Scemblix 40 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Scemblix 40 mg
Scemblix je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (Ph+ KML-KF) koji su prethodno liječeni s dva ili više inhibitora tirozin kinaze (vidjeti dio 5.1).
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom. Doziranje
Preporučena doza je 40 mg dvaput na dan, u razmacima od otprilike 12 sati.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, potrebno je uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu nakon toga uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo otprilike više od 6 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.
Trajanje liječenja
Liječenje asciminibom treba nastaviti sve dok se primijećuje klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodbe doze zbog nuspojava
Početna doza je 40 mg dvaput na dan, dok je smanjena doza 20 mg dvaput na dan. Doza može biti prilagođena na temelju sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, kako je opisano u Tablici 1. Primjenu asciminiba potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji ne podnose dnevnu dozu od 20 mg dvaput na dan.
Tablica 1 Raspored prilagodbe doze asciminiba radi zbrinjavanja nuspojava
| Nuspojava | Prilagodba doze |
| Trombocitopenija i/ili neutropenija | |
| ABN < 1,0 x 109/l i/ili Trc< 50 x 109/l | Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na ABN ≥ 1 x 109/l i/ili Trc ≥ 50 x 109/l.U slučaju oporavka:nastaviti sa smanjenom dozom. |
| Asimptomatska povišenja vrijednosti amilaze i/ili lipaze | |
| Povišenje > 2,0 x GGN | Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na < 1,5 x GGN. |
| Nehematološke nuspojave | |
| Nuspojave 3. ili višeg1 stupnja | Privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na 1. ili niži stupanj. |
| ABN: apsolutni broj neutrofila; Trc: trombociti; GGN: gornja granica normale1Na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03. | |
-
unutar 2 tjedna: nastaviti s početnom dozom.
-
nakon više od 2 tjedna: nastaviti sa smanjenom dozom. U slučaju rekurentne teške trombocitopenije i/ili neutropenije, privremeno prekinuti liječenje asciminibom do oporavka na ABN ≥ 1 x 109/l i Trc ≥ 50 x 109/l, zatim
-
U slučaju oporavka: nastaviti sa smanjenom dozom. Ako se događaji ponovno jave uz smanjenu dozu, trajno prekinuti liječenje.
-
Ako ne dođe do oporavka: trajno prekinuti liječenje. Obaviti dijagnostičke pretrage da bi se isključio pankreatitis.
-
U slučaju oporavka: nastaviti sa smanjenom dozom.
-
Ako ne dođe do oporavka: trajno prekinuti liječenje.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 i više godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Scemblix u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Scemblix je namijenjen za peroralnu primjenu. Filmom obložene tablete trebaju se progutati cijele uz čašu vode te se ne smiju lomiti, drobiti ili žvakati.
Tablete je potrebno uzimati peroralno, bez hrane. Konzumiranje hrane treba izbjegavati najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja asciminiba (vidjeti dio 5.2).
Mijelosupresija
U bolesnika koji su uzimali asciminib javile su se trombocitopenija, neutropenija i anemija. Teška (NCI CTCAE 3. ili 4. stupanj) trombocitopenija i neutropenija zabilježene su tijekom liječenja asciminibom (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija je općenito bila reverzibilna i zbrinuta privremenim prekidom liječenja. Kompletnu krvnu sliku potrebno je napraviti svaka dva tjedna tijekom prva
3 mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno ili sukladno kliničkoj indikaciji. Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma mijelosupresije.
Na temelju težine trombocitopenije i/ili neutropenije dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Toksičnost za gušteraču
Pankreatitis i asimptomatska povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu, uključujući teške reakcije, javili su se u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Razine lipaze i amilaze u serumu potrebno je procjenjivati svakih mjesec dana tijekom liječenja asciminibom, ili sukladno kliničkoj indikaciji. Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma toksičnosti za gušteraču. Učestalije je praćenje potrebno u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi. Ako su povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu popraćena abdominalnim simptomima, liječenje je potrebno privremeno prekinuti te razmotriti odgovarajuće dijagnostičke pretrage radi isključivanja pankreatitisa (vidjeti dio 4.2).
Na temelju težine povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala zabilježeno je u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se napraviti elektrokardiogram prije početka liječenja asciminibom te ga pratiti tijekom liječenja sukladno kliničkoj indikaciji. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju je potrebno korigirati prije primjene asciminiba te pratiti za vrijeme liječenja sukladno kliničkoj indikaciji.
Potreban je oprez kod istodobne primjene asciminiba s lijekovima s poznatim rizikom od torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju, zabilježena je u bolesnika koji su primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Hipertenziju i ostale kardiovaskularne čimbenike rizika potrebno je redovito pratiti i zbrinjavati koristeći standardnu terapiju za vrijeme liječenja asciminibom.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) zabilježena je u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon primjene drugih inhibitora BCR::ABL1 tirozin kinaze (TKI-jeva). Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja asciminibom. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje asciminibom potrebno je pozorno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te još nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi s poznatim rizikom od torsades de pointes
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba i lijekova s poznatim rizikom od torsades de pointes, uključujući, između ostalih, bepridil, klorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon, moksifloksacin ili pimozid (vidjeti dio 5.1).
Lijekovi koji bi mogli smanjiti koncentracije asciminiba u plazmi
Snažni induktori CYP3A4
Istodobna primjena snažnog induktora CYP3A4 (rifampicina) smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 15 % te povećala Cmax za 9 % u zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 40 mg. Istodobna primjena snažnog induktora CYP3A4 (fenitoina) smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 34 % i Cmax za 22 % u zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 200 mg.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba sa snažnim induktorima CYP3A4, uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili gospinu travu (Hypericum perforatum), koji mogu uzrokovati smanjenu djelotvornost asciminiba.
Lijekovi kojima bi asciminib mogao promijeniti koncentracije u plazmi
Supstrati CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom
Istodobna primjena asciminiba sa supstratom CYP3A4 (midazolamom) povećala je vrijednost AUCinf midazolama za 28 % i Cmax za 11 % u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba sa supstratima CYP3A4 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, supstrate CYP3A4 fentanil, alfentanil, dihidroergotamin ili ergotamin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Supstrati CYP2C9
Istodobna primjena asciminiba sa supstratom CYP2C9 (varfarinom) povećala je vrijednost AUCinf S-varfarina za 41 % i Cmax za 8 % u zdravih ispitanika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan.
Potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba sa supstratima CYP2C9 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, fenitoin ili varfarin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Supstrati OATP1B ili BCRP-a
Na temelju fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modeliranja, potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba sa supstratima proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer-resistance protein, BCRP), uključujući, između ostalih, sulfasalazin, metotreksat i rosuvastatin. Nije provedeno kliničko ispitivanje interakcije lijekova s BCRP-om.
Istodobna primjena asciminiba u dozi od 80 mg jedanput na dan sa supstratom OATP1B, CYP3A4 i P-gp-a (atorvastatinom) povećala je vrijednost AUCinf atorvastatina za 14 % i Cmax za 24 % u zdravih ispitanika. Klinički značajne interakcije između lijeka Scemblix i supstrata OATP1B nisu vjerojatne.
Supstrati P-gp-a s uskim terapijskim indeksom
Na temelju PBPK modeliranja, potreban je oprez tijekom istodobne primjene asciminiba sa supstratima P-glikoproteina (P-gp) za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, digoksin, dabigatran i kolhicin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba doze asciminiba.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Status trudnoće u žena reproduktivne dobi mora se provjeriti prije početka liječenja asciminibom.
Spolno aktivne žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje rezultiraju stopama trudnoće koje su manje od 1 %) za vrijeme liječenja asciminibom te još najmanje 3 dana nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni asciminiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti asciminib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnicu je potrebno upoznati s mogućim rizikom za fetus ako se asciminib uzima tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima asciminib.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se asciminib/metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka o učincima asciminiba na dojeno novorođenče/dojenče ili na laktaciju. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenog novorođenčeta/dojenčeta, dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja te još najmanje 3 dana nakon završetka liječenja asciminibom.
Plodnost
Nema podataka o učinku asciminiba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima plodnosti u štakora, asciminib nije utjecao na reproduktivnu funkciju u mužjaka i ženki štakora. Međutim, uočeni su štetni učinci na pokretljivost i broj spermija u štakora pri dozama od 200 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3). Značaj za ljude je nepoznat.
Asciminib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, preporučuje se da se bolesnici s omaglicom, umorom ili drugim nuspojavama (vidjeti
dio 4.8) koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima prestanu s tim aktivnostima sve dok traju nuspojave.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 20 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su mišićno-koštana bol (38,8 %), infekcije gornjeg dišnog sustava (29,5 %), umor (28,9 %), trombocitopenija (28,1 %), glavobolja (26,4 %), artralgija (24,4 %), povišene razine enzima gušterače (23 %), proljev (22,5 %), bol u abdomenu (22,2 %), osip (21,6 %), hipertenzija (20,8 %) i mučnina (20,8 %).
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja (incidencija ≥ 5 %) u bolesnika koji su primali asciminib bile su trombocitopenija (18,5 %), neutropenija (15,7 %), povišene razine enzima gušterače (12,9 %), hipertenzija (11,2 %) i anemija (5,3 %).
Ozbiljne nuspojave javile su se u 13,2 % bolesnika koji su primali asciminib. Najčešće ozbiljne nuspojave (incidencija ≥ 1 %) bile su pleuralni izljev (2,5 %), infekcije donjeg dišnog sustava (2,2 %), trombocitopenija (1,7 %), pireksija (1,4 %), pankreatitis (1,1 %), bol u abdomenu (1,1 %), nekardijalna bol u prsištu (1,1 %) i povraćanje (1,1 %).
Tablični popis nuspojava
Ukupni sigurnosni profil asciminiba procijenjen je u 356 bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj (KF) i ubrzanoj (UF) fazi u pivotalnom ispitivanju faze III pod nazivom A2301 (ASCEMBL) i ispitivanju faze I pod nazivom X2101. U ispitivanju ASCEMBL bolesnici su primali asciminib kao monoterapiju u dozi od 40 mg dvaput na dan. U ispitivanju X2101 bolesnici su primali asciminib kao monoterapiju u dozama u rasponu od 10 do 200 mg dvaput na dan te 80 do 200 mg jedanput na dan. U objedinjenom skupu podataka, medijan trajanja izloženosti asciminibu bio je 167 tjedana (raspon: 0,1 do
439 tjedana).
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu određena je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2 Nuspojave opažene uz asciminib u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | Infekcija gornjeg dišnog sustava1 |
| Često | Infekcija donjeg dišnog sustava2, gripa | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Trombocitopenija3, neutropenija4, anemija5 |
| Manje često | Febrilna neutropenija, pancitopenija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Dislipidemija6 |
| Često | Smanjeni apetit, hiperglikemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja, omaglica |
| Poremećaji oka | Često | Suhoća oka, zamagljeni vid |
| Srčani poremećaji | Često | Palpitacije |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija7 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | Dispneja, kašalj |
| Često | Pleuralni izljev, nekardijalna bol u prsištu | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Povišene razine enzima gušterače8, povraćanje, proljev, mučnina, bol u abdomenu9 |
| Često | Pankreatitis10 | |
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | Povišene razine jetrenih enzima11 |
| Često | Povišene razine bilirubina u krvi12 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Osip13, pruritus |
| Često | Urtikarija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Mišićno-koštana bol14, artralgija |
| Opći poremećaju i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Umor15, edem16, pireksija17 |
| Pretrage | Često | Produljeni QT interval na elektrokardiogramu, povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi |
| 1 Infekcija gornjeg dišnog sustava uključuje: infekciju gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, faringitis i rinitis.2 Infekcija donjeg dišnog sustava uključuje: pneumoniju, bronhitis i traheobronhitis.3 Trombocitopenija uključuje: trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita.4 Neutropenija uključuje: neutropeniju i smanjeni broj neutrofila.5 Anemija uključuje: anemiju, snižene razine hemoglobina i normocitnu anemiju.6 Dislipidemija uključuje: hipertrigliceridemiju, povišene razine kolesterola u krvi, hiperkolesterolemiju, povišene razine triglicerida u krvi, hiperlipidemiju i dislipidemiju.7 Hipertenzija uključuje: hipertenziju i povišeni krvni tlak.8 Povišene razine enzima gušterače uključuju: povišene razine lipaze, povišene razine amilaze i hiperlipazemiju.9 Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.10 Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.11 Povišene razine jetrenih enzima uključuju: povišene razine alanin aminotransferaze, povišene razine aspartat aminotransferaze, povišene razine gama-glutamiltransferaze, povišene razine transaminaza i hipertransaminazemiju.12 Povišene razine bilirubina u krvi uključuju: povišene razine bilirubina u krvi, povišene razine konjugiranog bilirubina i hiperbilirubinemiju.13 Osip uključuje: osip, makulopapularni osip i pruritični osip.14 Mišićno-koštana bol uključuje: bol u ekstremitetima, bol u leđima, mialgiju, bol u kostima, mišićno-koštanu bol, bol u vratu, bol u mišićima i kostima prsišta i nelagodu u mišićno-koštanom sustavu.15 Umor uključuje: umor i asteniju.16 Edem uključuje: edem i periferni edem.17 Pireksija uključuje: pireksiju i povišenu tjelesnu temperaturu. | ||
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
Trombocitopenija se javila u 28,1 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja zabilježene u 6,7 %, odnosno 11,8 % bolesnika. Među bolesnicima s trombocitopenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 6,14 tjedana (raspon: 0,14 do 64,14 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 2 tjedna (95 % CI,
raspon: 1,43 do 2 tjedna). 2,5 % bolesnika koji su primali asciminib trajno je prekinulo liječenje zbog trombocitopenije, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 12,4 % bolesnika zbog nuspojave.
Neutropenija se javila u 19,7 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja zabilježene u 7,3 %, odnosno 8,4 % bolesnika. Među bolesnicima s neutropenijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojava bio je 6,14 tjedana (raspon: 0,14 do
180,1 tjedan), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 2 tjedna (95 % CI, raspon: 1,43 do 2,14 tjedana). Zbog neutropenije je 1,7 % bolesnika koji su primali asciminib trajno prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 9,3 % bolesnika zbog nuspojave.
Anemija se javila u 13,2 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. stupnja javile u 5,3 % bolesnika. Među bolesnicima s anemijom ≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojave bio je 30,43 tjedana (raspon: 0,43 do 207 tjedana), uz medijan trajanja bilo koje nuspojave koja se javila od 0,86 tjedana (95 % CI, raspon: 0,29 do 1,71 tjedan). Liječenje asciminibom privremeno je prekinuto u 0,6 % bolesnika zbog nuspojave.
Toksičnost za gušteraču
Pankreatitis se javio u 2,5 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. stupnja javile u 1,1 % bolesnika. Sve su se te nuspojave javile u ispitivanju faze I (X2101). 0,6 % bolesnika koji su primali asciminib trajno je prekinulo liječenje zbog pankreatitisa, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto u 1,4 % bolesnika zbog nuspojave. Asimptomatska povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu javila su se u 23 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su se nuspojave 3. i
4. stupnja javile u 10,4 %, odnosno 2,5 % bolesnika. Od bolesnika s povišenom razinom enzima gušterače, liječenje asciminibom trajno je prekinuto u 2,2 % bolesnika zbog nuspojave.
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu javilo se u 1,1 % bolesnika koji su primali asciminib. U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, jedan je bolesnik imao produljeni QTcF veći od 500 milisekundi (ms) zajedno s produženjem QTcF-a za više od 60 ms u odnosu na početnu vrijednost, a jedan je bolesnik imao produljeni QTcF s produženjem za više od 60 ms QTcF u odnosu na početnu vrijednost.
Hipertenzija
Hipertenzija se javila u 20,8 % bolesnika koji su primali asciminib, pri čemu su nuspojave 3. i
4. stupnja prijavljene u 11 %, odnosno 0,3 % bolesnika. Među bolesnicima s hipertenzijom
≥ 3. stupnja, medijan vremena do prve pojave nuspojave bio je 29,21 tjedan (raspon: 0,14 do 365 tjedana). Liječenje asciminibom privremeno je prekinuto u 0,8 % bolesnika zbog nuspojave.
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga
Smanjenje razina fosfata javilo se kao odstupanje u rezultatu laboratorijskih pretraga u 17,9 % (svi stupnjevi) i 7,1 % (3./4. stupanj) od 156 bolesnika koji su primali asciminib u dozi od 40 mg dvaput na dan.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Scemblix 40 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaza, ATK oznaka: L01EA06 Mehanizam djelovanja
Asciminib je snažan inhibitor ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Asciminib inhibira aktivnost kinaze ABL1 fuzijskog proteina BCR::ABL1 ciljajući miristoilni džep ABL-a.
Farmakodinamički učinci
In vitro, asciminib inhibira aktivnost ABL1 tirozin kinaze pri srednjim vrijednostima IC50 ispod
3 nanomola/l. U stanicama raka dobivenim od bolesnika, asciminib specifično inhibira proliferaciju stanica koje nose BCR::ABL1 s vrijednostima IC50 između 1 i 25 nanomola/l. U stanicama koje su biotehnološki obrađene da izražavaju ili divlji tip ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, asciminib inhibira rast stanica uz srednje vrijednosti IC50 od 0,61 ± 0,21, odnosno 7,64 ± 3,22 nanomola/l.
U mišjim ksenograft modelima KML-a, asciminib je ovisno o dozi inhibirao rast tumora koji su nosili ili divlji tip ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, a regresija tumora opažena je pri dozama iznad
7,5 mg/kg, odnosno 30 mg/kg dvaput na dan.
Elektrofiziologija srca
Liječenje asciminibom povezano je s produljenjem QT intervala povezanim s izloženošću lijeku.
Korelacija između koncentracije asciminiba i procijenjene srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za QT interval s Fridericijinom korekcijom (ΔQTcF) bila je ocijenjena u
239 bolesnika s Ph+ KML-om ili Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koji su primali asciminib u dozama koje su se kretale u rasponu od 10 do 280 mg dvaput na dan te 80 do 200 mg jedanput na dan. Procijenjena srednja vrijednost ΔQTcF bila je 3,35 ms (gornja granica 90 % CI: 4,43 ms) za dozu asciminiba 40 mg dvaput na dan. Vidjeti dio 4.4.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ph+ KML-KF
Klinička djelotvornost i sigurnost asciminiba u liječenju bolesnika s mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (Ph+ KML-KF) s neuspjelim liječenjem ili intolerancijom na dva ili više inhibitora tirozin kinaze bile su ocijenjene u multicentričnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom i otvorenom ispitivanju faze III pod nazivom ASCEMBL. Rezistencija na posljednji TKI bila je definirana kao bilo što od sljedećeg: neuspjeh postizanja bilo hematološkog ili citogenetskog odgovora nakon 3 mjeseca; BCR::ABL1 (po međunarodnoj ljestvici; engl. International Scale, IS) > 10 % 6 mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; > 65 % Ph+ metafaza 6 mjeseci nakon početka terapije ili > 35 % 12 mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; gubitak potpunog hematološkog odgovora (engl. complete haematological response, CHR), djelomičnog citogenetskog odgovora (engl. partial cytogenetic response, PCyR), potpunog citogenetskog odgovora (engl. complete cytogenetic response, CCyR) ili velikog molekularnog odgovora (engl. major molecular response, MMR) u bilo kojem trenutku; nove mutacije u
BCR::ABL1 koje bi potencijalno mogle uzrokovati rezistenciju na ispitivani lijek ili klonalnu evoluciju u Ph+ metafazama u bilo kojem trenutku. Intolerancija na posljednji TKI bila je definirana kao nehematološke toksičnosti koje ne odgovaraju na optimalno zbrinjavanje, ili kao hematološke toksičnosti koje se ponovno javljaju nakon smanjenja doze na najnižu preporučenu dozu.
U ovom je ispitivanju ukupno 233 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 i stratificirano prema statusu velikog citogenetskog odgovora (engl. major cytogenetic response, MCyR) na početku za primanje ili asciminiba u dozi od 40 mg dvaput na dan (N = 157) ili bosutiniba u dozi od 500 mg jedanput na dan (N = 76). Bolesnici s poznatom prisutnošću mutacija T315I i/ili V299L u bilo kojem trenutku prije ulaska u ispitivanje nisu bili uključeni u ASCEMBL. Bolesnici su nastavili liječenje dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Bolesnike koji su imali Ph+ KML-KF činilo je 51,5 % žena i 48,5 % muškaraca, s medijanom dobi od 52 godine (raspon: 19 do 83 godine). Od 233 bolesnika, 18,9 % imalo je 65 ili više godina, dok je
2,6 % imalo 75 ili više godina. Bolesnici su bili bijelci (74,7 %), Azijati (14,2 %) i crnci (4,3 %). Od 233 bolesnika, 80,7 %, odnosno 18 % imalo je funkcionalno stanje 0, odnosno 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Bolesnika koji su prethodno primili 2, 3, 4, 5 ili više prethodnih linija TKI-jeva bilo je, redom, 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % i 6 %.
Medijan trajanja randomiziranog liječenja bio je 156 tjedana (raspon: 0,1 do 256,3 tjedna) za bolesnike koji su primali asciminib i 30,5 tjedana (raspon: 1 do 239,3 tjedna) za bolesnike koji su primali bosutinib.
Rezultati
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa MMR-a nakon 24 tjedna, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je stopa MMR-a nakon 96 tjedana. MMR je definiran kao BCR::ABL1 IS omjer ≤ 0,1 %. Druge sekundarne mjere ishoda bile su stope CCyR-a nakon 24 i 96 tjedana, definirane kao nepostojanje Philadelphia pozitivnih metafaza u koštanoj srži uz pregledanih najmanje 20 metafaza.
Glavni ishodi djelotvornosti iz ispitivanja ASCEMBL sažeti su u Tablici 3.
Tablica 3 Rezultati djelotvornosti u bolesnika liječenih s dva ili više inhibitora tirozin kinaze (ASCEMBL)
| Asciminib 40 mgdvaput na dan | Bosutinib 500 mg jedanput nadan | Razlika (95 % CI)1 | p-vrijednost | |
| Stopa MMR-a, % (95 % CI) nakon 24 tjedna | N = 15725,48(18,87; 33,04) | N = 7613,16(6,49; 22,87) | 12,24(2,19; 22,30) | 0,0292 |
| Stopa MMR-a, % (95 % CI) nakon 96 tjedana | 37,58(29,99; 45,65) | 15,79(8,43; 25,96) | 21,74(10,53; 32,95) | 0,0012 |
| Stopa CCyR-a, % (95 % CI) nakon 24 tjedna | N = 103340,78(31,20; 50,90) | N = 62324,19(14,22; 36,74) | 17,30(3,62; 30,99) | Nije formalno ispitivano |
| Stopa CCyR-a, % (95 % CI) nakon 96 tjedana | 39,81(30,29; 49,92) | 16,13(8,02; 27,67) | 28,37(10,3; 37,43) | Nije formalno ispitivano |
| 1 Nakon prilagodbe za početni status velikog citogenetskog odgovora2 Cochran-Mantel-Haenszelov dvostrani test stratificiran prema početnom statusu velikog citogenetskog odgovora3 Analiza CCyR-a temeljena na bolesnicima koji nisu bili u CCyR-u na početku | ||||
Jedino su primarna i ključna sekundarna mjera ishoda formalno ispitivane za statističku značajnost prema protokolu.
U ispitivanju ASCEMBL, 12,7 % bolesnika liječenih asciminibom i 13,2 % bolesnika koji su primali bosutinib imalo je jednu ili više mutacija u BCR::ABL1 detektiranih na početku. Kod bolesnika koji su primali asciminib, MMR nakon 24 tjedna bio je opažen u 35,3 % bolesnika s bilo kojom mutacijom u BCR::ABL1, odnosno 24,8 % bolesnika bez ikakve mutacije u BCR::ABL1 na početku. Kod bolesnika koji su primali bosutinib, MMR nakon 24 tjedna bio je opažen u 25 % bolesnika s bilo kojom mutacijom, odnosno 11,1 % bolesnika bez ikakve mutacije na početku. Stopa MMR-a nakon 24 tjedna u bolesnika u kojih je randomizirano liječenje predstavljalo treću, četvrtu, ili petu ili daljnju liniju TKI-ja bila je, redom, 29,3 %, 25 % i 16,1 % u bolesnika liječenih asciminibom te 20 %, 13,8 % i 0 % u bolesnika koji su primali bosutinib.
Udio bolesnika koji su primali asciminib i održali MMR najmanje 120 tjedana, prema Kaplan-Meierovoj procjeni bio je 97 % (95 % CI: 88,6; 99,2).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Scemblix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u KML-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Asciminib se brzo apsorbira, pri čemu se medijan najviše razine u plazmi (Tmax) postiže 2 do 3 sata nakon peroralne primjene, neovisno o dozi. Geometrijska srednja vrijednost (geoCV %) Cmax i AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže je 793 ng/ml (49 %), odnosno 5262 ng*h/ml (48 %) nakon primjene asciminiba u dozi od 40 mg dvaput na dan. PBPK modeli predviđaju da je apsorpcija asciminiba otprilike 100 %, dok je bioraspoloživost otprilike 73 %.
Bioraspoloživost asciminiba može se smanjiti istodobnom primjenom peroralnih lijekova koji sadrže hidroksipropil-β-ciklodekstrin kao pomoćnu tvar. Istodobna primjena više doza oralne otopine itrakonazola koja sadrži hidroksipropil-β-ciklodekstrin od ukupno 8 g po dozi s asciminibom u dozi od 40 mg smanjila je vrijednost AUCinf asciminiba za 40,2 % u zdravih ispitanika.
Učinak hrane
Konzumiranje hrane smanjuje bioraspoloživost asciminiba, pri čemu obrok s visokim udjelom masti ima veći utjecaj na farmakokinetiku asciminiba od nemasnog obroka. AUC asciminiba se smanjuje za 62,3 % uz obrok s visokim udjelom masti te za 30 % uz nemasni obrok u usporedbi sa stanjem natašte (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 111 litara na temelju analize populacijske farmakokinetike. Asciminib se uglavnom distribuira u plazmu, uz srednju vrijednost omjera koncentracije lijeka u krvi prema plazmi od 0,58, neovisno o dozi na temelju in vitro podataka. Asciminib se 97,3 % veže za proteine ljudske plazme, neovisno o dozi.
Biotransformacija
Asciminib se prvenstveno metabolizira putem oksidacije posredovane enzimom CYP3A4, te putem glukuronidacije posredovane enzimima UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib je glavna cirkulirajuća komponenta u plazmi (92,7 % primijenjene doze).
Eliminacija
Asciminib se uglavnom eliminira putem fecesa, uz manji doprinos eliminacije putem bubrega. Osamdeset, odnosno 11 % doze asciminiba pronađeno je u fecesu, odnosno urinu zdravih ispitanika
nakon peroralne primjene jednokratne doze od 80 mg [14C]-označenog asciminiba. Eliminacija nepromijenjenog asciminiba putem fecesa predstavlja 56,7 % primijenjene doze.
Asciminib se eliminira izlučivanjem žuči putem proteina rezistencije raka dojke (BCRP).
Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) asciminiba je 6,31 l/sat nakon doze od 40 mg dvaput na dan, na temelju analize populacijske farmakokinetike. Poluvijek eliminacije asciminiba je između 7 i 15 sati pri dozi od 40 mg dvaput na dan.
Linearnost/nelinearnost
Asciminib u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje blago više povećanje izloženosti (AUC and Cmax) od povećanja proporcionalnog povećanju doze, za cijeli raspon doza od 10 do 200 mg primijenjenih jedanput ili dvaput na dan.
Geometrijska srednja vrijednost omjera akumulacije je otprilike dvostruka. Uvjeti dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 3 dana pri dozi od 40 mg dvaput na dan.
In vitro evaluacija potencijala za interakcije s lijekovima
Postoji nekoliko puteva za metabolizam asciminiba, uključujući enzime CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17, a izlučivanje u žuči je putem transportera BCRP-a. Lijekovi koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4, UGT i/ili BCRP puteve mogli bi promijeniti izloženost asciminibu.
CYP450 i UGT enzimi
In vitro, asciminib reverzibilno inhibira CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 pri koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 40 mg dvaput na dan. Asciminib može povećati izloženost lijekovima koji su supstrati CYP3A4/5 i CYP2C9 (vidjeti dio 4.5).
Transporteri
Asciminib je supstrat BCRP-a i P-gp-a.
Asciminib inhibira BCRP, P-gp i OATP1B s Ki vrijednostima od 24, 22, odnosno 2 mikromola/l. Na temelju PBPK modela, asciminib može povećati izloženost lijekovima koji su supstrati P-gp i BCRP transportera.
Posebne populacije
Spol, rasa, tjelesna težina
Na sistemsku izloženost asciminibu ne utječu spol, rasa ili tjelesna težina u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri.
Oštećenje funkcije bubrega
Provedeno je posebno ispitivanje kod oštećenja funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 6 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (apsolutna brzina glomerularne filtracije [engl. absolute glomerular filtration rate, aGFR] ≥ 90 ml/min) te 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (aGFR 15 do < 30 ml/min). Vrijednosti AUCinf i Cmax asciminiba su povećane za 56 %, odnosno 8 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, nakon peroralne primjene jednokratne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dio 4.2). Modeli populacijske farmakokinetike ukazuju na povećanje medijana vrijednosti AUC0-24h asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže za 11,5 % u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Provedeno je posebno ispitivanje kod oštećenja funkcije jetre u koje je bilo uključeno 8 ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A vrijednost 5 – 6), umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B vrijednost 7 – 9) ili teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh C vrijednost 10 – 15). Vrijednost AUCinf asciminiba povećana je za 22 %, 3 %, odnosno 66 % u ispitanika s blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, nakon peroralne primjene jednokratne doze asciminiba od 40 mg (vidjeti dio 4.2).
