Nilemdo 180 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Nilemdo 180 mg
Hiperkolesterolemija i mješovita dislipidemija
Lijek Nilemdo indiciran je u odraslih osoba s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotnom
obiteljskom i stečenom) ili mješovitom dislipidemijom kao dodatak dijeti:
-
u kombinaciji sa statinom ili statinom s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne mogu postići ciljne vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterola) uz maksimalnu podnošljivu dozu statina (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4), ili
-
kao samostalan lijek ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne podnose statine ili kod kojih je liječenje statinima kontraindicirano.
Kardiovaskularna bolest
Lijek Nilemdo indiciran je u odraslih osoba s utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili visokim rizikom za njezin nastanak kako bi se snižavanjem razine LDL kolesterola smanjio kardiovaskularni rizik, a kao dodatna mjera uz korekciju drugih čimbenika rizika:
-
u bolesnika koji uzimaju maksimalnu podnošljivu dozu statina uz primjenu ili bez primjene ezetimiba ili
-
kao samostalan lijek ili u kombinaciji s ezetimibom u bolesnika koji ne podnose statine ili u kojih je
liječenje statinima kontraindicirano.
Rezultate ispitivanja u pogledu učinaka na LDL kolesterol, kardiovaskularnih događaja i ispitivanih populacija vidjeti u dijelu 5.1.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Nilemdo jest jedna filmom obložena tableta od 180 mg jedanput dnevno.
Istodobna terapija simvastatinom
Kada se lijek Nilemdo uzima istodobno sa simvastatinom, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na
20 mg dnevno (ili 40 mg dnevno za bolesnike s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom za razvoj kardiovaskularnih komplikacija koji još nisu postigli terapijske ciljeve uz primjenu nižih doza i kada se očekuje da će koristi prevladati u odnosu na moguće rizike) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Posebne populacije
Stariji bolesnici
U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje se definira kao procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) koji su na dijalizi (vidjeti dio 5.2). Kad se u tih bolesnika primjenjuje lijek Nilemdo, može biti potrebno dodatno praćenje zbog mogućih nuspojava lijeka (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A ili B). Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Potrebno je razmotriti periodične pretrage funkcije jetre u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Nilemdo u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Filmom obložena tableta uzima se kroz usta, uz hranu ili bez nje. Tabletu je potrebno progutati cijelu.
Potencijalan rizik od miopatije uz istodobnu primjenu statina
Bempedoatna kiselina povećava koncentracije statina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Bolesnike koji uzimaju lijek Nilemdo kao dodatak terapiji statinom potrebno je pratiti zbog mogućih nuspojava koje su povezane s primjenom velikih doza statina. Statini povremeno uzrokuju miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega kao sekundarnim učinkom mioglobinurije te može uzrokovati smrt. Svi bolesnici koji uzimaju lijek Nilemdo uz terapiju statinom trebaju biti upoznati s potencijalnim povećanim rizikom od miopatije i potrebno im je reći da odmah prijave mišićnu bol, osjetljivost ili slabost koje su nepoznatog uzroka. Ako se navedeni simptomi pojave tijekom terapije lijekom Nilemdo i statinom, potrebno je razmotriti primjenu niže maksimalne doze istog ili zamjenskog statina ili prekid terapije lijekom Nilemdo te uvođenje zamjenske terapije za smanjenje razine lipida uz pomno praćenje razina lipida i nuspojava lijeka. Ako se potvrdi miopatija na temelju razine kreatin fosfokinaze > 10× gornja granica normale (GGN), potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom Nilemdo i svakim statinom koji bolesnik istodobno uzima.
Rijetko je zabilježena pojava miozitisa uz razinu kreatin fosfokinaze > 10× GGN pri terapiji bempedoatnom kiselinom uz osnovnu terapiju simvastatinom od 40 mg. Uz lijek Nilemdo ne smiju se uzimati doze simvastatina veće od 40 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Istodobna primjena fibrata
U kliničkim ispitivanjima i izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, u nekih je bolesnika istodobna primjena fibrata i bempedoatne kiseline dovela do povećanja vrijednosti triglicerida i smanjenja vrijednosti kolesterola iz lipoproteina visoke gustoće (HDL kolesterola). Potrebno je pratiti vrijednosti kolesterola iz lipoproteina visoke gustoće i triglicerida (vidjeti dio 4.5).
Povećana razina mokraćne kiseline u serumu
Bempedoatna kiselina može povećati razinu mokraćne kiseline u serumu zbog inhibicije bubrežnog tubularnog transportera OAT2 i može uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju i dovesti do pojave gihta u bolesnika s anamnezom gihta ili predispozicijom za razvoj gihta (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Nilemdo potrebno je prekinuti u slučaju pojave hiperuricemije popraćene simptomima gihta.
Povišene vrijednosti enzima jetre
U kliničkim ispitivanjima bempedoatne kiseline zabilježene su povišene vrijednosti jetrenih enzima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) > 3× GGN. Navedene povišene
vrijednosti bile su asimptomatske i nisu bile povezane s povišenim vrijednostima bilirubina ≥ 2× GGN ili s kolestazom te su se vratile na početne vrijednosti uz nastavak terapije ili nakon prekida terapije. Kod uvođenja terapije potrebno je napraviti testove funkcije jetre. Liječenje lijekom Nilemdo potrebno je prekinuti u slučaju perzistirajućeg povećanja razine transaminaza > 3× GGN (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Postoje ograničeni podaci o upotrebi bempedoatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (definirano kao eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u bolesnika s ESRD-om koji su na dijalizi (vidjeti dio 5.2). Kad se u tih bolesnika primjenjuje lijek Nilemdo, može biti potrebno dodatno praćenje zbog mogućih nuspojava lijeka.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 5.2).
Potrebno je razmotriti periodične pretrage funkcije jetre u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi
Prije nego što se započne liječenje u žena reproduktivne dobi, potrebno je provesti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije i započeti s primjenom učinkovite kontracepcije. Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući gubitak učinkovitosti zbog proljeva i/ili povraćanja. Bolesnicama treba savjetovati da se odmah obrate liječniku i prestanu s liječenjem ako planiraju trudnoću ili su zatrudnjele (vidjeti dio 4.6).
Pomoćne tvari
Nilemdo sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim
nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj 180 mg filmom obloženoj tableti (dnevna doza), tj. zanemarive količine natrija.
Učinci ostalih lijekova na bempedoatnu kiselinu
Interakcije lijekova posredovane transporterima
In vitro ispitivanja interakcija lijekova ukazuju na to da bempedoatna kiselina, njezin aktivni metabolit i
glukuronidni oblik nisu supstrati transportera koji se obično promatraju, osim glukuronida bempedoatne kiseline koji je supstrat transportera OAT3.
Probenecid
Ispitan je probenecid, inhibitor glukuronidacije kako bi se procijenio potencijalni učinak tih inhibitora na farmakokinetiku bempedoatne kiseline. Primjena bempedoatne kiseline u dozi od 180 mg s probenecidom u stanju dinamičke ravnoteže, povećala je površinu ispod krivulje (AUC) bempedoatne kiseline 1,7 puta i AUC aktivnog metabolita bempedoatne kiseline (ESP15228) 1,9 puta. Ta povećanja nisu klinički značajna i ne utječu na preporuke o doziranju.
Učinci bempedoatne kiseline na druge lijekove
Statini
Farmakokinetičke interakcije bempedoatne kiseline od 180 mg i simvastatina od 40 mg, atorvastatina
od 80 mg, pravastatina od 80 mg i rosuvastatina od 40 mg ispitane su u kliničkim ispitivanjima. Primjena jednokratne doze simvastatina od 40 mg s bempedoatnom kiselinom od 180 mg u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do dvostrukog povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini. Primijećena su povećanja AUC-a od 1,4 do 1,5 puta za atorvastatin, pravastatin i rosuvastatin (primjenjivanih u jednokratnoj dozi) i/ili njihovih glavnih metabolita kada su davani istodobno s bempedoatnom kiselinom od 180 mg. Veća povećanja primijećena su kada su ti statini davani istodobno sa supraterapijskom dozom bempedoatne kiseline od 240 mg (vidjeti dio 4.4).
Interakcije lijekova posredovane transporterima
Bempedoatna kiselina i njezin glukuronid slabi su inhibitori transportera OATP1B1 i OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama. Istodobna primjena bempedoatne kiseline i lijekova koji su supstrati transportera OATP1B1 ili OATP1B3 (tj. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir i statini kao što su atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin i simvastatin [vidjeti dio 4.4]) može dovesti do povećanih koncentracija tih lijekova u plazmi.
Bempedoatna kiselina inhibitor je transportera OAT2 in vitro, što bi mogao biti mehanizam koji je odgovoran za manja povećanja razina kreatinina i mokraćne kiseline u serumu (vidjeti dio 4.8). Inhibicija transportera OAT2 djelovanjem bempedoatne kiseline također bi mogla potencijalno povećati koncentracije lijekova koji su supstrati transportera OAT2 u plazmi. Bempedoatna kiselina mogla bi biti i slab inhibitor transportera OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama.
Ezetimib
Vrijednosti AUC-a i maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ukupnog ezetimiba (ezetimib i njegov glukuronidni oblik) i glukuronida ezetimiba povećale su se približno 1,6 puta odnosno 1,8 puta kada je jednokratna doza ezetimiba primijenjena uz bempedoatnu kiselinu u stanju dinamičke ravnoteže. To je povećanje vjerojatno rezultat inhibicije transportera OATP1B1 djelovanjem bempedoatne kiseline, što dovodi do smanjenog unosa u jetru i posljedično do smanjene eliminacije glukuronida ezetimiba. Povećanja vrijednosti AUC-a i Cmax za ezetimib bila su manja od 20 %. Ta povećanja nisu klinički značajna i ne utječu na preporuke o doziranju.
Fibrati
U kliničkim ispitivanjima i izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, u nekih je bolesnika istodobna primjena fibrata i bempedoatne kiseline dovela do povećanja vrijednosti triglicerida i smanjenja vrijednosti HDL kolesterola. Kad je terapija bempedoatnom kiselinom ili fibratom prekinuta, povećane vrijednosti triglicerida i smanjene vrijednosti HDL kolesterola vratile su se na prvobitnu razinu.
Vrijednosti triglicerida i HDL kolesterola potrebno je izmjeriti četiri tjedna nakon početka istodobne primjene bempedoatne kiseline i fibrata i periodički ih pratiti nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Ako se ustanovi klinički relevantno povećanje vrijednosti triglicerida ili smanjenje vrijednosti
HDL kolesterola, terapiju bempedoatnom kiselinom ili fibratom treba prekinuti prema kliničkoj prosudbi.
Vrijednosti triglicerida i HDL kolesterola treba pratiti do povratka na početne razine.
U bolesnika u kojih se bempedoatna kiselina primjenjivala istodobno s fibratom opažena je povećana
incidencija anemije i hiperuricemije (vidjeti dio 4.8).
Ostale ispitivane interakcije
Bempedoatna kiselina nije utjecala na farmakokinetiku ili farmakodinamiku metformina ni na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva noretindrona/etinilestradiola.
Trudnoća
Lijek Nilemdo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Nema podataka ili su podaci o primjeni bempedoatne kiseline u trudnica ograničeni. Ispitivanja
bempedoatne kiseline provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Budući da bempedoatna kiselina smanjuje sintezu kolesterola i moguće sintezu ostalih derivata kolesterola potrebnih za normalni razvoj fetusa, lijek Nilemdo mogao bi uzrokovati oštećenje ploda kada se daje trudnicama. Primjenu lijeka Nilemdo potrebno je prekinuti prije začeća ili čim se trudnoća planira ili otkrije (vidjeti dio 4.3).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4). Dojenje
Bempedoatna kiselina i njezin aktivni metabolit izlučuju se u majčino mlijeko u vrlo malim količinama (srednja vrijednost relativne doze u dojenčadi [engl. relative infant dose, RID] iznosi za bempedoatnu kiselinu približno 0,5 %), stoga se kod primjene lijeka Nilemdo u terapijskim dozama ne očekuju učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad (vidjeti dio 5.2).
Primjena lijeka Nilemdo tijekom razdoblja dojenja može se razmotriti uz procjenu koristi dojenja za dijete u odnosu na korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima lijeka Nilemdo na plodnost u ljudi. Na temelju ispitivanja provedenih na
životinjama ne očekuje se da će lijek Nilemdo utjecati na reprodukciju ili plodnost (vidjeti dio 5.3).
Nilemdo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave kod primjene bempedoatne kiseline tijekom glavnih ispitivanja bile su hiperuricemija (3,8 %), bolovi u ekstremitetima (3,1 %), anemija (2,5 %) i giht (1,4 %). Više je bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu, u usporedbi s placebom, prekinulo liječenje zbog mišićnih spazama (0,7 % naspram 0,3 %), proljeva (0,5 % naspram < 0,1 %), bolova u ekstremitetima (0,4 % naspram 0) i mučnine (0,3 % naspram 0,2 %), iako razlike između bempedoatne kiseline i placeba nisu bile značajne.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave bempedoatne kiseline u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom zabilježene na temelju stope incidencije u ispitivanjima faze 3 i stope incidencije prilagođene za izloženost u ispitivanju CLEAR
Outcomes prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u tablici 1.
Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava (SOC) | Nuspojave | Kategorije učestalosti |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | anemijaa | često |
| smanjena razina hemoglobina | manje često | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | giht | često |
| hiperuricemijaa,b | često | |
| smanjena tjelesna težinac | manje često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišena razina aspartataminotransferaze | često |
| povišena razina alaninaminotransferaze | manje često | |
| povišene vrijednosti u laboratorijskim pretragama funkcije jetre | manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | bol ekstremitetima | često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | smanjena brzina glomerularne filtracije | često |
| povišena razina kreatinina u krvi | manje često | |
| povišena razina ureje u krvi | manje često |
-
Vidjeti dio 4.5.
-
Hiperuricemija uključuje hiperuricemiju i povećane razine mokraćne kiseline u krvi.
-
(Ispitivanje CLEAR Outcomes) Smanjenje tjelesne težine opaženo je samo u bolesnika s početnim indeksom tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m2, pri čemu je u 36. mjesecu ispitivanja srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine iznosila -2,28 kg. U bolesnika čiji je početni ITM bio između 25 i < 30 kg/m2, srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine iznosila je ≤ 0,5 kg.
U bolesnika s početnim ITM-om < 25 kg/m2 nije bilo povezanosti između bempedoatne kiseline i srednje vrijednosti promjene tjelesne težine.
Opis odabranih nuspojava
Povišena razina jetrenih enzima
Zabilježeno je povećanje serumskih transaminaza (AST i/ili ALT) s bempedoatnom kiselinom. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, incidencija povećanja (≥ 3× GGN) razine jetrenih transaminaza bila je 0,7 % za bolesnike liječene bempedoatnom kiselinom i 0,3 % za one koji su primali placebo. U ispitivanju CLEAR Outcomes, incidencija povećanja razine jetrenih transaminaza
≥ 3× GGN također je bila češća u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom (1,6 %) nego u onih koji su primali placebo (1,0 %). Te povišene razine transaminaza nisu bile povezane s drugim dokazima narušene funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Povećana razina mokraćne kiseline u serumu
Povećanja razine mokraćne kiseline u serumu zabilježena su u kliničkim ispitivanjima s bempedoatnom kiselinom, što je možda povezano s inhibicijom bubrežnog tubularnog transportera OAT2 (vidjeti dio 4.5). U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, srednje vrijednosti povećanja koncentracije mokraćne kiseline od 47,6 mikromola/l (0,8 mg/dl) u usporedbi s početnom vrijednošću primijećene su u 12. tjednu primjene bempedoatne kiseline. Povećanja razine mokraćne kiseline u serumu obično su se dogodila unutar prva 4 tjedna liječenja i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida
liječenja. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, giht je zabilježen u 1,4 % bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom i u 0,4 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju CLEAR Outcomes, u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom opažena je u 3. mjesecu srednja vrijednost povećanja koncentracije mokraćne kiseline za 47,6 mikromola/l (0,8 mg/dl) u usporedbi s početnom vrijednosti, a i giht je bio češće zabilježen u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom
(3,1 %) nego u onih koji su primali placebo (2,1 %). U obje je terapijske skupine u bolesnika koji su naveli
pojavu gihta postojala veća vjerojatnost anamneze gihta i/ili početnih razina mokraćne kiseline iznad GGN-
a. Povećana incidencija hiperuricemije opažena je u bolesnika istodobno liječenih bempedoatnom kiselinom i fibratom. U ispitivanju CLEAR Outcomes hiperuricemija je zabilježena češće u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom koji su na početku uzimali fibrat (19,5 %) nego u onih koji ga nisu uzimali (10,4 %), vidjeti dio 4.5. Incidencija gihta nije se povećala u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom koji su na početku uzimali fibrat (1,1 %) u usporedbi s onima koji ga nisu uzimali (3,2 %).
Utjecaj na kreatinin u serumu i ureju u krvi
Pokazalo se da bempedoatna kiselina povećava razinu kreatinina u serumu i ureje u krvi. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, srednja vrijednost povećanja kreatinina u serumu od 4,4 mikromola/l (0,05 mg/dl) i srednja vrijednost povećanja ureje u krvi od 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) u usporedbi s početnom vrijednošću, zabilježene su u 12. tjednu primjene bempedoatne kiseline. Povećanja razine kreatinina u serumu i ureje u krvi obično su se dogodila unutar prva 4 tjedna liječenja, ostala su stabilna i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja. Slične srednje vrijednosti povećanja
razine kreatinina u serumu (5,8 mikromola/l (0,066 mg/dl)) i ureje u krvi (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) opažene su uz primjenu bempedoatne kiseline u ispitivanju CLEAR Outcomes.
Primijećena povećanja razine kreatinina u serumu mogla bi biti povezana s inhibicijom izlučivanja kreatinina ovisnog o bubrežnom tubularnom transporteru OAT2, koja je uzrokovana djelovanjem bempedoatne kiseline (vidjeti dio 4.5), što predstavlja interakciju lijeka i endogenog supstrata i čini se da ne pogoršava funkciju bubrega. Taj je učinak potrebno uzeti u obzir pri tumačenju promjena u procijenjenom klirensu kreatinina u bolesnika koji uzimaju lijek Nilemdo, osobito u bolesnika koji boluju od određenih bolesti ili koji dobivaju lijekove koji zahtijevaju praćenje procijenjenog klirensa kreatinina.
Smanjena razina hemoglobina
U kliničkim ispitivanjima bempedoatne kiseline zabilježeno je smanjenje razine hemoglobina. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, smanjenje od početne vrijednosti razine hemoglobina za ≥ 20 g/l i < donje granice normale (DGN) zabilježeno je u 4,6 % bolesnika u skupini koja je primala bempedoatnu kiselinu u usporedbi s 1,9 % bolesnika koji su primali placebo. Stopa smanjenja hemoglobina za više od 50 g/l i < DGN-a u skupinama koje su primale bempedoatnu kiselinu i placebo bila je slična (0,2 % naspram 0,2 %). Smanjenja razine hemoglobina obično su se javila unutar prva 4 tjedna liječenja i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja. Među bolesnicima koji su imali normalne vrijednosti hemoglobina na početku liječenja, u 1,4 % bolesnika u skupini koja je primala bempedoatnu kiselinu i u 0,4 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, razine hemoglobina bile su ispod DGN-a tijekom liječenja. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, anemija je zabilježena u 2,5 % bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom i u 1,6 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju CLEAR Outcomes opažena su slična sniženja vrijednosti hemoglobina, a i anemija je češće zabilježena u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom (4,7 %) nego u onih koji su primali placebo (3,9 %). Povećana incidencija anemije opažena je u bolesnika istodobno liječenih bempedoatnom kiselinom i fibratom. U ispitivanju CLEAR Outcomes anemija je zabilježena češće u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom koji su na početku uzimali fibrat (9,6 %) nego u onih koji ga nisu uzimali
(4,5 %).
Starija populacija
Od 3621 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom liječenog bempedoatnom kiselinom u ispitivanjima faze 3, 2098 bolesnika (58 %) bilo je starije od 65 godina. U ispitivanju CLEAR Outcomes, 4141 bolesnik (59 %) liječen bempedoatnom kiselinom bio je u dobi ≥ 65 godina, dok je 1066 bolesnika (15 %) bilo u
dobi ≥ 75 godina. Nisu primijećene sveukupne razlike u sigurnosti primjene lijeka između bolesnika starije
i mlađe dobi.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Doze do 240 mg dnevno (1,3 puta više od odobrene preporučene doze) primjenjivane su u kliničkim ispitivanjima i nisu pronađeni dokazi o toksičnosti koja ograničava dozu lijeka.
Nisu primijećeni štetni događaji u ispitivanjima u životinja pri izloženostima 14 puta većim od izloženosti u
bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom u dozi od 180 mg jedanput dnevno.
Ne postoji posebno liječenje za predoziranje lijekom Nilemdo. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski i uvesti odgovarajuće potporne mjere prema potrebi.
Farmakološka svojstva - Nilemdo 180 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji modificiraju lipide, drugi lijekovi koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10AX15
Mehanizam djelovanja
Bempedoatna kiselina inhibitor je adenozin-trifosfat citrat liaze (ACL), a snižava LDL kolesterol inhibicijom sinteze kolesterola u jetri. ACL prethodi 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktazi (HMG-CoA reduktaza) u enzimskom putu biosinteze kolesterola. Bempedoatna kiselina zahtijeva aktivaciju koenzima A (CoA) za nastanak ETC-1002-CoA putem vrlo dugog lanca acil-koenzim A sintetaze 1 (ACSVL1). ACSVL1 se primarno eksprimira u jetri, a ne u koštanim mišićima. Inhibicija ACL-a djelovanjem ETC-1002-CoA dovodi do smanjene sinteze kolesterola u jetri i snižava LDL kolesterol u krvi povećanjem broja (upregulation) receptora lipoproteina niske gustoće. Nadalje, inhibicija ACL-a djelovanjem ETC-1002-CoA dovodi do istodobne supresije biosinteze masnih kiselina u jetri.
Farmakodinamički učinci
Primjena bempedoatne kiseline same i u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide snižava LDL kolesterol, kolesterol iz lipoproteina koji nije visoke gustoće (ne-HDL kolesterol), apolipoprotein B (apo B), ukupni kolesterol i C-reaktivni protein (CRP) u bolesnika s hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom.
Budući da u bolesnika koji boluju od dijabetesa postoji povećan rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, klinička ispitivanja bempedoatne kiseline uključivala su i bolesnike s dijabetesom. U podskupini bolesnika koji boluju od dijabetesa primijećene su niže razine hemoglobina A1c (HbA1c) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (prosječno 0,2 %). U bolesnika koji ne boluju od dijabetesa nije primijećena razlika u razinama HbA1c između bempedoatne kiseline i placeba i nisu bile prisutne razlike u stopama hipoglikemije.
Elektrofiziologija srca
Pri dozi od 240 mg (1,3 puta većoj od odobrene preporučene doze) bempedoatna kiselina ne produljuje QT interval u klinički relevantnoj mjeri.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i mješovitom
dislipidemijom
Djelotvornost lijeka Nilemdo u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom istražena je u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 koja su obuhvaćala 3623 odrasla bolesnika s hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom, pri čemu je 2425 bolesnika randomizirano na bempedoatnu kiselinu. Svi su bolesnici uzimali bempedoatnu kiselinu u dozi od 180 mg ili placebo oralno jednom dnevno. U dva su ispitivanja bolesnici uzimali osnovne terapije za modificiranje lipida koje su se sastojale od maksimalne podnošljive doze statina, s drugim ili bez drugih terapija za modificiranje lipida. Provedena su dva ispitivanja u bolesnika s dokumentiranim nepodnošenjem statina.
Primarna mjera djelotvornosti u svim ispitivanjima faze 3. bila je srednja vrijednost postotka smanjenja LDL kolesterola u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s placebom.
Kombinirana terapija sa statinima
Ispitivanje CLEAR Wisdom (ispitivanje 1002-047) u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano 52-tjedno ispitivanje faze 3, u kojem se ispitivala primjena lijeka Nilemdo u bolesnika s hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom. Djelotvornost lijeka Nilemdo procijenjena je u 12. tjednu. Ispitivanje je obuhvaćalo
779 bolesnika randomiziranih 2 : 1 kako bi primali bempedoatnu kiselinu (n = 522) ili placebo (n = 257) kao dodatak maksimalnoj podnošljivoj terapiji za smanjenje razine lipida. Maksimalna podnošljiva terapija za smanjenje razine lipida definirana je kao maksimalna podnošljiva doza statina (uključujući režime uzimanja statina koji ne uključuju dnevno doziranje i neuzimanje statina ili vrlo male doze) samog ili u kombinaciji s drugim terapijama za smanjenje razine lipida. Bolesnici koji su uzimali 40 mg simvastatina dnevno ili više bili su isključeni iz ispitivanja.
Ukupno gledano, srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 64 godine (raspon: od 28 do
91 godine), 51 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 36 % bile su žene, 94 % bijelci, 5 % crnci i 1 % Azijci. Srednja vrijednost LDL kolesterola na početku bila je 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). U vrijeme randomizacije
91 % bolesnika primalo je terapiju statinom, a 53 % primalo je terapiju statinom visokog intenziteta. Bempedoatna kiselina značajno je smanjila LDL kolesterol s početne vrijednosti do 12. tjedna u usporedbi s placebom (p < 0,001). Bempedoatna kiselina također je značajno snizila ne-HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol.
Ispitivanje CLEAR Harmony (ispitivanje 1002-040) u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano 52-tjedno ispitivanje faze 3 kojim se ispitivala sigurnost i djelotvornost bempedoatne kiseline u bolesnika s hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom. Djelotvornost lijeka Nilemdo procijenjena je u 12. tjednu. Ispitivanje je obuhvaćalo 2230 bolesnika randomiziranih u omjeru 2 : 1 kako bi primali bempedoatnu kiselinu (n = 1488) ili placebo (n = 742) kao dodatak maksimalno podnošljivoj terapiji za smanjenje razine lipida. Maksimalna podnošljiva terapija za smanjenje razine lipida definirana je kao maksimalna podnošljiva doza statina (uključujući režime uzimanja statina koji ne uključuju dnevno doziranje i vrlo male doze) samog ili u kombinaciji s drugim terapijama za smanjenje razine lipida. Bolesnici koji su uzimali 40 mg simvastatina dnevno ili više i bolesnici koji su uzimali PCSK9 inhibitore bili su isključeni iz ispitivanja.
Ukupno gledano, srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 66 godina (raspon: od 24
do 88 godina), 61 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 27 % bile su žene, 96 % bijelci, 3 % crnci i 1 % Azijci. Početna srednja vrijednost LDL kolesterola bila je 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). U vrijeme randomizacije svi su bolesnici primali terapiju statinom, a 50 % primalo je terapiju statinom visokog intenziteta.
Bempedoatna kiselina značajno je smanjila početnu vrijednost LDL kolesterola do 12. tjedna u usporedbi s placebom (p < 0,001). Značajno veći udio bolesnika postigao je vrijednost LDL kolesterola < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) u skupini na bempedoatnoj kiselini u usporedbi s placebom u 12. tjednu (32 % naspram 9 %, p < 0,001), bempedoatna kiselina također je znatno snizila ne-HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Učinci liječenja lijekom Nilemdo u usporedbi s placebom u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom – srednja vrijednost postotka promjene do
12. tjedna u odnosu na početnu vrijednost
| CLEAR Wisdom (ispitivanje 1002-047)(N = 779) | CLEAR Harmony (ispitivanje 1002-040)(N = 2230) | |||
| Nilemdo n = 522 | Placebo n = 257 | Nilemdo n = 1488 | Placebo n = 742 | |
| LDL kolesterola, n | 498 | 253 | 1488 | 742 |
| LS srednja vrijednost | -15,1 | 2,4 | -16,5 | 1,6 |
| ne-HDL kolesterola, n | 498 | 253 | 1488 | 742 |
| LS srednja vrijednost | -10,8 | 2,3 | -11,9 | 1,5 |
| apo Ba, n | 479 | 245 | 1485 | 736 |
| LS srednja vrijednost | -9,3 | 3,7 | -8,6 | 3,3 |
| TCa, n | 499 | 253 | 1488 | 742 |
| LS srednja vrijednost | -9,9 | 1,3 | -10,3 | 0,8 |
apo B = apolipoprotein B; HDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće; LDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina
niske gustoće; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; TC = ukupni kolesterol. Osnovna terapija statinom (1002-047): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin i lovastatin. Osnovna terapija statinom (1002-040): atorvastatin, simvastatin, pravastatin.
a. Postotak promjene u odnosu na početnu vrijednost analiziran je pomoću analize kovarijance (ANCOVA) s liječenjem i randomizacijom kao faktorima stratifikacije i početnim parametrima lipida kao kovarijatom.
Bolesnici koji nisu podnosili statine
Ispitivanje CLEAR Tranquility (ispitivanje 1002-048) u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom bilo je 12-tjedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem se procjenjivala djelotvornost lijeka Nilemdo u usporedbi s placebom u smanjenju LDL kolesterola kada su se primjenjivali kao dodatak ezetimibu u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom koji imaju
anamnezu nepodnošenja statina i koji nisu mogli podnositi više od najniže odobrene početne doze statina. U ispitivanju je sudjelovalo 269 bolesnika koji su bili randomizirani u omjeru 2 : 1 na primanje bempedoatne kiseline (n = 181) ili placeba (n = 88) kao dodatak ezetimibu u dozi od 10 mg dnevno tijekom 12 tjedana.
Ukupno gledano, početna srednja vrijednost dobi iznosila je 64 godine (raspon: od 30 do 86 godina), 55 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 61 % bile su žene, 89 % bijelci, 8 % crnci, 2 % Azijci i 1 % pripadalo je u kategoriju ostalo. Početna srednja vrijednost LDL kolesterola bila je 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). U vrijeme randomizacije 33 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu u odnosu na 28 % bolesnika koji su primali placebo, primalo je terapiju statinom u dozama manjim od najniže odobrene doze ili jednaku najnižim odobrenim dozama. Bempedoatna kiselina značajno je snizila početnu vrijednost LDL kolesterola do 12. tjedna liječenja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p < 0,001). Bempedoatna kiselina također je značajno smanjila ne-HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol (vidjeti tablicu 3).
Ispitivanje CLEAR Serenity (ispitivanje 1002-046) u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom bilo je 24-tjedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 kojim se procjenjivala djelotvornost lijeka Nilemdo u usporedbi s placebom u bolesnika s povišenim
LDL kolesterolom koji nisu podnosili statine ili nisu mogli podnositi dva ili više statina, jedan u najmanjoj dozi. Bolesnicima koji su podnosili dozu manju od odobrene početne doze statina dozvoljeno je da ostanu pri toj dozi tijekom ispitivanja. Djelotvornost bempedoatne kiseline procijenjena je u 12. tjednu. Ispitivanje je obuhvaćalo 345 bolesnika randomiziranih u omjeru 2 : 1 kako bi primali bempedoatnu kiselinu (n = 234) ili placebo (n = 111) tijekom 24 tjedna. U vrijeme randomizacije, 8 % bolesnika na bempedoatnoj kiselini naspram 10 % na placebu primalo je terapiju statinom u dozama manjim od najnižih odobrenih, a 36 % bolesnika na bempedoatnoj kiselini naspram 30 % na placebu primalo je druge nestatinske terapije za modificiranje lipida.
Ukupno gledano, početna srednja vrijednost dobi iznosila je 65 godina (raspon: od 26 do 88 godina), 58 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 56 % bile su žene, 89 % bijelci, 8 % crnci, 2 % Azijci i 1 % pripadnici ostalih skupina. Početna srednja vrijednost LDL kolesterola bila je 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
Bempedoatna kiselina značajno je smanjila početnu vrijednost LDL kolesterola do 12. tjedna u usporedbi s placebom (p < 0,001). Bempedoatna kiselina također je značajno snizila ne-HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol (vidjeti tablicu 3).
Liječenje bez primjene terapije za modificiranje lipida
U ispitivanju CLEAR Serenity (ispitivanje 1002-046), 133 bolesnika iz skupine koja je primala bempedoatnu kiselinu i 67 bolesnika iz skupine koja je primala placebo nisu bili na osnovnoj terapiji za modificiranje lipida. Bempedoatna kiselina značajno je smanjila početnu vrijednost LDL kolesterola do
12. tjedna u usporedbi s placebom u ovoj podskupini. Razlika između bempedoatne kiseline i placeba u srednjoj vrijednosti postotka promjene LDL kolesterola od početne razine do 12. tjedna iznosila je -22,1 % (CI: -26,8 %, -17,4 %; p < 0,001).
Tablica 3: Učinci liječenja lijekom Nilemdo u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu podnosili statin – srednja vrijednost postotka promjene do 12. tjedna u odnosu na početnu vrijednost
| CLEAR Tranquility (ispitivanje 1002-048)(N = 269) | CLEAR Serenity (ispitivanje 1002-046)(N = 345) | |||
| Nilemdo n = 181 | Placebo n = 88 | Nilemdo n = 234 | Placebo n = 111 | |
| LDL kolesterola, n | 175 | 82 | 224 | 107 |
| LS srednja vrijednost | -23,5 | 5,0 | -22,6 | -1,2 |
| ne-HDL kolesterola, n | 175 | 82 | 224 | 107 |
| LS srednja vrijednost | -18,4 | 5,2 | -18,1 | -0,1 |
| apo Ba, n | 174 | 81 | 218 | 104 |
| LS srednja vrijednost | -14,6 | 4,7 | -14,7 | 0,3 |
| TCa, n | 176 | 82 | 224 | 107 |
| LS srednja vrijednost | -15,1 | 2,9 | -15,4 | -0,6 |
apo B = apolipoprotein B; HDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće, LDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina
niske gustoće; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; TC = ukupni kolesterol. Osnovna terapija statinom (1000-048): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin.
Osnovna terapija statinom (1000-046): atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin.
a. Postotak promjene u odnosu na početnu vrijednost analiziran je pomoću analize kovarijance (ANCOVA) s liječenjem i randomizacijom kao faktorima stratifikacije i početnim parametrima lipida kao kovarijatom.
U sva četiri ispitivanja opaženi su maksimalni učinci snižavanja LDL kolesterola već u 4. tjednu, a djelotvornost je zadržana tijekom cijelih ispitivanja. Ti su rezultati bili konzistentni u svim ispitivanim podskupinama u svakom od ispitivanja, uključujući dob, spol, rasu, etničku pripadnost, regiju, anamnezu dijabetesa, početnu razinu LDL kolesterola, indeks tjelesne mase (ITM), status heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije i osnovne terapije.
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene u prevenciji kardiovaskularnih događaja
Ispitivanje CLEAR Outcomes (ispitivanje 1002-043) bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, događajima uvjetovano kliničko ispitivanje provedeno u 13 970 odraslih bolesnika s utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (KVB) (70 %) ili s visokim rizikom od aterosklerotskog KVB-a (30 %). Bolesnici s utvrđenim KVB-om imali su u anamnezi dokumentiranu bolest koronarnih arterija, simptomatsku bolest perifernih arterija i/ili aterosklerotsku cerebrovaskularnu bolest.
Za bolesnike bez utvrđenog KVB-a smatralo se da imaju visoki rizik za KVB ako su ispunjavali barem jedan od sljedećih kriterija: (1) šećerna bolest (tip 1 ili tip 2) u žena starijih od 65 godina ili muškaraca starijih od 60 godina, ili (2) rizik > 30 % prema Reynoldsovoj ljestvici rizika ili rizik > 7,5 % prema tablici SCORE u trajanju duljem od 10 godina ili 3) rezultat za nakupine kalcija (engl. calcium score) u koronarnim arterijama > 400 Agatstonovih jedinica bilo kada u prošlosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1 : 1 u skupinu koja je primala Nilemdo u dozi od 180 mg na dan (n = 6992) ili u skupinu koja je primala placebo samostalno ili pridodano drugoj osnovnoj terapiji za snižavanje lipida koja je mogla uključivati statine u vrlo niskoj dozi (n = 6978). Sveukupno, više od 95 % bolesnika praćeno je do kraja
ispitivanja ili do smrti, a njih manje od 1 % bilo je izgubljeno iz praćenja. Medijan trajanja praćenja iznosio
je 3,4 godine.
Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 65,5 godina, 48 % ispitanika bile su žene, a 91 % bijelci. Odabrane dodatne početne karakteristike bile su hipertenzija (85 %), šećerna bolest (46 %), predijabetes (42 %), aktualni korisnici duhana (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) i srednja vrijednost indeksa tjelesne mase od 29,9 kg/m2. Početna srednja vrijednost LDL kolesterola bila je
3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na početku je 41 % bolesnika uzimalo najmanje jedan lijek za snižavanje razine lipida među kojima su bili ezetimib (12 %) i statini u vrlo niskim dozama (23 %).
Nilemdo je značajno smanjio rizik od primarne kompozitne mjere ishoda, tj. velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE-4) koji su obuhvaćali kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili koronarnu revaskularizaciju, i to za 13 % u usporedbi s placebom (omjer hazarda: 0,87; 95 % CI: 0,79; 0,96; p = 0,0037); značajno je bio smanjen i rizik od ključne sekundarne kompozitne mjere ishoda MACE-3 (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda) i to za 15 % u usporedbi s placebom (omjer hazarda: 0,85; 95 % CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Rezultat za primarnu kompozitnu mjeru ishoda bio je uglavnom dosljedan u svim unaprijed definiranim podskupinama (uključujući prema dobi na početku ispitivanja, rasnoj pripadnosti, etničkoj pripadnosti, spolu, kategoriji vrijednosti LDL-kolesterola, primjeni statina, primjeni ezetimiba i šećernoj bolesti). U usporedbi s placebom, učinak lijeka Nilemdo na pojedine komponente primarne mjere ishoda uključivao je smanjenje rizika od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda za 27 % i smanjenje rizika od koronarne revaskularizacije za 19 %. Nije bilo statistički značajne razlike u smanjenju rizika od moždanog udara bez smrtnog ishoda i kardiovaskularne smrti u usporedbi s placebom. Rezultati za djelotvornost prema primarnoj i ključnoj sekundarnoj mjeri ishoda prikazani su u tablici 4. Kaplan-Meierove krivulje procjene kumulativne incidencije primarne mjere ishoda MACE-4 i sekundarne mjere ishoda MACE-3 prikazane su u slikama 1 i 2 u nastavku. Kumulativna incidencija primarne mjere ishoda MACE-4 razdvaja se nakon 6. mjeseca.
Nadalje, razlika između lijeka Nilemdo i placeba u srednjoj vrijednosti postotka promjene razine LDL kolesterola od početne do one u 6. mjesecu iznosila je -20 % (95 % CI: -21 %; -19 %).
Tablica 4: Učinak lijeka Nilemdo na velike kardiovaskularne događaje
| Mjera ishoda | Nilemdo N = 6992 | Placebo N = 6978 | Nilemdonaspram placeba |
| n (%) | n (%) | Omjer hazardaa (95 % CI)p-vrijednostb | |
| Primarna kompozitna mjera ishoda | |||
| Kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnogishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda, koronarnarevaskularizacija (MACE-4) | 819(11,7) | 927(13,3) | 0,87(0,79; 0,96)0,0037 |
| Komponente primarne mjere ishoda | |||
| infarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 236(3,4) | 317(4,5) | 0,73(0,62; 0,87) |
| koronarna revaskularizacija | 435(6,2) | 529(7,6) | 0,81(0,72; 0,92) |
| moždani udar bez smrtnog ishoda | 119(1,7) | 144(2,1) | 0,82(0,64; 1,05) |
| kardiovaskularna smrt | 269(3,8) | 257(3,7) | 1,04(0,88; 1,24) |
| Mjera ishoda | Nilemdo N = 6992 | Placebo N = 6978 | Nilemdonaspram placeba |
| n (%) | n (%) | Omjer hazardaa (95 % CI)p-vrijednostb | |
| Ključne sekundarne mjere ishoda | |||
| Kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnogishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda (MACE-3) | 575(8,2) | 663(9,5) | 0,85(0,76; 0,96)0,0058 |
| Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda | 261 (3,7) | 334 (4,8) | 0,77(0,66; 0,91)0,0016 |
| Koronarna revaskularizacija | 435 (6,2) | 529 (7,6) | 0,81(0,72; 0,92)0,0013 |
| Moždani udar sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda | 135 (1,9) | 158 (2,3) | 0,85(0,67; 1,07) NS |
CI = raspon pouzdanosti; MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaji; NS = nije značajno
-
Omjer hazarda i pridruženi 95 % CI temeljeni su na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda odgovarajućeg liječenja kao
eksplanatorne varijable.
-
p-vrijednost temelji se na log-rang testu
Napomena: ova tablica prikazuje i vrijeme do prvog nastanka svake pojedine komponente MACE-a; bolesnici mogu biti uključeni u više kategorija.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastanka MACE-4
MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaj
Napomena: MACE-4 definiran je kao kompozitna mjera ishoda sastavljena od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili koronarne revaskularizacije.
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastanka MACE-3
MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaj
Napomena: MACE-3 definiran je kao kompozitna mjera ishoda sastavljena od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bempedoatne kiseline u pedijatrijskoj populaciji, od dobi od 4 godine do manje od 18 godina, u liječenju povišenog kolesterola.
Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Farmakokinetički podaci pokazuju da se bempedoatna kiselina apsorbira uz medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije od 3,5 sati kada se daje u obliku Nilemdo tableta od 180 mg. Farmakokinetički parametri bempedoatne kiseline predstavljeni su kao srednja vrijednost [standardna devijacija (SD)] osim ako je drukčije navedeno. Bempedoatna kiselina može se smatrati prolijekom koji se aktivira unutar stanice putem ACSVL1 do ETC-1002-CoA. Vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnog doziranja u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosile su 24,8 (6,9) µg/ml odnosno
348 (120) µg∙h/ml. Farmakokinetika bempedoatne kiseline u stanju dinamičke ravnoteže bila je uglavnom linearna u rasponu od 120 mg do 220 mg. Nije bilo o vremenu ovisnih promjena farmakokinetike bempedoatne kiseline nakon ponavljane primjene pri preporučenoj dozi, a stanje dinamičke ravnoteže bempedoatne kiseline postignuto je nakon 7 dana. Srednja vrijednost omjera akumulacije bempedoatne kiseline bila je približno 2,3 puta.
Istodobna primjena hrane nije imala utjecaja na peroralnu bioraspoloživost bempedoatne kiseline kad se primjenjuje u obliku tableta Nilemdo 180 mg. Hrana usporava brzinu apsorpcije bempedoatne kiseline; konstanta brzine apsorpcije uz hranu je 0,32/h.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (V/F) bempedoatne kiseline iznosio je 18 l. Vezanje bempedoatne kiseline za proteine plazme iznosilo je 99,3 %, vezanje njezinog glukuronida 98,8 %, a aktivnog metabolita, ESP15228 iznosilo je 99,2 %. Bempedoatna kiselina ne razdjeljuje se u eritrocite.
U ispitivanju laktacije u 8 zdravih dojilja procjenjivala se koncentracija bempedoatne kiseline u zrelom majčinom mlijeku. Tableta lijeka Nilemdo od 180 mg davana je peroralno jedanput dnevno tijekom šest uzastopnih dana. Procijenjena geometrijska srednja vrijednost Cmax bempedoatne kiseline u majčinu mlijeku iznosila je 118 ng/ml (raspon: od 79,6 do 251 ng/ml) s medijanom Tmax od približno 3 sata.
Bempedoatna kiselina otkrivena je u mlijeku dojilja koje su tijekom šest uzastopnih dana primale bempedoatnu kiselinu u dnevnoj dozi od 180 mg. Srednja vrijednost dnevne doze bempedoatne kiseline koju je dojenče primalo putem majčinog mlijeka iznosila je približno 0,03 mg na dan (95 % CI: 0,02; 0,05), s time da je srednja vrijednost dnevne oralne doze u dojenčeta od 0,012 mg/kg na dan izračunana na temelju standardnog dojenčetova unosa mlijeka od 150 ml/kg na dan. Srednja vrijednost (SD) relativne doze u dojenčeta (RID) iznosila je približno 0,5 (0,2) % majčine doze prilagođene za tjelesnu težinu. Koncentracije aktivnog metabolita ESP15228 u majčinom mlijeku bile su ispod granice kvantifikacije (20 ng/ml) u 7 od
8 ispitanica. Nema informacija o učincima lijeka Nilemdo na dojenu djecu ili učincima na proizvodnju mlijeka. Potrebno je razmotriti koristi dojenja za razvoj i zdravlje zajedno s kliničkom potrebom majke za liječenjem lijekom Nilemdo, kao i sve potencijalne štetne učinke koje na dojeno dijete ima lijek Nilemdo ili osnovna bolest majke.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja metaboličkih interakcija ukazuju na to da se bempedoatna kiselina, kao i njezin aktivni metabolit i glukuronidni oblik ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 te da ga ne inhibiraju i ne induciraju.
Primarni put eliminacije bempedoatne kiseline jest putem metabolizma do acilglukuronida. Bempedoatna kiselina također se reverzibilno pretvara u aktivni metabolit (ESP15228) na temelju aktivnosti aldo-keto reduktaze primijećene in vitro za ljudsku jetru. Srednja vrijednost omjera AUC-a
metabolita / nepromijenjenog lijeka u plazmi za ESP15228 nakon višekratnog doziranja iznosila je 18 % i ostala je stalna tijekom vremena. Oba spoja pretvaraju se u neaktivne konjugate glukuronida in vitro djelovanjem izoenzima UDP-glukuronoziltransferaze-2B7 (UGT2B7). Bempedoatna kiselina, ESP15228 i njihovi konjugirani oblici otkriveni su u plazmi, pri čemu bempedoatna kiselina čini većinu (46 %) vrijednosti AUC0–48 h, a glukuronid drugu najveću vrijednost (30 %). ESP15228 i njegov glukuronid činili su 10 % odnosno 11 % vrijednosti AUC0-48h u plazmi.
Vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže ekvipotentnog aktivnog metabolita (ESP15228)
bempedoatne kiseline u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosile su 3,0 (1,4) µg/ml odnosno
54,1 (26,4) µg∙h/ml. ESP15228 je vjerojatno u maloj mjeri pridonio cjelokupnoj kliničkoj aktivnosti
bempedoatne kiseline na temelju sistemske izloženosti i farmakokinetičkih svojstava.
Eliminacija
Klirens bempedoatne kiseline u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) određen na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosio je 12,1 ml/min nakon doziranja jedanput dnevno; bubrežni klirens nepromijenjene bempedoatne kiseline činio je manje od 2 % ukupnog klirensa.
Srednja vrijednost (SD) poluvijeka bempedoatne kiseline u ljudi iznosila je 19 (10) sati u stanju dinamičke ravnoteže.
Nakon jedne peroralne doze od 240 mg bempedoatne kiseline (1,3 puta veće od odobrene preporučene dnevne doze) 62,1 % ukupne doze (bempedoatna kiselina i njezini metaboliti) otkriveno je u urinu, ponajprije u obliku konjugata acilglukuronida bempedoatne kiseline, a 25,4 % otkriveno je u fecesu. Manje od 5 % primijenjene doze izlučeno je kao nepromijenjena bempedoatna kiselina u fecesu i urinu zajedno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika bempedoatne kiseline procijenjena je u ispitivanjima primjene jednokratne doze i analizama populacijske farmakokinetike u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega. U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrijednosti AUC-a bempedoatne kiseline bile su od 1,4 do 2,2 puta više nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD) kojima je bempedoatna kiselina (jednokratna doza, 180 mg) primijenjena 1 sat prije hemodijalize odnosno u ispitanika s ESRD-om koji su bempedoatnu kiselinu primili 23 sata poslije hemodijalize, vrijednosti AUC-a bempedoatne kiseline bile su 1,47 puta
(90 % CI: 1,01; 2,15) i 1,75 puta (90 % CI: 1,15; 2,68) više u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.
Izlučivanje putem bubrega manje je značajan put eliminacije ukupne doze nepromijenjene bempedoatne kiseline (vidjeti dio 5.2, eliminacija), pa je u ispitivanjima primjene jednokratne doze u ispitanika u rasponu od umjerenog oštećenja funkcije bubrega do završnog stadija bubrežne bolesti na hemodijalizi geometrijska srednja vrijednost izloženosti prema AUC-u bila u rasponu od 392 do 480 µg∙h/ml.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika bempedoatne kiseline i njezinog metabolita (ESP15228) ispitivana je u bolesnika s normalnom funkcijom jetre ili blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A ili B) nakon primjene jednokratne doze (n = 8 / skupina). U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre srednje vrijednosti Cmax i AUC bempedoatne kiseline bile su smanjene za 11 % odnosno 22 % u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre te za 14 % odnosno 16 % u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da će to uzrokovati smanjenu djelotvornost. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Bempedoatna kiselina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C).
Druge posebne populacije
Na farmakokinetiku bempedoatne kiseline nisu utjecali dob, spol ili rasa. Tjelesna težina bila je statistički značajna kovarijata. Najniži kvartil tjelesne težine (< 73 kg) bio je povezan s približno 30 % većom izloženošću. Povećanje izloženosti nije bilo klinički značajno te se ne preporučuje prilagodba doze na temelju tjelesne težine.
Farmaceutski podaci - Nilemdo 180 mg
Jezgra tablete
laktoza hidrat
mikrokristalična celuloza (E460) natrijev škroboglikolat (vrsta A) hidroksipropilceluloza (E463) magnezijev stearat (E470b)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Film ovojnica
djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol) (E1203)
talk (E553b)
titanijev dioksid (E171) makrogol/PEG (E1521)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Blisteri od poli(vinilklorida) (PVC)/aluminija.
Pakiranja od 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta. Perforirani blisteri od poli(vinilklorida) (PVC)/aluminija s jediničnim dozama. Pakiranja od 10 x 1, 50 x 1 ili 100 x 1 filmom obložene tablete.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.