Fasenra 30 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fasenra 30 mg
Astma
Lijek Fasenra je indiciran kao dodatna terapija održavanja kod odraslih bolesnika s teškom eozinofilnom astmom koja nije dovoljno dobro kontrolirana unatoč liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim β-agonistima (vidjeti dio 5.1).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Lijek Fasenra je indiciran kao dodatna terapija kod odraslih bolesnika koji imaju relapsirajuću ili refraktornu eozinofilnu granulomatozu s poliangiitisom (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Fasenra trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je benralizumab indiciran (vidjeti dio 4.1).
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici supkutanog injiciranja i edukacije o znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4), bolesnici bez anafilaksije u povijesti bolesti ili njihovi njegovatelji mogu sami injicirati lijek Fasenra ako liječnik utvrdi da je to prikladno, uz medicinsko praćenje prema potrebi. Samostalnu primjenu treba razmotriti samo u bolesnika koji već imaju iskustva s liječenjem lijekom Fasenra.
Doziranje
Fasenra je namijenjena za dugoročno liječenje. Najmanje jednom godišnje potrebno je donijeti odluku o nastavku liječenja na temelju težine bolesti, razine kontrole bolesti i broja eozinofila u krvi.
Astma
Preporučena doza benralizumaba je 30 mg i primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna za prve 3 doze, a zatim svakih 8 tjedana.
EGPA
Preporučena doza benralizumaba je 30 mg i primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna.
Kod bolesnika u kojih se razviju životno ugrožavajuće manifestacije EGPA-a treba ocijeniti potrebu za nastavkom liječenja jer se Fasenra nije ispitivala u toj populaciji.
Propuštena doza
Ako je na planirani datum propuštena injekcija benralizumaba, doziranje se treba nastaviti što je prije moguće prema indiciranom režimu doziranja. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fasenra kod djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina s astmom nisu ustanovljene. Trenutno dostupni ograničeni podaci o primjeni kod djece u dobi od 6 do 11 godina i podaci o primjeni kod adolescenata u dobi od 12 do 17 godina opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fasenra kod djece mlađe od 6 godina s astmom nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fasenra kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina s EGPA-om nisu ustanovljene.
Način primjene
Ovaj lijek se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Lijek Fasenra treba injicirati u bedro ili abdomen. Ako injekciju daje zdravstveni radnik ili njegovatelj, lijek se može primijeniti i u nadlakticu. Ne smije se injicirati u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, eritematozna ili tvrda.
Sveobuhvatne upute za primjenu lijeka uz pomoć napunjene štrcaljke/napunjene brizgalice navedene su u „Uputama za uporabu“.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Egzacerbacije astme
Fasenra se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija astme.
Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku za savjet ako im je astma i dalje nekontrolirana ili ako se pogorša nakon početka liječenja.
Kortikosteroidi
Ne preporučuje se nagli prekid primjene kortikosteroida nakon uvođenja liječenja lijekom Fasenra. Ako je potrebno, doze kortikosteroida treba smanjivati postupno i pod nadzorom liječnika.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon primjene benralizumaba javile su se akutne sistemske reakcije uključujući anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, papulozna urtikarija, osip) (vidjeti dio 4.8). Te se reakcije mogu javiti unutar nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim slučajevima nastupaju kasnije (tj. nakon nekoliko dana).
Anafilaksija u povijesti bolesti koja nije povezana sa benralizumabom može biti rizični faktor za pojavu anafilaksije nakon primjene lijeka Fasenra (vidjeti dio 4.3). U skladu s kliničkom praksom, bolesnike treba pratiti tijekom odgovarajućeg vremena nakon primjene lijeka Fasenra.
Ako nastupi reakcija preosjetljivosti, mora se trajno prekinuti liječenje lijekom Fasenra i uvesti odgovarajuća terapija.
Parazitska (helmintska) infekcija
Eozinofili mogu sudjelovati u imunom odgovoru na neke infekcije helmintima. Bolesnici s poznatim infekcijama helmintima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Nije poznato može li benralizumab utjecati na bolesnikov odgovor protiv infekcija helmintima.
Bolesnike s postojećim infekcijama helmintima treba liječiti prije uvođenja benralizumaba. Ako se bolesnici zaraze dok primaju terapiju i ne odgovaraju na liječenje antihelminticima, liječenje benralizumabom treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.
EGPA koji ugrožava organe ili život
Fasenra se nije ispitivala kod bolesnika s aktivnim manifestacijama EGPA-a koje ugrožavaju organe ili život (vidjeti dio 4.2).
Nisu provedena ispitivanja interakcija. U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je provedeno u 103 bolesnika u dobi od 12 do 21 godinu, s teškom astmom, čini se da benralizumab nije imao utjecaj na odgovore humoralnih protutijela koji su bili inducirani cijepljenjem sezonskim cjepivom protiv virusa gripe. Ne očekuje se da će benralizumab utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 5.2).
Enzimi citokroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja proteina ne sudjeluju u klirensu benralizumaba. Nema dokaza ekspresije IL-5Rα na hepatocitima. Deplecija eozinofila ne dovodi do kroničnih sistemskih promjena proupalnih citokina.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni benralizumaba kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Monoklonska protutijela poput benralizumaba linearno se prenose kroz posteljicu kako trudnoća odmiče; stoga će potencijalna izloženost ploda vjerojatno biti veća tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Fasenra tijekom trudnoće. Njegovu primjenu kod trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se benralizumab ili njegovi metaboliti u ljudsko ili životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili trajno/privremeno obustaviti liječenje lijekom Fasenra, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala neželjene učinke benralizumaba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Fasenra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil benralizumaba sličan je kod astme i EGPA-a.
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja astme su glavobolja (8%) i faringitis (3%). Najčešća prijavljena nuspojava kod liječenja EGPA-a je glavobolja (17%). Kod liječenja benralizumabom prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije različite težine.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće su nuspojave prijavljene kod primjene benralizumaba tijekom kliničkih ispitivanja kod astme i EGPA-a i nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Tablični prikaz nuspojava| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | faringitisa | često |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivostibanafilaktička reakcija | čestonepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | glavoboljac | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksijareakcija na mjestu injiciranjad | često |
a. Pojam „faringitis“ obuhvaćao je sljedeće objedinjene preporučene pojmove: faringitis, bakterijski faringitis, virusni faringitis, streptokokni faringitis.
b. Pojam „reakcije preosjetljivosti“ obuhvaćao je sljedeće objedinjene preporučene pojmove: urtikarija, papulozna urtikarija i osip. Za primjere prijavljenih manifestacija povezanih s lijekom i opis vremena do nastupa vidjeti dio 4.4.
c. Vrlo često u ispitivanju kod EGPA-a.
d. Vidjeti „Opis odabranih nuspojava“.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injiciranja
U placebom kontroliranim ispitivanjima kod astme, reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, pruritus, papule) javile su se kod 2,2% bolesnika liječenih preporučenom dozom benralizumaba i 1,9% onih koji su primali placebo. Događaji su bili prolazne prirode.
Dugoročna sigurnost
U 56-tjednom produžetku ispitivanja (Ispitivanje 4) provedenom kod bolesnika s astmom iz Ispitivanja 1, 2 i 3, 842 ispitanika bila su liječena preporučenom dozom lijeka Fasenra i ostala su u ispitivanju. Sveukupan sigurnosni profil bio je sličan kao i u gore opisanim ispitivanjima kod astme. Dodatno, u otvorenom nastavku ispitivanja sigurnosti (Ispitivanje 5) kod bolesnika s astmom iz prethodnih ispitivanja, 226 bolesnika bilo je liječeno preporučenom dozom lijeka Fasenra do 43 mjeseca. U kombinaciji s razdobljem liječenja u prethodnim ispitivanjima, to odgovara medijanu praćenja od 3,4 godine (raspon 8,5 mjeseci – 5,3 godine). Sigurnosni profil tijekom ovog razdoblja praćenja bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Fasenra.
Pedijatrijska populacija
Podaci o primjeni kod pedijatrijskih bolesnika ograničeni su. U ispitivanjima faze 3 sudjelovalo je 108 adolescenata s astmom u dobi od 12 do 17 godina (Ispitivanje 1: n = 53; Ispitivanje 2: n = 55). Među njima je njih 46 primalo placebo, 40 je primalo benralizumab svaka 4 tjedna za prve 3 doze, a zatim svakih 8 tjedana, dok su njih 22 primala benralizumab svaka 4 tjedna. Adolescentni bolesnici u dobi od 12 do 17 godina (n=86) iz Ispitivanja 1 i 2 nastavili su liječenje benralizumabom u Ispitivanju 4 tijekom do 108 tjedana. Primijećeno je da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescentnoj populaciji bile slične onima opaženima kod odraslih.
U otvorenom, nekontroliranom ispitivanju farmakokinetike i farmakodinamike u trajanju od
48 tjedana provedenom kod ograničenog broja pedijatrijskih bolesnika (n=28) s nekontroliranom teškom astmom, profil sigurnosti kod bolesnika u dobi od 6 do 11 godina bio je sličan onome u odrasloj i adolescentnoj populaciji (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim su se ispitivanjima bolesnicima s eozinofilnom astmom davale supkutane doze do 200 mg bez znakova toksičnosti povezane s dozom.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje benralizumabom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.
Farmakološka svojstva - Fasenra 30 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, ostali sistemski lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, ATK oznaka: R03DX10
Mehanizam djelovanja
Benralizumab je humanizirano, afukozilirano monoklonsko protutijelo koje djeluje protiv eozinofila (IgG1, kapa). Veže se specifično za alfa podjedinicu humanog receptora interleukina-5 (IL-5Rα).
Receptor IL-5 specifično se eksprimira na površini eozinofila i bazofila. Odsutnost fukoze u
Fc domeni benralizumaba dovodi do većeg afiniteta za FcɣRIII receptore na imunosnim izvršnim stanicama, kao što su NK (engl. natural killer) stanice. To dovodi do apoptoze eozinofila i bazofila putem pojačane stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity, ADCC), koja smanjuje eozinofilnu upalu. Farmakodinamički učinci
Učinak na eozinofile u krvi
Kod bolesnika s astmom liječenje benralizumabom dovodi do gotovo potpune deplecije eozinofila u krvi unutar 24 sata nakon prve doze, koja se zatim održava tijekom cijelog liječenja. Depleciju eozinofila u krvi prati smanjenje serumskih razina eozinofilnih granularnih proteina (eozinofilnog neurotoksina [engl. eosinophil derived neurotoxin, EDN] i eozinofilnog kationskog proteina [engl. eosinophil cationic protein, ECP]) te smanjenje broja bazofila u krvi.
Kod bolesnika s EGPA-om deplecija eozinofila u krvi bila je u skladu s učinkom opaženim u ispitivanjima kod astme. Deplecija eozinofila u krvi zabilježena je u prvoj promatranoj vremenskoj točki, nakon 1 tjedna liječenja, a održala se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja.
Učinak na eozinofile u sluznici dišnih putova
Učinak benralizumaba na eozinofile u sluznici dišnih putova bolesnika s astmom koji imaju povišen broj eozinofila u sputumu (najmanje 2,5%) ocjenjivao se u 12-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 1, u kojem se benralizumab primjenjivao u supkutanoj dozi od 100 mg ili 200 mg. U tom je ispitivanju medijan pada početnog broja eozinofila u sluznici dišnih putova iznosio 96% u skupini liječenoj benralizumabom te 47% u onoj koja je primala placebo (p=0,039).
Klinička djelotvornost
Astma
Djelotvornost benralizumaba ocjenjivala se u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja s paralelnim skupinama u trajanju od 28 do 56 tjedana, koja su provedena kod bolesnika u dobi od 12 do 75 godina.
U tim se ispitivanjima benralizumab primjenjivao kao dodatak osnovnoj terapiji u dozi od 30 mg jedanput svaka 4 tjedna za prve 3 doze, a zatim svakih 4 ili 8 tjedana, a ocjenjivao se u odnosu na placebo.
Dva ispitivanja učinaka na egzacerbacije – SIROCCO (Ispitivanje 1) i CALIMA (Ispitivanje 2) uključila su ukupno 2510 bolesnika s teškom nekontroliranom astmom; 64% bolesnika bile su žene, a srednja vrijednost dobi iznosila je 49 godina. Bolesnici su imali 2 ili više egzacerbacija astme (srednja vrijednost je 3) koje su zahtijevale primjenu oralnih ili sistemskih kortikosteroida tijekom proteklih 12 mjeseci, 1,5 ili više bodova na Upitniku za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) pri probiru te smanjenu plućnu funkciju na početku ispitivanja (srednja vrijednost procijenjenog forsiranog izdisajnog volumena u 1 sekundi [FEV1] prije primjene bronhodilatatora bila je 57,5%) unatoč redovitom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (IKS) (Ispitivanje 1) odnosno umjerenim do visokim dozama IKS-a (Ispitivanje 2) te dugodjelujućim β-agonistom (engl. long-acting β-agonist, LABA); primijenjen je najmanje jedan dodatni lijek za terapiju održavanja u 51% bolesnika u Ispitivanju 1 i 41% u Ispitivanju 2.
U ispitivanje smanjenja primjene oralnih kortikosteroida (OKS) pod nazivom ZONDA (Ispitivanje 3) ukupno je bilo uključeno 220 bolesnika s astmom (61% žene, a srednja vrijednost dobi iznosila je
51 godinu); svakodnevno su primali OKS (u dozi od 8 - 40 mg na dan; medijan 10 mg) kao dodatak redovitoj terapiji visokim dozama IKS-a i LABA lijekom, u kombinaciji s najmanje jednim dodatnim lijekom za održavanje kontrole astme u 53% slučajeva. Ispitivanje je uključivalo 8-tjedno uvodno razdoblje, tijekom kojega se doza OKS-a titrirala do minimalne učinkovite doze kojom se ne gubi kontrola astme. Bolesnici su imali broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl te najmanje
jednu egzacerbaciju u proteklih 12 mjeseci.
Iako su se u ispitivanjima 1, 2 i 3 ocjenjivala 2 režima doziranja, preporučeni režim doziranja je primjena benralizumaba svaka 4 tjedna za prve 3 doze, a zatim svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.2), jer kod učestalije primjene nije primijećena dodatna korist. Sažeti rezultati u tekstu niže odnose se na preporučeni režim doziranja.
Ispitivanja egzacerbacije
Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa klinički značajnih egzacerbacija astme kod bolesnika kojima je broj eozinofila u krvi na početku ispitivanja iznosio ≥ 300 stanica/μl i koji su uzimali visoke doze IKS-a te LABA lijek. Klinički značajna egzacerbacija astme definirana je kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu oralnih/sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana i/ili posjet hitnoj službi koji je zahtijevao primjenu oralnih/sistemskih kortikosteroida i/ili hospitalizaciju. Kod bolesnika na terapiji održavanja OKS-om definirana je kao privremeno povećanje stabilne doze oralnih/sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana ili injekcija jedne doze depo kortikosteroida.
U oba ispitivanja, bolesnici koji su imali razinu eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl i koji su primali benralizumab doživjeli su značajna smanjenja godišnjih stopa egzacerbacija u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Nadalje, promjena srednje vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost pokazala je korisne učinke počevši već od 4. tjedna, što se održalo sve do kraja liječenja (Tablica 2).
Smanjenja stopa egzacerbacija primijećena su neovisno o početnom broju eozinofila; međutim, veći broj eozinofila na početku liječenja utvrđen je kao potencijalni pretkazatelj boljeg odgovora na liječenje, osobito za FEV1.
Tablica 2. Rezultati za godišnju stopu egzacerbacija i plućnu funkciju na kraju liječenja u Ispitivanjima 1 i 2 prema broju eozinofila| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | |||
| Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo | |
| Broj eozinofila u krvi≥ 300 stanica/μla | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
| Klinički značajne egzacerbacije | ||||
| Stopa | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Razlika | -0,78 | -0,29 | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) | ||
| (p-vrijednost) | < 0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 prije primjene bronhodilatatora (l) | ||||
| Srednja početna vrijednost | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Poboljšanje od početne vrijednosti | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Razlika (95% CI) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| p-vrijednost | 0,001 | 0,010 | ||
| Broj eozinofila u krvi< 300 stanica/μlb | n = 131 | n = 140 | n = 125 | n = 122 |
| Klinički značajne egzacerbacije | ||||
| Stopa | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Razlika | -0,23 | -0,55 | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 prije primjene bronhodilatatora (l) | ||||
| Srednja vrijednost promjene | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Razlika (95% CI) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a. Populacija predviđena za liječenje (bolesnici liječeni visokim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 stanica/μl).
b. Nema statističku snagu za otkrivanje razlike između liječenja kod bolesnika kojima je broj eozinofila
< 300 stanica/μl.
Objedinjeni podaci iz Ispitivanja 1 i 2 pokazali su brojčano veće smanjenje stope egzacerbacija i veća poboljšanja vrijednosti FEV1 kod većih početnih vrijednosti eozinofila u krvi.
Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju i/ili posjet hitnoj službi među bolesnicima liječenima benralizumabom u odnosu na one koji su primali placebo u Ispitivanju 1 iznosila je
0,09 naspram 0,25 (omjer stopa: 0,37; 95% CI: 0,20; 0,67, p ≤ 0,001), dok je u Ispitivanju 2 iznosila
0,12 naspram 0,10 (omjer stopa: 1,23; 95% CI: 0,64; 2,35, p = 0,538). U Ispitivanju 2 zabilježen je premalen broj događaja u skupini koja je primala placebo da bi se mogli donijeti zaključci o egzacerbacijama koje su zahtijevale hospitalizaciju ili posjet hitnoj službi.
I u Ispitivanju 1 i u Ispitivanju 2 su bolesnici koji su primali benralizumab doživjeli statistički značajna smanjenja simptoma astme (ukupan rezultat za astmu) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Slična poboljšanja u korist benralizumaba opažena su i za rezultat upitnika ACQ-6 te rezultat
Standardiziranog upitnika o kvaliteti života kod astme za osobe u dobi od 12 i više godina (engl. Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)+12) (Tablica 3).
Tablica 3. Razlika između liječenja s obzirom na srednju vrijednost promjene ukupnih rezultata za simptome astme (ACQ-6 i AQLQ(s)+12) od početka ispitivanja do kraja liječenja – Bolesnici liječeni visokim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 stanica/μl| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | |||
| Benralizumab(na = 267) | Placebo(na = 267) | Benralizumab(na = 239) | Placebo(na = 248) | |
| Ukupan rezultat za simptome astmeb | ||||
| Srednja početna vrijednost | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Poboljšanje od početne vrijednosti | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Razlika (95% CI) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| p-vrijednost | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Srednja početna vrijednost | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Poboljšanje od početne vrijednosti | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Razlika (95% CI) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Srednja početna vrijednost | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Poboljšanje od početne vrijednosti | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Razlika (95% CI) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
a. Broj bolesnika (n) neznatno se razlikuje zbog broja bolesnika za koje su bili dostupni podaci za svaku pojedinu varijablu. Navedeni podaci temelje se na posljednjim dostupnim podacima za svaku varijablu.
b. Ljestvica za ocjenjivanje simptoma astme: ukupan rezultat kreće se od 0 (najmanje) do 6 (najviše), dok se rezultat za dnevne i noćne simptome astme kreće od 0 (najmanje) do 3 (najviše). Pojedinačni rezultati za dnevne i noćne simptome bili su slični.
Analize podskupina prema egzacerbacijama u anamnezi
Analize podskupina iz Ispitivanja 1 i 2 pokazale su da je veći broj egzacerbacija u anamnezi bolesnika potencijalni pretkazatelj boljeg odgovora na liječenje. Kada se razmatraju samostalno ili u kombinaciji s početnim brojem eozinofila u krvi, ti faktori mogu dodatno ukazati na bolesnike koji bi mogli ostvariti bolji odgovor na liječenje benralizumabom (Tablica 4).
Tablica 4. Stopa egzacerbacija i plućna funkcija (FEV1) na kraju liječenja prema broju egzacerbacija u prethodnih godinu dana - Bolesnici liječeni visokim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 stanica/μl
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | ||||
| Benralizumab(N = 267) | Placebo(N = 267) | Benralizumab(N = 239) | Placebo(N = 248) | ||
| 2 prethodne egzacerbacije na početku ispitivanja | |||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 | |
| Stopa egzacerbacija | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 | |
| Razlika | -0,47 | 0,01 | |||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | |||
| Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjenebronhodilatatora | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 | |
| Razlika (95% CI) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | |||
| 3 ili više prethodnih egzacerbacija na početku ispitivanja | |||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 | |
| Stopa egzacerbacija | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 | |
| Razlika | -1,28 | -0,84 | |||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | |||
| Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjenebronhodilatatora | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 | |
| Razlika (95% CI) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | |||
Ispitivanja smanjenja doze oralnih kortikosteroida
Učinak benralizumaba na smanjenje primjene OKS-a u terapiji održavanja ocjenjivao se u placebom kontroliranom ispitivanju ZONDA (Ispitivanje 3) i otvorenom ispitivanju s jednom skupinom PONENTE (Ispitivanje 6).
Primarna mjera ishoda u Ispitivanju 3 bilo je postotno smanjenje od početne do završne doze OKS-a tijekom 24. - 28. tjedna, uz održanu kontrolu astme. Rezultati Ispitivanja 3 sažeto su prikazani u Tablici 5.
Tablica 5. Učinak benralizumaba na smanjenje doze OKS-a, Ispitivanje 3| Benralizumab(N=73) | Placebo (N=75) | |
| Wilcoxonov test sume rangova (metoda za primarnu analizu) | ||
| Medijan % smanjenja dnevne doze OKS-a od početne vrijednosti (95% CI) | 75 (60; 88) | 25 (0; 33) |
| p-vrijednost za Wilcoxonov test sume rangova | < 0,001 | |
| Model proporcionalnih izgleda (analiza osjetljivosti) | ||
| Postotno smanjenje doze OKS-a od početka ispitivanja do 28. tjedna | ||
| Smanjenje za ≥ 90% | 27 (37%) | 9 (12%) |
| Smanjenje za ≥ 75% | 37 (51%) | 15 (20%) |
| Smanjenje za ≥ 50% | 48 (66%) | 28 (37%) |
| Smanjenje za > 0% | 58 (79%) | 40 (53%) |
| Nema promjene ili nema smanjenja doze OKS-a | 15 (21%) | 35 (47%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg na dan* | 22 (52%) | 8 (19%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na ≤ 5 mg na dan | 43 (59%) | 25 (33%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Stopa egzacerbacija | 0,54 | 1,83 |
| Omjer stopa (95% CI) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju/posjet hitnoj službi | 0,02 | 0,32 |
| Omjer stopa (95% CI) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
*Samo bolesnici s optimiziranom početnom dozom OKS-a od 12,5 mg ili manje bili su kandidati za 100%-tno smanjenje doze OKS-a tijekom ispitivanja
U Ispitivanju 3 također su se ocjenjivali plućna funkcija, rezultat za simptome astme te rezultati upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12, a nalazi su bili slični onima iz Ispitivanja 1 i 2.
U Ispitivanje 6 bilo je uključeno 598 odraslih bolesnika s teškom astmom (broj eozinofila u krvi
≥ 150 stanica/μl pri uključivanju ili ≥ 300 stanica/μl tijekom prethodnih 12 mjeseci ako je broj pri uključivanju u ispitivanje iznosio < 150 stanica/μl) koji su bili ovisni o oralnim kortikosteroidima. Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su prestali uzimati OKS uz održanu kontrolu astme te udio bolesnika koji su postigli završnu dozu OKS-a od ≤ 5 mg uz održanu kontrolu astme i uzimajući u obzir adrenalnu funkciju. Udio bolesnika koji su prestali uzimati OKS u terapiji održavanja iznosio je 62,9%. Udio bolesnika koji su postigli dozu OKS-a od ≤ 5 mg (uz održanu kontrolu astme i bez ograničenja zbog adrenalne funkcije) iznosio je 81,9%. Učinci na smanjenje doze OKS-a bili su slični neovisno o broju eozinofila u krvi pri uključivanju u ispitivanje (uključujući bolesnike s brojem eozinofila u krvi < 150 stanica/μl), a održali su se tijekom dodatnog razdoblja od 24 do 32 tjedna. Godišnja stopa egzacerbacija u Ispitivanju 6 bila je usporediva s onom prijavljenom u prethodnim ispitivanjima.
Dugoročni produžeci ispitivanja
Dugoročna djelotvornost i sigurnost benralizumaba lijeka Fasenra ocjenjivale su se u 56-tjednom produžetku ispitivanja faze 3 pod nazivom BORA (Ispitivanje 4). U ispitivanje su bila uključena 2123 bolesnika iz Ispitivanja 1, 2 i 3, od kojih su 2037 bolesnika bile odrasle osobe, a njih
86 adolescenti (u dobi od 12 ili više godina). U Ispitivanju 4 ocjenjivali su se dugoročni učinci benralizumaba na godišnju stopu egzacerbacija, plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLA(S)+12 te održavanje smanjenja doze OKS-a uz 2 režima doziranja koja su se ispitivala u prethodnim ispitivanjima.
Uz preporučeni se režim doziranja smanjenje godišnje stope egzacerbacija opaženo u prethodnim placebom kontroliranim Ispitivanjima 1 i 2 (provedenima kod bolesnika s početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl koji su uzimali visoke doze IKS-a) održalo i tijekom druge godine liječenja (Tablica 6). Među bolesnicima koji su primali benralizumab u prethodnim Ispitivanjima 1 i 2, njih 73% nije doživjelo egzacerbaciju u Ispitivanju 4.
Tablica 6. Egzacerbacije tijekom produljenog razdoblja liječenjaa| Placebob(N=338) | Benralizumab (N=318) | |||
| Ispitivanja 1 i 2 | Ispitivanja 1 i 2 | Ispitivanje 4 | Ispitivanja 1, 2 i 4c | |
| Stopa | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Bolesnici uključeni u Ispitivanje 4 iz prethodnih Ispitivanja 1 i 2 koji su imali početni broj eozinofila u krvi
≥ 300 stanica/μl i uzimali visoke doze IKS-a.
b. Bolesnici koji su primali placebo u Ispitivanjima 1 i 2 uključivali su se do kraja ovih prethodnih ispitivanja (48. tjedan u Ispitivanju 1, 56. tjedan u Ispitivanju 2).
c. Ukupno trajanje liječenja: 104 – 112 tjedana.
Slično održanje učinka tijekom cijelog Ispitivanja 4 opaženo je i za plućnu funkciju te rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 (Tablica 7).
Tablica 7. Promjena plućne funkcije te rezultata upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 u odnosu na početne vrijednostia| Početna vrijednost uIspitivanjima 1 i 2b | Vrijednost na kraju liječenja u Ispitivanjima 1 i 2c | Vrijednost na kraju liječenja u Ispitivanju 4d | |
| FEV1 prije primjene bronhodilatatora (l) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Srednja početna vrijednost (SD) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Promjena od početne vrijednosti (SD) e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Srednja početna vrijednost (SD) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Promjena od početne vrijednosti (SD) e | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Srednja početna vrijednost (SD) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Promjena od početne vrijednosti (SD) e | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n = broj bolesnika za koje su bili dostupni podaci u navedenoj vremenskoj točki. SD (standard deviation) = standardno odstupanje
a. Početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl i primjena visokih doza IKS-a: benralizumab primijenjen prema preporučenom režimu doziranja.
b. Objedinjena analiza početnih podataka iz Ispitivanja 1 i 2 obuhvatila je odrasle i adolescente.
c. Objedinjena analiza podataka na kraju liječenja u Ispitivanju 1 (48. tjedan) i Ispitivanju 2 (56. tjedan).
d. Kraj liječenja u Ispitivanju 4 bio je 48. tjedan (zadnja vremenska točka u kojoj su se prikupljali podaci za odrasle i adolescente).
e. Početna vrijednost odnosi se na vrijednost prije liječenja benralizumabom u Ispitivanjima 1 i 2.
Djelotvornost se u Ispitivanju 4 ocjenjivala i kod bolesnika s početnim brojem eozinofila u krvi
< 300 stanica/µl i odgovarala je onoj opaženoj u Ispitivanjima 1 i 2.
Kod bolesnika uključenih iz Ispitivanja 3 je tijekom cijelog produžetka ispitivanja opaženo i održano smanjenje dnevne doze OKS-a (Slika 1).
Medijan postotnog smanjenja Slika 1. Medijani postotnog smanjenja dnevne doze OKS-a tijekom vremena (Ispitivanja 3 i 4)aBenralizumab 30 mg svakih 8 tjedana
Ispitivanje 3
Ispitivanje 4
n =
Tjednia. Bolesnici iz prethodnog Ispitivanja 3 koji su nastavili liječenje benralizumabom i u Ispitivanju 4. Bolesnici su mogli ući u drugi produžetak ispitivanja nakon najmanje 8 tjedana sudjelovanja u Ispitivanju 4, a da nisu dovršili 56-tjedno razdoblje produžetka.
U Ispitivanju 5, drugom dugoročnom produžetku ispitivanja sigurnosti (vidjeti dio 4.8), anualizirana stopa egzacerbacije (0,47) kod bolesnika koji su primali odobreni režim doziranja lijeka bila je usporediva s onima prijavljenim u prethodnim Ispitivanjima 1, 2 (0,65) i 4 (0,48).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Djelotvornost benralizumaba ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju neinferiornosti u trajanju od 52 tjedna liječenja kod bolesnika u dobi od 18 i više godina s EGPA-om. Ukupno je 140 bolesnika bilo randomizirano za primanje benralizumaba u dozi od 30 mg ili mepolizumaba u dozi od 300 mg primijenjenih supkutano svaka
4 tjedna. Uključeni bolesnici imali su relapsirajuću ili refraktornu bolest u anamnezi i primali su stabilnu terapiju oralnim kortikosteroidima (OKS; ≥ 7,5 do ≤ 50 mg prednizolona/prednizona na dan), uz stabilnu terapiju imunosupresivima (izuzevši ciklofosfamid) ili bez njih. Medijan dnevne doze OKS-a na početku ispitivanja iznosio je 10 mg, a 36% ispitanika primalo je imunosupresijsku terapiju. Doza OKS-a postupno se smanjivala prema odluci ispitivača. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnim EGPA-om koji je ugrožavao organe ili život.
Remisija
Primarna mjera ishoda bio je udio ispitanika u remisiji, koja se definirala kao rezultat 0 na Birminghamskoj ljestvici za ocjenu aktivnosti vaskulitisa (engl. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) (nema aktivnog vaskulitisa) plus doza prednizolona/prednizona od ≤ 4 mg na dan i u 36. i u
48. tjednu. Kako je prikazano u Tablici 8, benralizumab se pokazao neinferiornim mepolizumabu s obzirom na primarnu mjeru ishoda. U Tablici 8 prikazani su i rezultati za kumulativno trajanje remisije i sastavnice remisije.
Tablica 8. Remisija i sastavnice remisije kod EGPA-a| Remisija(OKS ≤ 4 mg na dan + BVAS=0) | OKS ≤ 4 mg na dan | BVAS=0 | ||||
| Benraa N=70 | Mepob N=70 | Benraa N=70 | Mepob N=70 | Benraa N=70 | Mepob N=70 | |
| Bolesnici u remisiji i u 36. i u 48. tjednu | ||||||
| Bolesnici, n (%)c | 40 (58) | 40 (57) | 42 (61) | 41 (58) | 58 (83) | 59 (84) |
| Razlike u stopi | 1,21 | 2,64 | -1,17 | |||
| remisije (%)c | ||||||
| (95% CI) | (-14,12; 16,53) | (-12,67; 17,95) | (-13,27; 10,94) | |||
| (p-vrijednost) | (0,88)d | (0,74)de | (0,85)de | |||
| Kumulativno trajanje remisije tijekom 52 tjedna, n (%) | ||||||
| 0 tjedanaf | 9 (13) | 15 (21) | 9 (13) | 12 (17) | 0 | 0 |
| > 0 do < 12 tjedana | 13 (19) | 10 (14) | 11 (16) | 12 (17) | 0 | 2 (3) |
| 12 do < 24 tjedna | 8 (11) | 8 (11) | 9 (13) | 8 (11) | 2 (3) | 2 (3) |
| 24 do < 36 tjedana | 20 (29) | 19 (27) | 19 (27) | 18 (26) | 6 (9) | 7 (10) |
| ≥ 36 tjedana | 20 (29) | 18 (26) | 22 (31) | 20 (29) | 62 (89) | 59 (84) |
N=broj bolesnika u analizi.
a. Benralizumab (Benra) 30 mg primijenjen svaka 4 tjedna.
b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg primijenjen svaka 4 tjedna.
c. Postoci prilagođeni za model.
d. Korišteno za testiranje superiornosti.
e. Nije formalno testirano u unaprijed specificiranom postupku testiranja višestrukosti.
f. Nisu postigli remisiju ni u jednoj vremenskoj točki.
Udio bolesnika koji su postigli remisiju unutar prva 24 tjedna liječenja i održali remisiju do 52. tjedna iznosio je 42% uz benralizumab odnosno 37% uz mepolizumab (razlika u stopi ispitanika s odgovorom: 5,54%; 95% CI: -9,30; 20,37; nominalna p-vrijednost: 0,46).
Kad se koristila alternativna definicija remisije: BVAS=0 plus doza prednizolona/prednizona od
≤ 7,5 mg na dan, opažena je dosljedna djelotvornost u obje skupine za navedene mjere ishoda.
Bolesnici su postigli primarnu mjeru ishoda (remisiju) u svim unaprijed specificiranim skupinama prema demografskim i početnim značajkama.
Relaps
Omjer hazarda za vrijeme do prvog relapsa (vaskulitis, astma ili sinonazalni simptomi) iznosio je 0,98 (95% CI: 0,53; 1,82; nominalna p-vrijednost: 0,95). Relaps je opažen u 30% bolesnika liječenih benralizumabom i 30% bolesnika liječenih mepolizumabom. Anualizirana stopa relapsa
iznosila je 0,50 kod bolesnika koji su primali benralizumab u odnosu na 0,49 kod onih koji su primali mepolizumab (omjer stopa: 1,03; 95% CI: 0,56; 1,90; nominalna p-vrijednost: 0,93). Tipovi relapsa bili su dosljedni kod bolesnika koji su primali benralizumab i onih koji su primali mepolizumab.
Oralni kortikosteroidi
Prosječna dnevna doza OKS-a u razdoblju od 48. do 52. tjedna prikazana je u Tablici 9. Smanjenje doze OKS-a za 100% zabilježeno je kod 41% bolesnika liječenih benralizumabom u odnosu na 26% onih liječenih mepolizumabom (razlika: 15,69%; 95% CI: 0,67; 30,71; nominalna
p-vrijednost: 0,04).
Tablica 9. Prosječna dnevna doza oralnih kortikosteroida u razdoblju od 48. do 52. tjedna kod EGPA-a| Broj (%) bolesnika | ||
| Benralizumaba (N=70) | Mepolizumabb (N=70) | |
| 0 mg | 29 (41) | 19 (27) |
| > 0 do ≤ 4,0 mg | 19 (27) | 30 (43) |
| > 4,0 do ≤ 7,5 mg | 15 (21) | 13 (19) |
| > 7,5 mg | 7 (10) | 8 (11) |
N=broj bolesnika uključenih u analizu.
a. Benralizumab 30 mg primijenjen svaka 4 tjedna.
b. Mepolizumab 300 mg primijenjen svaka 4 tjedna.
Upitnik za ocjenu kontrole astme (ACQ-6)
Srednja vrijednost promjene rezultata upitnika ACQ-6 od početne vrijednosti iznosila je -0,57 uz benralizumab odnosno -0,61 uz mepolizumab (razlika: 0,05; 95% CI: -0,18; 0,27; nominalna
p-vrijednost: 0,67). Imunogenost
Sveukupno su se protutijela na lijek koja se javljaju tijekom liječenja razvila kod 107 od
809 (13%) bolesnika s astmom liječenih preporučenim režimom primjene benralizumaba tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 48 do 56 tjedana u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 u kojima se ispitivala egzacerbacija. Većina protutijela bila je neutralizirajuća i perzistentna. Kod bolesnika s visokim titrima protutijela na lijek, protutijela na benralizumab bila su povezana s povećanim klirensom benralizumaba i povišenim krvnim razinama eozinofila u odnosu na bolesnike negativne na protutijela; u rijetkim slučajevima krvne razine eozinofila vratile su se na one razine prije liječenja. Na temelju dosadašnjeg praćenja bolesnika, nisu pronađeni dokazi veze između protutijela na lijek i djelotvornosti ili sigurnosti.
Nakon druge godine liječenja tih bolesnika s astmom iz placebom kontroliranih ispitivanja faze 3, u dodatnih 18 od 510 (4%) bolesnika su se tijekom liječenja de novo razvila protutijela na lijek.
Sveukupno su kod bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na lijek u prethodnim ispitivanjima titri ostali stabilni ili su se smanjili u drugoj godini liječenja. Nisu pronađeni dokazi povezanosti između protutijela na lijek i djelotvornosti ili sigurnosti.
Među bolesnicima s EGPA-om protutijela na lijek koja se javljaju tijekom liječenja razvila su se kod 6 od 67 (9%) bolesnika liječenih benralizumabom tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja u aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3. Kod jednog bolesnika koji je bio pozitivan na protutijela na lijek zabilježena je neutralizirajuća aktivnost protutijela.
Pedijatrijska populacija
Astma
U ispitivanjima faze 3 sudjelovalo je 108 adolescenata s astmom u dobi od 12 do 17 godina (Ispitivanje 1: n = 53; Ispitivanje 2: n = 55). Među njima je njih 46 primalo placebo, 40 je primalo benralizumab svaka 4 tjedna za prve 3 doze, a zatim svakih 8 tjedana, dok su 22 bolesnika primala benralizumab svaka 4 tjedna. U tim je ispitivanjima stopa egzacerbacija astme kod adolescentnih bolesnika liječenih preporučenim režimom doziranja benralizumaba iznosila 0,70 (n = 40; 95% CI: 0,42; 1,18), dok je uz placebo iznosila 0,41 (n = 46; 95% CI: 0,23; 0,73) [omjer stopa: 1,70; 95% CI:
0,78; 3,69].
Adolescentni bolesnici u dobi od 12 do 17 godina (n=86) iz Ispitivanja 1 i 2 nastavili su liječenje benralizumabom u Ispitivanju 4 tijekom do 108 tjedana. Djelotvornost i sigurnost bile su u skladu s onima iz prethodnih ispitivanja.
U otvorenom, nekontroliranom ispitivanju farmakokinetike i farmakodinamike u trajanju od 48 tjedana provedenom kod ograničenog broja bolesnika u dobi od 6 do 11 godina (n=28) s
nekontroliranom teškom astmom, opseg deplecije eozinofila u krvi bio je sličan onomu kod odraslih osoba i adolescenata.
Nije moguće donijeti zaključke o djelotvornosti kod pedijatrijskih bolesnika s astmom (vidjeti dio 4.2).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja benralizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s astmom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja benralizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s EGPA-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetička svojstva benralizumaba opisana u nastavku temelje se na populacijskim farmakokinetičkim analizama iz ispitivanja kod astme. Farmakokinetika benralizumaba kod bolesnika s astmom nakon supkutane primjene doza u rasponu od 2 do 200 mg bila je proporcionalna dozi.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene bolesnicima s astmom poluvrijeme apsorpcije iznosilo je 3,5 dana. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosila je približno 59%, a nije bilo klinički važne razlike u relativnoj bioraspoloživosti kada se lijek primijenio u abdomen, bedro ili nadlakticu.
Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, središnji i periferni volumen distribucije benralizumaba kod osobe tjelesne težine 70 kg iznosio je 3,1 l odnosno 2,5 l.
Biotransformacija
Benralizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje razgrađuju proteolitički enzimi koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu i nisu ograničeni na jetreno tkivo.
Eliminacija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, benralizumab je pokazivao linearnu farmakokinetiku, bez dokaza klirensa posredovanog ciljnim receptorom. Procijenjeni sistemski klirens benralizumaba iznosio je 0,29 l na dan. Kod bolesnika s EGPA-om, sistemski klirens procijenjen modelom iznosio je 0,22 l na dan. Poluvrijeme eliminacije nakon supkutane primjene iznosilo je približno 15,5 dana.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob ne utječe na klirens benralizumaba. Međutim, nema dostupnih podataka za bolesnike starije od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i podacima iz kliničkih ispitivanja, farmakokinetika benralizumaba kod djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina s astmom bila je u skladu s onom opaženom kod odraslih kad se uzme u obzir tjelesna težina, ako je to primjenjivo (vidjeti dio 4.2).
Spol, rasa
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da spol i rasa ne utječu značajno na klirens benralizumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna klinička ispitivanja koja bi ocijenila učinak oštećenja bubrežne funkcije na benralizumab. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens benralizumaba bio je usporediv kod ispitanika kojima je klirens kreatinina iznosio 30 - 80 ml/min i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod ispitanika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min; međutim, klirens benralizumaba ne odvija se putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna klinička ispitivanja koja bi ocijenila učinak oštećenja jetrene funkcije na benralizumab. Budući da se klirens IgG monoklonskih protutijela ne odvija primarno putem jetre, ne očekuje se da će promjena jetrene funkcije utjecati na klirens benralizumaba. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, početne vrijednosti bioloških biljega jetrene funkcije (ALT, AST i bilirubin) nisu imale klinički značajnog učinka na klirens benralizumaba.
Interakcije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, lijekovi koji se često primjenjuju istodobno (montelukast, paracetamol, inhibitori protonske pumpe, makrolidi i teofilin/aminofilin) ne utječu na klirens benralizumaba kod bolesnika s astmom.
