalih, bepridil, klorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon, moksifloksacin ili pimozid.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan s lijekovima s poznatim rizikom od torsades de pointes (vidjeti dio 5.1).
Lijekovi koji bi mogli povisiti koncentracije asciminiba u plazmi
Snažni inhibitori CYP3A4
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan sa snažnim inhibitorima CYP3A4, uključujući, između ostalih, klaritromicin, telitromicin, troleandomicin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir ili sakvinavir. Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Lijekovi koji bi mogli smanjiti koncentracije asciminiba u plazmi
Snažni induktori CYP3A4
Istodobna primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 15 % te povećala Cmax za 9 % u zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 40 mg. Istodobna primjena fenitoina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 34 % i Cmax za 22 % u zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 200 mg.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba u svim preporučenim dozama sa snažnim induktorima CYP3A4, uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili gospinu travu (Hypericum perforatum), koji mogu uzrokovati smanjenu djelotvornost asciminiba.
Lijekovi kojima bi asciminib mogao promijeniti koncentracije u plazmi
Supstrati CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom
Istodobna primjena asciminiba s midazolamom, supstratom CYP3A4, povećala je vrijednost AUCinf midazolama za 28 % i Cmax za 11 % u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba u svim preporučenim dozama sa supstratima CYP3A4 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, supstrate CYP3A4 fentanil, alfentanil, dihidroergotamin ili ergotamin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Supstrati CYP2C9
Istodobna primjena asciminiba s varfarinom, supstratom CYP2C9, povećala je vrijednost AUCinf S-varfarina za 41 % i Cmax za 8 % u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg sa supstratima CYP2C9 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, fenitoin ili varfarin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan sa supstratima osjetljivim na CYP2C9 i sa supstratima CYP2C9 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks te je potrebno razmotriti primjenu drugih lijekova (vidjeti dio 5.2). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, potrebno je smanjiti dozu supstrata CYP2C9. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena s varfarinom, potrebno je povećati učestalost praćenja međunarodnog normaliziranog omjera
(engl. international normalised ratio, INR) jer antikoagulantni učinak varfarina može biti pojačan.
Supstrati BCRP-a ili OATP1B
Istodobna primjena asciminiba s rosuvastatinom, supstratom proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer-resistance protein, BCRP) i polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B (engl. organic anion-transporting polypeptide 1B, OATP1B), povećala je vrijednost AUCinf
rosuvastatina 2,18 puta i Cmax 2,82 puta u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 80 mg jedanput na dan.
Istodobna primjena asciminiba u dozi od 80 mg jedanput na dan s atorvastatinom, supstratom OATP1B, CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), povećala je vrijednost AUCinf atorvastatina 1,14 puta i Cmax 1,24 puta u zdravih ispitanika. Klinički značajne interakcije između asciminiba i supstrata OATP1B nisu vjerojatne.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba u svim preporučenim dozama sa supstratima BCRP-a, uključujući, između ostalih, sulfasalazin, metotreksat i rosuvastatin. Za preporuke o smanjenju doze potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) odgovarajućih lijekova.
Supstrati P-gp-a s uskim terapijskim indeksom
Istodobna primjena asciminiba s digoksinom, supstratom P-gp-a, povećala je vrijednost Cmax digoksina 1,30 puta i AUCinf 1,18 puta u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 80 mg jedanput na dan.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan sa supstratima P-gp-a za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, digoksin, dabigatran i kolhicin. Nije potrebna prilagodba doze asciminiba. Za preporuke o smanjenju doze potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) odgovarajućih lijekova.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Status trudnoće u žena reproduktivne dobi mora se provjeriti prije početka liječenja asciminibom.
Spolno aktivne žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje rezultiraju stopama trudnoće koje su manje od 1 %) za vrijeme liječenja asciminibom te još najmanje 3 dana nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni asciminiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti asciminib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnicu je potrebno upoznati
s mogućim rizikom za fetus ako se asciminib uzima tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima asciminib.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se asciminib/metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka o učincima asciminiba na dojeno novorođenče/dojenče ili na laktaciju. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenog novorođenčeta/dojenčeta, dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja te još najmanje 3 dana nakon završetka liječenja asciminibom.
Plodnost
Nema podataka o učinku asciminiba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima plodnosti u štakora, asciminib nije utjecao na reproduktivnu funkciju u mužjaka i ženki štakora. Međutim, uočeni su štetni učinci na pokretljivost i broj spermija u štakora pri dozama od 200 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3). Značaj za ljude je nepoznat.
Asciminib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, preporučuje se da se bolesnici s omaglicom, umorom ili drugim nuspojavama (vidjeti
dio 4.8) koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima prestanu s tim aktivnostima sve dok traju nuspojave.
Sažetak sigurnosnog profila
Ph+ KML (ispitivanja ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 20 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su mišićno-koštana bol (34,4 %), trombocitopenija (28,1 %), umor (25,4 %), infekcije gornjeg dišnog sustava (24,8 %), glavobolja (22,8 %), neutropenija (21,8 %), artralgija (20,7 %) i proljev (20,7 %).
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja (incidencija ≥ 5 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su trombocitopenija (16,5 %), neutropenija (13,8 %), povišene razine enzima gušterače (9,4 %) i hipertenzija (9,2 %).
Ozbiljne nuspojave javile su se u 9,9 % bolesnika koji su primali asciminib. Najčešće ozbiljne nuspojave (incidencija ≥ 1 %) bile su pleuralni izljev (1,6 %), infekcije donjeg dišnog sustava (1,6 %), trombocitopenija (1,3 %), pankreatitis (1,1 %) i pireksija (1,1 %).
Ph+ KML-KP s mutacijom T315I u bolesnika koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za
liječenje ponatinibom (ispitivanje X2101)
Set podataka o sigurnosti za dozu od 200 mg dvaput na dan ograničen je na 48 bolesnika, od kojih je
34 imalo intenzitet liječenja > 90 %.
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 20 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su mišićno-koštana bol (41,7 %), umor (35,4 %), povišene razine enzima gušterače (31,3 %), proljev (27,1 %), mučnina (27,1 %), povišene razine enzima jetre (25,0 %), artralgija (25,0 %), kašalj
(22,9 %), trombocitopenija (20,8 %), povraćanje (20,8 %) i glavobolja (20,8 %).
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja (incidencija ≥ 5 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su povišene razine enzima gušterače (22,9 %), trombocitopenija (16,7 %), neutropenija (12,5 %), povišene razine enzima jetre (10,4 %), hipertenzija (8,3 %), anemija (6,3 %), povraćanje (6,3 %) i bol u abdomenu (6,3 %).
Ozbiljne nuspojave javile su se u 12,5 % bolesnika koji su primali asciminib. Najčešće ozbiljne nuspojave (incidencija ≥ 1 %) bile su bol u abdomenu (4,2 %), povraćanje (4,2 %), infekcije donjeg dišnog sustava (4,2 %), konstipacija (2,1 %), glavobolja (2,1 %), nekardijalna bol u prsištu (2,1 %) i pleuralni izljev (2,1 %).
Tablični popis nuspojava
Ukupni sigurnosni profil asciminiba procijenjen je u 556 bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj (KF) i ubrzanoj (UF) fazi u pivotalnom ispitivanju faze III pod nazivom A2301 (ASCEMBL) i ispitivanju faze I pod nazivom X2101, i s novodijagnosticiranim Ph+ KML-KF-om u pivotalnom ispitivanju
faze III pod nazivom J12301 (ASC4FIRST). U ispitivanju ASCEMBL (N = 156) bolesnici su primali asciminib kao monoterapiju u dozi od 40 mg dvaput na dan. U ispitivanju X2101 (N = 200) bolesnici su primali asciminib kao monoterapiju u dozama u rasponu od 10 do 200 mg dvaput na dan te 80 do 200 mg jedanput na dan. Od tih bolesnika, 48 s mutacijom T315I je primalo asciminib 200 mg dvaput na dan. U ispitivanju ASC4FIRST (N = 200) bolesnici su primali asciminib kao monoterapiju u dozi od 80 mg jedanput na dan. U objedinjenom skupu podataka, medijan trajanja izloženosti asciminibu bio je 123,29 tjedana (raspon: od 0,1 do 439 tjedana).
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu određena je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2 Nuspojave opažene uz asciminib u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorijaučestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | Infekcija gornjeg dišnog sustava1 |
| Često | Infekcija donjeg dišnog sustava2, gripa | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Vrlo često | Trombocitopenija3, neutropenija4, anemija5 |
| Manje često | Febrilna neutropenija, pancitopenija | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Manje često | Preosjetljivost |
| Endokrini poremećaji | Često | Hipotireoza6 |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Vrlo često | Dislipidemija7 |
| Često | Smanjeni apetit, hiperglikemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja, omaglica |
| Poremećaji oka | Često | Suhoća oka, zamagljeni vid |
| Srčani poremećaji | Često | Palpitacije |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija8 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | Kašalj |
| Često | Pleuralni izljev, dispneja, nekardijalna bol u prsištu | |
| Poremećaji probavnogsustava | Vrlo često | Povišene razine enzima gušterače9, povraćanje, proljev, mučnina, bol u abdomenu10, konstipacija |
| Često | Pankreatitis11 | |
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | Povišene razine jetrenih enzima12 |
| Često | Povišene razine bilirubina u krvi13 | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Vrlo često | Osip14, pruritus |
| Često | Urtikarija | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Mišićno-koštana bol15, artralgija |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Vrlo često | Umor16 |
| Često | Edem17, pireksija18 | |
| Pretrage | Često | Povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi |
| Manje često | Produljeni QT interval na elektrokardiogramu | |
| 1 Infekcija gornjeg dišnog sustava uključuje: infekciju gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, faringitis i rinitis.2 Infekcija donjeg dišnog sustava uključuje: pneumoniju, bronhitis i traheobronhitis.3 Trombocitopenija uključuje: trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita.4 Neutropenija uključuje: neutropeniju i smanjeni broj neutrofila.5 Anemija uključuje: anemiju, snižene razine hemoglobina i normocitnu anemiju.6 Hipotireoza uključuje hipotireozu, autoimuni tiroiditis, povećanu razinu hormona koji stimulira štitnjaču u krvi, autoimunu hipotireozu i primarnu hipotireozu.7 Dislipidemija uključuje: hipertrigliceridemiju, povišene razine kolesterola u krvi, hiperkolesterolemiju,povišene razine triglicerida u krvi, hiperlipidemiju i dislipidemiju.8 Hipertenzija uključuje: hipertenziju i povišeni krvni tlak.9 Povišene razine enzima gušterače uključuju: povišene razine lipaze, povišene razine amilaze i hiperlipazemiju.10 Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.11 Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.12 Povišene razine jetrenih enzima uključuju: povišene razine alanin aminotransferaze, povišene razine aspartat aminotransferaze, povišene razine gama-glutamiltransferaze, povišene razine transaminaza i hipertransaminazemiju.13 Povišene razine bilirubina u krvi uključuju: povišene razine bilirubina u krvi, povišene razine konjugiranogbilirubina i hiperbilirubinemiju.14 Osip uključuje: osip, makulopapularni osip i pruritični osip.15 Mišićno-koštana bol uključuje: bol u ekstremitetima, bol u leđima, mialgiju, bol u kostima, mišićno-koštanubol, bol u vratu, bol u mišićima i kostima prsišta i nelagodu u mišićno-koštanom sustavu.16 Umor uključuje: umor i asteniju.17 Edem uključuje: edem i periferni edem.18 Pireksija uključuje: pireksiju i povišenu tjelesnu temperaturu. | ||
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
Trombocitopenija se javila u 28,1 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja zabilježene u 7 %, odnosno 9,5 % bolesnika. Među bolesnicima s trombocitopenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 6 tjedana (raspon: od 0,14 do 64,14 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 1,57 tjedana (95 % CI,
raspon: od 1,14 do 2 tjedna). Zbog trombocitopenije je 2 % bolesnika koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 12,6 % bolesnika zbog nuspojave.
Trombocitopenija se javila u 20,8 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib, pri čemu
su nuspojave 3. i 4. stupnja zabilježene u 16,7 % bolesnika. Među bolesnicima s trombocitopenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 8,36 tjedana (raspon: od 1,43 do 38,43 tjedna), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 4,29 tjedana (95 % CI, raspon: od 1,71 do 5,71 tjedna). Zbog trombocitopenije je 2,1 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u
6,3 % bolesnika zbog nuspojave.
Neutropenija se javila u 21,8 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja zabilježene u 7,6 %, odnosno 6,3 % bolesnika. Među bolesnicima s neutropenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 7,14 tjedana (raspon: od 0,14 do 180,14 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 1,86 tjedana (95 % CI, raspon: od 1,29 do 2 tjedna). Zbog neutropenije je 1,3 % bolesnika koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 9,4 % bolesnika zbog nuspojave.
Neutropenija se javila u 16,7 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib, pri čemu su
nuspojave 3. i 4. stupnja zabilježene u 12,5 % bolesnika. Među bolesnicima s neutropenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 4,14 tjedana (raspon: od 0,14 do 16,57 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 2,86 tjedana (95 % CI, raspon: od 1,57 do 4,57 tjedana). Zbog neutropenije je 2,1 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 2,1 % bolesnika zbog nuspojave.
Anemija se javila u 12,9 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. stupnja javile u 4,1 % bolesnika. Među bolesnicima s anemijom ≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 24,14 tjedana (raspon: od 0,14 do 207 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 0,86 tjedana (95 % CI, raspon: od 0,29 do 1,71 tjedan). Liječenje asciminibom privremeno je prekinuto u 0,5 % bolesnika zbog nuspojave.
Anemija se javila u 10,4 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i 4. stupnja zabilježene u 6,3 % bolesnika. Među bolesnicima s anemijom ≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 38,43 tjedna (raspon: od 24,14 do 131 tjedna), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 0,86 tjedana (95 % CI, raspon: od 0,14 do
NP [nije procjenjivo] tjedana).
Toksičnost za gušteraču
Pankreatitis se javio u 2 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. stupnja javile u 1,1 % bolesnika. Zbog pankreatitisa je 0,5 % bolesnika koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 1,1 % bolesnika zbog nuspojave. Asimptomatska povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu javila su se u 19,8 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. i 4. stupnja javile u 7,4 %, odnosno 2 % bolesnika. Od bolesnika s povišenom razinom enzima gušterače, liječenje asciminibom trajno je prekinuto u 2 % bolesnika zbog nuspojave.
Pankreatitis se javio u 2,1 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib. Povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu javila su se u 31,3 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. i 4. stupnja javile u 22,9 % bolesnika. Zbog povišenja razine enzima gušterače je 2,1 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 16,7 % bolesnika zbog nuspojave.
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu javilo se u 0,9 % bolesnika koji su primali asciminib. U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, jedan je bolesnik imao produljeni QTcF veći od 500 milisekundi (ms) zajedno s produženjem QTcF-a za više od 60 ms u odnosu na početnu vrijednost, a jedan je bolesnik imao produljeni QTcF s produženjem za više od 60 ms QTcF u odnosu na početnu vrijednost.
Hipertenzija
Hipertenzija se javila u 17,1 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja zabilježene u 9 %, odnosno 0,2 % bolesnika. Među bolesnicima s hipertenzijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 40,14 tjedana (raspon: od 0,14 do 365 tjedana). Liječenje asciminibom privremeno je prekinuto u 0,9 % bolesnika zbog nuspojave.
Hipertenzija se javila u 14,6 % bolesnika s mutacijom T315I koji su primali asciminib, pri čemu su
nuspojave 3. i 4. stupnja zabilježene u 8,3 % bolesnika. Među bolesnicima s hipertenzijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 32,64 tjedna (raspon: od 11,14 do 277,3 tjedna), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 7,57 tjedana (95 % CI, raspon: od 2,14 do NP tjedana).
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga
U ispitivanju ASCEMBL, smanjenje razina fosfata javilo se kao odstupanje u rezultatu laboratorijskih pretraga u 17,9 % (svi stupnjevi) i 7,1 % (3./4. stupanj) od 156 bolesnika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan. U ispitivanju ASC4FIRST, smanjenje razina fosfata temeljem normalnih raspona javilo se kao odstupanje u rezultatu laboratorijskih pretraga u 20,5 % (svi stupnjevi) od 200 bolesnika koji su primali asciminib u dozi od 80 mg jedanput na dan.
U ispitivanju X2101, smanjenje razina fosfata javilo se kao odstupanje u rezultatu laboratorijskih pretraga u 47,9 % (svi stupnjevi) i 8,3 % (3./4. stupanj) od 48 bolesnika koji su primali asciminib u dozi od 200 mg dvaput na dan.
Povišenja razina ALT-a, AST- i bilirubina javila su se kao odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga u 50 %, 37,5 %, odnosno 25 % (svi stupnjevi) od 48 bolesnika koji su primali asciminib u dozi od 200 mg dvaput na dan. Među tim bolesnicima, događaji povišenja ALT-a ≥ 3. stupnja i događaji povišenja AST-a ≥ 3. stupnja zabilježeni su u 8,3 %, odnosno 2,1 % bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Scemblix 40 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaza, ATK oznaka: L01EA06 Mehanizam djelovanja
Asciminib je snažan inhibitor ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Asciminib inhibira aktivnost kinaze ABL1 fuzijskog proteina BCR::ABL1 ciljajući miristoilni džep ABL-a.
Farmakodinamički učinci
In vitro, asciminib inhibira aktivnost ABL1 tirozin kinaze pri srednjim vrijednostima IC50 ispod
3 nanomola/l. U stanicama raka dobivenim od bolesnika, asciminib specifično inhibira proliferaciju stanica koje nose BCR::ABL1 s vrijednostima IC50 između 1 i 25 nanomola/l. U stanicama koje su biotehnološki obrađene da izražavaju ili divlji tip ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, asciminib inhibira rast stanica uz srednje vrijednosti IC50 od 0,61 ± 0,21, odnosno 7,64 ± 3,22 nanomola/l.
U mišjim ksenograft modelima KML-a, asciminib je ovisno o dozi inhibirao rast tumora koji su nosili ili divlji tip ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, a regresija tumora opažena je pri dozama iznad
7,5 mg/kg, odnosno 30 mg/kg dvaput na dan.
Elektrofiziologija srca
Liječenje asciminibom povezano je s produljenjem QT intervala povezanim s izloženošću lijeku.
Korelacija između koncentracije asciminiba i procijenjene srednje vrijednosti promjene u odnosu na
početnu vrijednost za QT interval s Fridericijinom korekcijom (ΔQTcF) bila je ocijenjena u
239 bolesnika s Ph+ KML-om ili Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koji su primali asciminib u dozama koje su se kretale u rasponu od 10 do 280 mg dvaput na dan te 80 do 200 mg jedanput na dan. Procijenjena srednja vrijednost ΔQTcF bila je 3,35 ms (gornja granica 90 % CI:
4,43 ms) za dozu asciminiba 40 mg dvaput na dan, 3,64 ms (gornja granica 90 % CI: 4,68 ms) za dozu 80 mg jedanput na dan i 5,37 ms (gornja granica 90 % CI: 6,77 ms) za dozu 200 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Novodijagnosticirani Ph+ KML-KF
Klinička djelotvornost i sigurnost asciminiba u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (Ph+ KML-KF) bile su ocijenjene u multicentričnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom i otvorenom ispitivanju faze III pod nazivom ASC4FIRST.
U ovom je ispitivanju ukupno 405 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje ili asciminiba ili inhibitora tirozin kinaze kojeg je odabrao ispitivač (engl. investigator-selected tyrosine kinase inhibitor, IS TKI). Prije randomizacije, ispitivač je odabrao TKI (imatinib ili TKI druge generacije, [2G] TKI) koji će se koristiti u slučaju randomizacije u usporednu skupinu, temeljem karakteristika bolesnika i komorbiditeta. Bolesnici su stratificirani prema skupini rizika dugoročnog preživljenja (ELTS) prema EUTOS-u (engl. European Treatment and Outcome Study, EUTOS) (nizak, srednji, visok) i izboru TKI-a prije randomizacije (stratum imatinib ili 2G TKI). Bolesnici su nastavili liječenje dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Bolesnike je činilo 36,8 % žena i 63,2 % muškaraca, s medijanom dobi od 51 godinu (raspon: od 18 do 86 godina). Od 405 bolesnika, 23,5 % imalo je 65 ili više godina, dok je 6,2 % imalo 75 ili više godina. Bolesnici su bili bijelci (53,8 %), Azijati (44,4 %), crnci (1 %) i 0,7 % nepoznato.
Demografske karakteristike u imatinib (N = 203) i 2G TKI stratumima (N = 202) bile su kako slijedi:
-
medijan dobi: 55 godina, odnosno 43 godine;
-
ELTS skupina visokog rizika: 8,4 %, odnosno 13,9 %;
-
Framingham skupina s visokim rizikom za kardiovaskularne poremećaje: 35,5 %, odnosno 17,8 %.
Demografske karakteristike bile su uravnotežene između skupina asciminiba i IS TKI-jeva, kao i
između dva kraka unutar imatinib i 2G TKI stratuma.
Od 405 bolesnika, 200 je primalo asciminib, dok je 201 primao IS TKI-jeve. Od 201 bolesnika koji je primao IS TKI-jeve, 99 je bilo liječeno imatinibom, 49 nilotinibom, 42 dasatinibom i 11 bosutinibom. Četiri bolesnika nisu primila nijedno liječenje.
Medijan trajanja randomiziranog liječenja bio je 26,6 mjeseci (raspon: od 0,16 do 35,58 mjeseci) za bolesnike koji su primali asciminib i 25 mjeseci (raspon: od 0,3 do 34,53 mjeseca) za bolesnike koji su primali IS TKI-jeve. Do 96. tjedna, 81,6 % bolesnika na asciminibu i 60,3 % bolesnika na
IS TKI-jevima je još uvijek primalo liječenje.
Rezultati
Ispitivanje je imalo više primarnih ciljeva koji su procjenjivali veliki molekularni odgovor
(engl. major molecular response, MMR) u 48. tjednu. Jedan primarni cilj je ocjenjivao asciminib u usporedbi s IS TKI-jevima. Drugi primarni cilj je ocjenjivao asciminib u usporedbi s IS TKI-jevima unutar imatinib stratuma. Ključni sekundarni cilj je ocjenjivao MMR u 96. tjednu za asciminib u usporedbi s IS TKI-jevima i IS TKI-jevima unutar imatinib stratuma. Sekundarni ciljevi su ocjenjivali MMR u 48. i 96. tjednu za asciminib u usporedbi s IS TKI-jevima unutar 2G TKI stratuma.
Glavni ishodi djelotvornosti iz ispitivanja ASC4FIRST sažeti su u Tablici 3.
Tablica 3 Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ KML-KF-om (ASC4FIRST)
| Asciminib 80 mg jedanput dnevno | IS TKI1100-400 mg jedanput ili dvaput dnevno | Razlika (95 % CI)2 | p-vrijednost | ||
| Svi bolesnici (N = 204) | Imatinib stratum (N = 102) | 2G TKIstratum (N = 102) | |||
| Svi bolesnici (N = 201) | 67,66(60,72; 74,07) | 49,02(41,97; 56,10) | 18,88(9,59; 28,17) | <0,0013 | ||
| Imatinib stratum (N = 101) | 69,31(59,34; 78,10) | 40,2(30,61; 50,37) | 29,55(16,91; 42,18) | <0,0014 | ||
| 2G TKI stratum (N = 100) | 66(55,85; 75,18) | 57,84(47,66; 67,56) | 8,17(-5,14; 21,47) | Nije formalno ispitivano |
| Svi bolesnici (N = 201) | 74,13(67,50; 80,03) | 51,96(44,87; 58,99) | 22,42(13,55; 31,29) | <0,0013 | ||
| Imatinib stratum (N = 101) | 76,24(66,74; 84,14) | 47,06(37,10; 57,20) | 29,68(17,57; 41,79) | <0,0014 | ||
| 2G TKI stratum (N = 100) | 72(62,13; 80,52) | 56,86(46,68; 66,63) | 15,14(2,32; 27,95) | Nije formalnoispitivano |
Kratice: MMR (engl. major molecular response), veliki molekularni odgovor (BCR::ABL1IS ≤ 0,1 %); IS TKI (engl. investigator-selected tyrosine kinase inhibitors), inhibitor tirozin kinaze kojeg je odabrao ispitivač; 2G TKI (engl. second-generation tyrosine kinase inhibitors), inhibitor tirozin kinaze druge generacije; PRS TKI (engl. pre-randomisation selection of TKI), izbor TKI-ja prije randomizacije.
1 IS TKI-jevi uključuju imatinib (400 mg jedanput na dan) i 2G TKI-jeve, npr. nilotinib (300 mg dvaput na dan), dasatinib (100 mg jedanput na dan) ili bosutinib (400 mg jedanput na dan).
2 Procijenjeno korištenjem zajedničke razlike rizika stratificirane prema PRS TKI-jevima i ELTS skupinama rizika na
početku.
3 Prilagođena p-vrijednost korištenjem Cochran-Mantel-Haenszel jednostranog testa stratificiranog prema PRS TKI-jevima i ELTS skupinama rizika na početku.
4 Prilagođena p-vrijednost korištenjem Cochran-Mantel-Haenszel jednostranog testa stratificiranog prema ELTS
skupinama rizika na početku.
Medijan vremena do MMR-a u bolesnika koji su primali asciminib, IS TKI-jeve, IS TKI-jeve unutar imatinib stratuma i IS TKI-jeve unutar 2G TKI stratuma bili su redom: 24,3 tjedna (95 % CI: 24,1 do 24,6 tjedana), 36,4 tjedna (95 % CI: 36,1 do 48,6 tjedana), 48,6 tjedana (95 % CI: 36 do 60,0 tjedana) i
36,1 tjedan (95 % CI: 24,4 do 48,1 tjedan).
Stope MMR-a u 96. tjednu prema ELTS skupini rizika u bolesnika koji su primali asciminib,
IS TKI-jeve, IS TKI-jeve unutar imatinib stratuma i IS TKI-jeve unutar 2G TKI stratuma bile su redom: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % i 67,2 % za niski rizik; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % i 48,2 % za srednji
rizik; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % i 28,6 % za visoki rizik.
Do 96. tjedna, MR4.0 postignut od strane bolesnika koji su primali asciminib, IS TKI-jeve,
IS TKI-jeve unutar imatinib stratuma i IS TKI-jeve unutar 2G TKI stratuma bio je redom: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % i 40,2 %. Do 96. tjedna, MR4.5 postignut od strane bolesnika koji su primali asciminib, IS TKI-jeve, IS TKI-jeve unutar imatinib stratuma i IS TKI-jeve unutar 2G TKI stratuma bio je redom: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % i 27,5 %.
Omjer hazarda za vrijeme do prestanka ispitivanog liječenja zbog štetnih događaja (engl. time to discontinuation due to adverse events, TTDAE) za bolesnike koji su primali asciminib u usporedbi s 2G TKI-jevima i asciminib u usporedbi s imatinibom iznosi 0,46 (95 % CI: 0,215; 0,997), odnosno 0,38 (95 % CI: 0,178; 0,818). Vjerojatnost prestanka liječenja zbog štetnih događaja tijekom prva
24 mjeseca liječenja iznosila je redom 5,5 % (95 % CI: 2,9; 9,3), 13,1 % (95 % CI: 7,4; 20,6) i 12,7 % (95 % CI: 7,1; 20) za bolesnike koji su primali asciminib, imatinib i 2G TKI-jeve.
Ph+ KML-KF prethodno liječen s dva ili više TKI-a
ASCEMBL
Klinička djelotvornost i sigurnost asciminiba u liječenju bolesnika s Ph+ KML-KF-om s neuspjelim liječenjem ili intolerancijom na dva ili više inhibitora tirozin kinaze bile su ocijenjene u multicentričnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom i otvorenom ispitivanju faze III pod nazivom ASCEMBL. Rezistencija na posljednji TKI bila je definirana kao bilo što od sljedećeg: neuspjeh postizanja bilo hematološkog ili citogenetskog odgovora nakon 3 mjeseca; BCR::ABL1 (po međunarodnoj ljestvici; engl. International Scale, IS) > 10 % 6 mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; > 65 % Ph+ metafaza 6 mjeseci nakon početka terapije ili > 35 % 12 mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; gubitak potpunog hematološkog odgovora (engl. complete haematological response, CHR), djelomičnog citogenetskog odgovora (engl. partial cytogenetic response, PCyR), potpunog citogenetskog odgovora (engl. complete cytogenetic response, CCyR) ili velikog molekularnog odgovora (MMR) u bilo kojem trenutku; nove mutacije u BCR::ABL1 koje bi potencijalno mogle uzrokovati rezistenciju na ispitivani lijek ili klonalnu evoluciju u Ph+ metafazama u bilo kojem trenutku. Intolerancija na posljednji TKI bila je definirana kao nehematološke toksičnosti koje ne odgovaraju na optimalno zbrinjavanje, ili kao hematološke toksičnosti koje se ponovno javljaju nakon smanjenja doze na najnižu preporučenu dozu.
U ovom je ispitivanju ukupno 233 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 i stratificirano prema statusu velikog citogenetskog odgovora (engl. major cytogenetic response, MCyR) na početku za primanje ili asciminiba u dozi od 40 mg dvaput na dan (N = 157) ili bosutiniba u dozi od 500 mg jedanput na dan (N = 76). Bolesnici s poznatom prisutnošću mutacija T315I i/ili V299L u bilo kojem trenutku prije ulaska u ispitivanje nisu bili uključeni u ASCEMBL. Bolesnici su nastavili liječenje dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Bolesnike koji su imali Ph+ KML-KF prethodno liječen s dva ili više TKI-a činilo je 51,5 % žena i 48,5 % muškaraca, s medijanom dobi od 52 godine (raspon: od 19 do 83 godine). Od 233 bolesnika, 18,9 % imalo je 65 ili više godina, dok je 2,6 % imalo 75 ili više godina. Bolesnici su bili bijelci (74,7 %), Azijati (14,2 %) i crnci (4,3 %). Od 233 bolesnika, 80,7 %, odnosno 18 % imalo je funkcionalno stanje 0, odnosno 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Bolesnika koji su prethodno primili 2, 3, 4, 5 ili više prethodnih linija TKI-jeva bilo je, redom, 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % i 6 %.
Medijan trajanja randomiziranog liječenja bio je 156 tjedana (raspon: od 0,1 do 256,3 tjedna) za bolesnike koji su primali asciminib i 30,5 tjedana (raspon: od 1 do 239,3 tjedna) za bolesnike koji su primali bosutinib.
Rezultati
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa MMR-a u 24 tjednu, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je stopa MMR-a u 96. tjednu. MMR je definiran kao BCR::ABL1 IS omjer ≤ 0,1 %. Druge sekundarne mjere ishoda bile su stope CCyR-a u 24. i 96. tjednu, definirane kao nepostojanje Philadelphia pozitivnih metafaza u koštanoj srži uz pregledanih najmanje 20 metafaza.
Glavni ishodi djelotvornosti iz ispitivanja ASCEMBL sažeti su u Tablici 4.
Tablica 4 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ KML-KF-om prethodno liječenih s dva ili više inhibitora tirozin kinaze (ASCEMBL)
| Asciminib 40 mgdvaput na dan | Bosutinib 500 mg jedanput nadan | Razlika (95 % CI)1 | p-vrijednost | |
| Stopa MMR-a, % (95 % CI) u 24. tjednu | N = 15725,48(18,87; 33,04) | N = 7613,16(6,49; 22,87) | 12,24(2,19; 22,30) | 0,0292 |
| Stopa MMR-a, % (95 % CI) u 96. tjednu | 37,58(29,99; 45,65) | 15,79(8,43; 25,96) | 21,74(10,53; 32,95) | 0,0012 |
| Stopa CCyR-a, % (95 % CI) u 24. tjednu | N = 103340,78(31,20; 50,90) | N = 62324,19(14,22; 36,74) | 17,30(3,62; 30,99) | Nije formalno ispitivano |
| Stopa CCyR-a, % (95 % CI) u 96. tjednu | 39,81(30,29; 49,92) | 16,13(8,02; 27,67) | 28,37(10,3; 37,43) | Nije formalno ispitivano |
| 1 Nakon prilagodbe za početni status velikog citogenetskog odgovora2 Cochran-Mantel-Haenszelov dvostrani test stratificiran prema početnom statusu velikog citogenetskogodgovora3 Analiza CCyR-a temeljena na bolesnicima koji nisu bili u CCyR-u na početku | ||||
Jedino su primarna i ključna sekundarna mjera ishoda formalno ispitivane za statističku značajnost
prema protokolu.
U ispitivanju ASCEMBL, 12,7 % bolesnika liječenih asciminibom i 13,2 % bolesnika koji su primali bosutinib imalo je jednu ili više mutacija u BCR::ABL1 detektiranih na početku. Kod bolesnika koji su primali asciminib, MMR u 24. tjednu bio je opažen u 35,3 % bolesnika s bilo kojom mutacijom u BCR::ABL1, odnosno 24,8 % bolesnika bez ikakve mutacije u BCR::ABL1 na početku. Kod bolesnika koji su primali bosutinib, MMR u 24. tjednu bio je opažen u 25 % bolesnika s bilo kojom mutacijom, odnosno 11,1 % bolesnika bez ikakve mutacije na početku. Stopa MMR-a u 24. tjednu u bolesnika u kojih je randomizirano liječenje predstavljalo treću, četvrtu, ili petu ili daljnju liniju
TKI-ja bila je, redom, 29,3 %, 25 % i 16,1 % u bolesnika liječenih asciminibom te 20 %, 13,8 % i 0 % u bolesnika koji su primali bosutinib.
Udio bolesnika koji su primali asciminib i održali MMR najmanje 120 tjedana, prema Kaplan-Meierovoj procjeni bio je 97 % (95 % CI: 88,6; 99,2).
ASC4OPT
Klinička djelotvornost i sigurnost asciminiba u dozi od 40 mg dvaput na dan i 80 mg jedanput na dan u bolesnika s Ph+ KML-KF-om prethodno liječenih s dva ili više TKI-a bile su ocijenjene u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze III, ispitivanju optimizacije liječenja A2302 (ASC4OPT).
U tom je ispitivanju 169 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 na bilo 40 mg dvaput na dan
(n = 85) ili 80 mg jedanput na dan (n = 84). Primarni cilj bio je procijeniti ukupni MMR asciminiba u
48. tjednu. Rezultati su prikazani u Tablici 5.
Tablica 5 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ KML-KF-om prethodno liječenih s dva ili više inhibitora tirozin kinaze (ASC4OPT)
| Asciminib 40 mg dvaputna dan i 80 mgjedanput na dan | Asciminib 40 mgdvaput na dan | Asciminib 80 mgjedanput na dan | Razlika (95 % CI)2 | p-vrijednost | |
| Stopa MMR-a, % (95 % CI)1 u48. tjednu | N = 16938,46(31,09; 46,24) | N = 8542,35(31,70; 53,55) | N = 8434,52(24,48; 45,69) | -7,83(-22,45; 6,79) | Nije formalnoispitivano |
| 1 Clopper-Pearson 95 % CI za stope odgovora2 Nestratificirani Wald 95 % CI | |||||
Ph+ KML-KF s mutacijom T315I u bolesnika koji su rezistentni na, ne podnose ili nisu prikladni za
liječenje ponatinibom
Klinička djelotvornost i sigurnost asciminiba u liječenju bolesnika s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I bile su ocijenjene u prvom ispitivanju na ljudima, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I pod nazivom X2101.
Ovo ispitivanje uključivalo je bolesnike s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I koji su primali različite doze asciminiba. Bolesnici (N = 48) s Ph+ KML-KF-om s mutacijom T315I primali su asciminib u dozi od 200 mg dvaput na dan. Od tih 48 bolesnika, 29 je prethodno liječeno ponatinibom i 19 nije prethodno primalo ponatinib. Bolesnici su nastavili liječenje dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Bolesnike koji su imali Ph+ KML-KF s mutacijom T315I koji su primali asciminib u dozi od 200 mg dvaput na dan (N = 48) činilo je 77,1 % muškaraca i 22,9 % žena, s medijanom dobi od 57 godina (raspon: od 26 do 86 godina). Od tih 48 bolesnika, 33,3 % imalo je 65 ili više godina, dok je 8,3 % imalo 75 ili više godina. Bolesnici su bili bijelci (47,9 %), Azijati (25 %) i crnci (2,1 %). Sedamdeset pet posto, odnosno 25 % imalo je ECOG funkcionalno stanje 0, odnosno 1. Bolesnika koji su prethodno primili 1, 2, 3, 4 i 5 ili više prethodnih linija TKI-jeva bilo je, redom, 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % i 2,1 %. Medijan trajanja liječenja bio je 181,7 tjedana (raspon: od 2 do 312 tjedana).
Rezultati
Veliki molekularni odgovor (MMR) je definiran kao BCR::ABL1 IS omjer ≤ 0,1 %. Stopa MMR-a ocjenjivih bolesnika (N = 45) koji su liječeni asciminibom do 24. tjedna bila je 30,8 % (90 % CI: 16,3 %; 48,7 %) za bolesnike koji su prethodno liječeni ponatinibom (N = 26). MMR do 96. tjedna postignut je u 34,6 % bolesnika prethodno liječenih ponatinibom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Scemblix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u KML-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Asciminib se brzo apsorbira, pri čemu se medijan najviše razine u plazmi (Tmax) postiže 2 do 3 sata nakon peroralne primjene, neovisno o dozi. Geometrijska srednja vrijednost (geoCV %) Cmax, AUCtau i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže je 793 ng/ml (49 %), 5262 ng*h/ml (48 %), odnosno 263 ng/ml
(68 %) nakon primjene asciminiba u dozi od 40 mg dvaput na dan. Geometrijska srednja vrijednost (geoCV %) Cmax, AUCtau i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže je 1781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml
(28 %), odnosno 193 ng/ml (40 %) nakon primjene asciminiba u dozi od 80 mg jedanput na dan. Geometrijska srednja vrijednost (geoCV %) Cmax i AUCtau i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže je
5642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %), odnosno 2715 ng/ml (58 %) nakon primjene asciminiba u dozi od 200 mg dvaput na dan. PBPK modeli predviđaju da je apsorpcija asciminiba otprilike 100 %, dok je bioraspoloživost otprilike 73 %.
Bioraspoloživost asciminiba može se smanjiti istodobnom primjenom peroralnih lijekova koji sadrže hidroksipropil-β-ciklodekstrin kao pomoćnu tvar. Istodobna primjena više doza oralne otopine itrakonazola koja sadrži hidroksipropil-β-ciklodekstrin od ukupno 8 g po dozi s asciminibom u dozi od 40 mg smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 40,2 % u zdravih ispitanika.
Učinak hrane
Konzumiranje hrane smanjuje bioraspoloživost asciminiba, pri čemu obrok s visokim udjelom masti ima veći utjecaj na farmakokinetiku asciminiba od nemasnog obroka. AUC asciminiba se smanjuje za 62,3 % uz obrok s visokim udjelom masti te za 30 % uz nemasni obrok u usporedbi sa stanjem natašte (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 111 litara na temelju analize populacijske farmakokinetike. Asciminib se uglavnom distribuira u plazmu, uz srednju vrijednost omjera koncentracije lijeka u krvi prema plazmi od 0,58, neovisno o dozi na temelju in vitro podataka. Asciminib se 97,3 % veže za proteine ljudske plazme, neovisno o dozi.
Biotransformacija
Asciminib se prvenstveno metabolizira putem oksidacije posredovane enzimom CYP3A4, te putem glukuronidacije posredovane enzimima UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib je glavna cirkulirajuća komponenta u plazmi (92,7 % primijenjene doze).
Eliminacija
Asciminib se uglavnom eliminira putem fecesa, uz manji doprinos eliminacije putem bubrega. Osamdeset, odnosno 11 % doze asciminiba pronađeno je u fecesu, odnosno urinu zdravih ispitanika nakon peroralne primjene jednokratne doze od 80 mg [14C]-označenog asciminiba. Eliminacija nepromijenjenog asciminiba putem fecesa predstavlja 56,7 % primijenjene doze.
Asciminib se eliminira izlučivanjem žuči putem proteina rezistencije raka dojke (BCRP).
Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) asciminiba je 7 l/sat nakon ukupne dnevne doze od 80 mg, na temelju analize populacijske farmakokinetike. Poluvijek eliminacije asciminiba je između 7 i 15 sati pri ukupnoj dnevnoj dozi od 80 mg.
Linearnost/nelinearnost
Asciminib u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje blago više povećanje izloženosti (AUC and Cmax) od povećanja proporcionalnog povećanju doze, za cijeli raspon doza od 10 do 200 mg primijenjenih jedanput ili dvaput na dan.
Geometrijska srednja vrijednost omjera akumulacije je otprilike dvostruka. Uvjeti dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 3 dana pri dozi od 40 mg dvaput na dan.
Procjena odnosa izloženosti i odgovora za režime 40 mg dvaput na dan i 80 mg jedanput na dan
Temeljem modeliranja odnosa izloženosti i odgovora iz ispitivanja A2302 (ASC4OPT) u bolesnika s Ph+ KML-KF-om prethodno liječenih s dva ili više TKI-a, predviđena je brojčano veća stopa MMR-a
u 48. tjednu za 3 % za 40 mg dvaput na dan (42,6 % [95 % CI: 38,4; 46]) nego za 80 mg jedanput na
dan (39,6 % [95 % CI: 35,4; 43]) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
In vitro evaluacija potencijala za interakcije s lijekovima
Postoji nekoliko puteva za metabolizam asciminiba, uključujući enzime CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17, a izlučivanje u žuči je putem transportera BCRP-a. Lijekovi koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4, UGT i/ili BCRP puteve mogli bi promijeniti izloženost asciminibu.
CYP450 i UGT enzimi
In vitro, asciminib reverzibilno inhibira CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 pri koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 40 mg dvaput na dan. Asciminib može povećati izloženost lijekovima koji su supstrati CYP3A4/5 i CYP2C9 (vidjeti dio 4.5). Dodatno, asciminib reverzibilno inhibira CYP2C8 i CYP2C19 pri koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 200 mg dvaput na dan.
Transporteri
Asciminib je supstrat BCRP-a i P-gp-a.
Asciminib inhibira BCRP, P-gp, OATP1B i OCT1 s Ki vrijednostima od 24, 22, 2, odnosno
3 mikromola/l. Klinički značaj interakcije s OCT1 pri dozi asciminiba od 200 mg dvaput na dan
trenutačno nije poznat. Posebne populacije
Spol, rasa, tjelesna težina
Na sistemsku izloženost asciminibu ne utječu spol, rasa ili tjelesna težina u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri.
Oštećenje funkcije bubrega
Provedeno je posebno ispitivanje kod oštećenja funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 6 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (apsolutna brzina glomerularne filtracije [engl. absolute glomerular filtration rate, aGFR] ≥ 90 ml/min) te 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (aGFR 15 do < 30 ml/min). Vrijednosti AUCinf i Cmax asciminiba su povećane za 56 %, odnosno 8 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, nakon peroralne primjene jednokratne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Modeli populacijske farmakokinetike ukazuju na povećanje medijana vrijednosti AUC0-24h asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže za 11,5 % u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Provedeno je posebno ispitivanje kod oštećenja funkcije jetre u koje je bilo uključeno 8 ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A vrijednost 5 – 6), umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B vrijednost 7 – 9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C vrijednost 10 – 15). Vrijednost AUCinf asciminiba povećana je za 22 %, 3 %, odnosno 66 % u ispitanika s blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, nakon peroralne primjene jednokratne doze asciminiba od 40 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Scemblix 40 mg
Scemblix 20 mg, 40 mg i 100 mg filmom obložene tablete
Laktoza hidrat
Celuloza, mikrokristalična (E460i) Hidroksipropilceluloza (E463) Karmelozanatrij, umrežena (E468) Poli(vinilni alkohol) (E1203) Titanijev dioksid (E171) Magnezijev stearat
Talk (E553b)
Silicijev dioksid, koloidni Lecitin (E322) Ksantanska guma (E415)
Željezov oksid, crveni (E172)
Samo Scemblix 20 mg filmom obložene tablete
Željezov oksid, žuti (E172)
Samo Scemblix 40 mg i 100 mg filmom obložene tablete
Željezov oksid, crni (E172)
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Scemblix se isporučuje u PCTFE/PVC/alu (20 mg i 40 mg filmom obložene tablete) ili
PA/alu/PVC/alu (100 mg filmom obložene tablete) blisterima koji sadrže 10 filmom obloženih tableta.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: Scemblix 20 mg filmom obložene tablete
Pakiranja koja sadrže 20 ili 60 filmom obloženih tableta. Scemblix 40 mg filmom obložene tablete
Pakiranja koja sadrže 20 ili 60 filmom obloženih tableta.
Višestruka pakiranja koja sadrže 180 (3 pakiranja od 60) filmom obloženih tableta.
Scemblix 100 mg filmom obložene tablete
Pakiranja koja sadrže 60 ili 120 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Posebne mjere opreza za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.