Kisunla 350 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Donanemab je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kliničkom dijagnozom blagog kognitivnog oštećenja (engl. mild cognitive impairment) i blage demencije uzrokovane Alzheimerovom bolešću (rana simptomatska Alzheimerova bolest), a koji su heterozigoti za alel ε4 gena za

apolipoprotein E (ApoE ε4) ili nisu nositelji tog alela i koji imaju potvrđenu amiloidnu patologiju

(vidjeti dio 4.4).

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove bolesti koji može osigurati pravodobno oslikavanje magnetskom rezonancijom (MR). Donanemab se mora primjenjivati pod nadzorom multidisciplinarnog tima obučenog za otkrivanje, praćenje i zbrinjavanje abnormalnosti na snimkama povezanih s nakupljanjem amiloida (engl. Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA) i s iskustvom u prepoznavanju i zbrinjavanju reakcija na infuziju (infusion related reactions, IRR).

Bolesnici liječeni donanemabom moraju dobiti karticu za bolesnika i biti obaviješteni o rizicima donanemaba (vidjeti i uputu o lijeku).

Testiranje na alel ε4 gena za ApoE (ApoE ε4)

Genotip ApoE ε4 treba utvrditi in vitro dijagnostičkim testom (IVD) s oznakom CE koji je namijenjen za tu svrhu. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, treba upotrijebiti neki drugi validirani test (vidjeti dio 5.1).

Testiranje na status ApoE ε4 treba provesti prije početka liječenja donanemabom kako bi se utvrdio rizik od razvoja ARIA (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4). Prije testiranja bolesnici trebaju proći odgovarajuće savjetovanje i dati svoj pristanak u skladu s primjenjivim nacionalnim ili lokalnim smjernicama.

Doziranje

Dokazi patološkog nakupljanja amiloida beta podudarni s dijagnozom Alzheimerove bolesti moraju se potvrditi validiranim testom (npr. oslikavanjem pozitronskom emisijskom tomografijom [PET], testom cerebrospinalne tekućine ili drugim odgovarajućim testom).

Donanemab treba primjenjivati svaka 4 tjedna. Preporučena doza donanemaba iznosi 350 mg za prvu dozu, 700 mg za drugu dozu, 1050 mg za treću dozu, a zatim 1400 mg svaka 4 tjedna. Liječenje treba nastaviti do uklanjanja amiloidnih plakova (npr. tijekom 6 ili 12 mjeseci, vidjeti dio 5.1) potvrđenog validiranom metodom. Liječenje može trajati najviše 18 mjeseci i ne smije se produljiti čak i ako nije potvrđeno uklanjanje plakova.

Omjer koristi i rizika terapije treba ponovno procjenjivati u redovitim intervalima kod svakog bolesnika pojedinačno i uzimajući u obzir brzinu progresije bolesti.

Treba razmotriti prekid liječenja prije isteka najdužeg preporučenog trajanja liječenja od 18 mjeseci ako bolesnici progrediraju do umjerene Alzheimerove bolesti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti infuziju lijeka, primjenu treba nastaviti svaka 4 tjedna u istoj dozi što je prije moguće.

Praćenje, privremeni prekid primjene i trajni prekid liječenja u slučaju pojave ARIA

Donanemab može uzrokovati pojavu ARIA, karakteriziranu kao ARIA s edemom (ARIA-E), koja se na MR oslikavanju vidi kao edem mozga ili sulkusna efuzija, i ARIA s depozitima hemosiderina (ARIA-H), koja uključuje mikrokrvarenje i površinsku siderozu. Osim ARIA, u bolesnika liječenih donanemabom, zabilježena su i intracerebralna krvarenja promjera većeg od 1 cm.

Prije početka liječenja donanemabom treba biti dostupan nedavan (ne stariji od 6 mjeseci) nalaz MR oslikavanja mozga radi ocjene otprije postojećih ARIA. MR oslikavanje treba napraviti prije primjene druge doze (nakon mjesec dana), prije primjene treće doze (nakon 2 mjeseca), prije primjene četvrte doze (nakon 3 mjeseca) i prije primjene sedme doze (nakon 6 mjeseci). U bolesnika s faktorima rizika za ARIA, kao što su heterozigoti za alel ε4 gena za ApoE i/ili bolesnici koji su imali događaje ARIA ranije tijekom liječenja, treba provesti dodatno MR oslikavanje nakon godinu dana liječenja (prije primjene dvanaeste doze). Ako bolesnik u bilo kojem trenutku tijekom liječenja osjeti simptome koji upućuju na ARIA, potrebno je provesti kliničku procjenu, uključujući MR oslikavanje (vidjeti

dio 4.4).

Preporuke za privremene prekide primjene ili trajni prekid liječenja u bolesnika s ARIA-E i ARIA-H navedene su u Tablici 1.

Tablica 1: Preporuke za doziranje u bolesnika s ARIA-E i ARIA-H

a Vidjeti Tablicu 2 za radiografske kriterije za klasifikaciju težine ARIA na MR snimci

U slučaju blagih asimptomatskih ARIA treba razmotriti privremeni prekid primjene lijeka na temelju radioloških značajki ARIA, broja epizoda ARIA i kliničkog stanja.

U slučaju umjerenih asimptomatskih ARIA i blagih/umjerenih simptomatskih ARIA treba privremeno prekinuti primjenu lijeka dok se MR oslikavanjem ne dokaže radiografsko povlačenje (ARIA-E) odnosno stabilizacija (ARIA-H) i dok se simptomi (ako su prisutni) ne povuku. Treba razmotriti kontrolno MR oslikavanje radi procjene povlačenja (ARIA-E) ili stabilizacije (ARIA-H)

2 do 4 mjeseca nakon prvotnog utvrđivanja. Nastavak primjene lijeka ili trajan prekid liječenja nakon povlačenja ARIA-E i stabilizacije ARIA-H treba se temeljiti na kliničkoj prosudbi, što uključuje ponovnu ocjenu faktora rizika (vidjeti dio 4.4). U slučaju pojave ARIA-E može se razmotriti standardno potporno liječenje, uključujući primjenu kortikosteroida (vidjeti dio 4.8).

U slučaju radiografski ili simptomatski teških ARIA-E ili ARIA-H liječenje donanemabom treba

trajno prekinuti.

Primjenu donanemaba također treba trajno prekinuti nakon pojave klinički ozbiljnih ARIA-E, ozbiljnih ARIA-H ili intracerebralnog krvarenja većeg od 1 cm.

Odluka o nastavku primjene u bolesnika s ponavljajućim pojavama ARIA treba se temeljiti na kliničkoj prosudbi. Liječenje donanemabom treba trajno prekinuti u slučaju ponavljajućih simptomatskih ili radiografski umjerenih ili teških događaja ARIA.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne/jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti

dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene donanemaba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje Alzheimerove bolesti. Način primjene

Donanemab se primjenjuje isključivo intravenski. Svaka bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Razrijeđenu otopinu treba primijeniti tijekom razdoblja od najmanje 30 minuta. Nakon infuzije bolesnike treba nadzirati najmanje 30 minuta. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Početni nalazi MR oslikavanja koji pokazuju prethodno intracerebralno krvarenje, više od

  4 mikrokrvarenja, površinsku siderozu ili vazogeni edem (ARIA-E) ili drugi nalazi koji ukazuju na cerebralnu amiloidnu angiopatiju (CAA) (vidjeti dio 4.4).

• Bolesnici s poremećajima krvarenja koji nisu pod odgovarajućom kontrolom.

• Uvođenje lijeka bolesnicima koji su na antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.4).

• Teška bolest bijele tvari mozga (vidjeti dio 4.4).

• Bolesnici s loše kontroliranom hipertenzijom.

• Stanja koja onemogućuju MR oslikavanje, uključujući klaustrofobiju ili prisutnost metalnih (feromagnetnih) implantata/srčanog elektrostimulatora.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Program kontroliranog pristupa lijeku

Radi promicanja sigurne i učinkovite primjene donanemaba, uvođenje liječenja kod svih bolesnika mora se provesti putem centralnog sustava za registraciju implementiranog u sklopu programa kontroliranog pristupa lijeku.

Edukacijski materijali

Liječnici koji propisuju lijek moraju biti upoznati s edukacijskim materijalima pripremljenima za otkrivanje i zbrinjavanje događaja ARIA, te moraju bolesniku/njegovatelju objasniti koristi i rizike liječenja donanemabom. S bolesnicima treba razgovarati i o nalazima MR oslikavanja te znakovima ili simptomima nuspojava i objasniti im kada zatražiti pomoć zdravstvenog radnika. Bolesnik će dobiti karticu za bolesnika i uputu da je uvijek nosi sa sobom.

Patologija amiloida beta

Prisutnost patologije amiloida beta mora se potvrditi odgovarajućim testom prije početka liječenja. Abnormalnosti na snimkama povezane s nakupljanjem amiloida (ARIA)

ARIA-H u načelu se javlja zajedno s pojavom ARIA-E.

ARIA je opažena vrlo često u kliničkim ispitivanjima donanemaba. Događaji ARIA obično se javljaju rano tijekom liječenja i uglavnom su asimptomatski. Kad su prisutni, prijavljeni simptomi povezani s ARIA mogu uključivati glavobolju, konfuziju, mučninu, povraćanje, nestabilnost, omaglicu, tremor, smetnje vida, poremećaje govora, pogoršanje kognitivne funkcije, promjenu stanja svijesti i napadaje. Simptomi povezani s ARIA obično se s vremenom povlače (vidjeti dio 4.8). Nakon početnog događaja ARIA vrlo se često bilježe recidivi po nastavku liječenja donanemabom; 24,3% u bolesnika s ARIA-E i 35,9% u onih s ARIA-H (vidjeti dio 4.8). Opaženi su ozbiljni slučajevi ARIA, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). ARIA se može otkriti MR oslikavanjem i premda se znakovi ARIA-E na snimkama obično povlače, znakovi ARIA-H mogu perzistirati i stabilizirati se.

Većina događaja ARIA prvi put je opažena unutar 24 tjedna od uvođenja liječenja. Većina ozbiljnih događaja ARIA zabilježena je unutar 12 tjedana od uvođenja liječenja. Tijekom razdoblja liječenja donanemabom mora biti dostupan pristup MR oslikavanju. S obzirom na već postojeće faktore rizika, bolesnici koji su pogodni za antiamiloidne terapije izloženi su i riziku od spontanih događaja ARIA. ARIA se mora razmotriti kao moguća etiologija neuroloških simptoma.

Pri donošenju odluke o uvođenju donanemaba treba razmotriti korist donanemaba u liječenju Alzheimerove bolesti i mogući rizik od ozbiljnih nuspojava povezanih s ARIA (vidjeti dio 4.8).

Praćenje ARIA MR oslikavanjem

Preporučuje se provesti MR oslikavanje mozga na početku liječenja i zatim ga periodički ponavljati (vidjeti dio 4.2). Tijekom prva 24 tjedna liječenja donanemabom preporučuje se pojačano kliničko praćenje zbog moguće pojave ARIA.

Ako se u bolesnika pojave simptomi koji ukazuju na ARIA (vidjeti dio 4.8), treba provesti kliničku procjenu koja uključuje dodatno MR oslikavanje (vidjeti dio 4.2 i „Abnormalnosti na snimkama povezane s nakupljanjem amiloida (ARIA)“ u dijelu 4.4).

Preporuke za privremene prekide primjene i trajni prekid liječenja u bolesnika s događajem ARIA Ako se pojave simptomi ARIA-H, to se često događa u prisutnosti ARIA-E i zbrinjavaju se kao i simptomi ARIA-E. Preporuke za privremene prekide primjene i trajni prekid liječenja u bolesnika s ARIA-E i ARIA-H navedene su u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).

Primjenu donanemaba treba trajno prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih ARIA-E, ozbiljnih ARIA-H, intracerebralnog krvarenja većeg od 1 cm ili ponavljajućih simptomatskih ili radiografski umjerenih ili teških događaja ARIA.

Radiografska težina

Radiografska težina ARIA povezanih s primjenom donanemaba klasificirana je na temelju kriterija prikazanih u Tablici 2.

Tablica 2: Kriteriji za klasifikaciju ARIA na MR snimkama

Kratice: ARIA-E = abnormalnosti na snimkama povezane s nakupljanjem amiloida - edem/izljevi;

ARIA-H = abnormalnosti na snimkama povezane s nakupljanjem amiloida - krvarenje/depoziti hemosiderina; FLAIR (engl. fluid-attenuated inversion recovery) = snimka dobivena tehnikom potiskivanja signala tekućine u inverznoj sekvenciji.

Status nositelja alela ε4 gena za ApoE i rizik od ARIA

Kod nositelja alela ε4 gena za ApoE (homozigota više nego heterozigota) bilježi se veća učestalost događaja ARIA-E i ARIA-H, uključujući ozbiljne i simptomatske događaje ARIA, nego u osoba koje nisu nositelji tog alela. Donanemab nije indiciran u bolesnika koji su homozigoti za alel ε4 gena za ApoE (vidjeti dio 4.1). Prije uvođenja liječenja potrebno je provesti testiranje na status nositelja alela ε4 gena za ApoE kako bi se utvrdio rizik od razvoja ARIA (vidjeti dio 4.2). Prije testiranja liječnici koji propisuju lijek trebaju objasniti bolesnicima rizik od ARIA kod svih genotipova.

Povećan rizik od intracerebralnog krvarenja

Potreban je oprez kad se razmatra primjena donanemaba u bolesnika s faktorima koji ukazuju na povećan rizik od intracerebralnog krvarenja. U bolesnika liječenih donanemabom zabilježeno je

intracerebralno krvarenje promjera većeg od 1 cm, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Istodobno liječenje antitromboticima

U kliničkim ispitivanjima donanemaba bila je dopuštena primjena antitrombotika (acetilsalicilatne kiseline, drugih antitrombocitnih lijekova ili antikoagulansa) na početku liječenja. U većini se slučajeva izloženost antitromboticima odnosila na acetilsalicilatnu kiselinu.

U bolesnika koji su primali donanemab i neki antitrombotski lijek (acetilsalicilatnu kiselinu, druge antitrombocitnih lijekova ili antikoagulanse) nije zabilježena povećana učestalost ARIA. Zbog broja događaja i ograničene izloženosti drugim antitromboticima osim acetilsalicilatne kiseline ne mogu se donijeti konačni zaključci o riziku od ARIA ili intracerebralnog krvarenja u bolesnika koji uzimaju antitrombotske lijekove.

Budući da je u bolesnika liječenih donanemabom i onih koji su uz donanemab primali i antitrombotske lijekove zabilježeno intracerebralno krvarenje promjera većeg od 1 cm, potreban je dodatan oprez kad se razmatra primjena antitrombotika ili trombolitika (npr. tkivnog aktivatora plazminogena) u bolesnika koji već primaju donanemab:

• Ako tijekom liječenja donanemabom treba uvesti antikoagulaciju (primjerice u slučaju incidentne arterijske tromboze, akutne plućne embolije ili drugih po život opasnih indikacija), primjenu donanemaba treba privremeno prekinuti. Donanemab se može ponovno uvesti kad antikoagulacija više ne bude medicinski indicirana. Istodobna primjena acetilsalicilatne kiseline i drugih antitrombocitnih lijekova je dopuštena.

• Iako je izloženost tromboliticima u kliničkim ispitivanjima bila ograničena, postoji mogući rizik od teškog intrakranijalnog krvarenja zbog istodobne primjene s tromboliticima. Primjenu trombolitika treba izbjegavati, osim u indikacijama koje su neposredno opasne po život, a za koje ne postoje druge mogućnosti liječenja (npr. plućna embolija uz ugroženu hemodinamiku), i to ako bi koristi liječenja mogle nadmašiti njegove rizike. Liječnik specijalist i bolesnik trebaju ponovno razmotriti koristi i rizike liječenja u svakom pojedinom slučaju.

ARIA može uzrokovati fokalne neurološke ispade slične onima koji se opažaju kod ishemijskog moždanog udara. Prije primjene trombolitičke terapije bolesniku koji se liječi donanemabom, kliničari koji liječe ishemijski moždani udar trebaju razmotriti može li uzrok navedenih simptoma biti ARIA. MR oslikavanje ili utvrđivanje okluzije krvne žile mogu pomoći u prepoznavanju da je uzrok simptoma ishemijski moždani udar, a ne ARIA, te pridonijeti donošenju informirane odluke o primjeni trombolitika ili provedbi trombektomije kad je to prikladno.

Liječenje donanemabom ne smije se uvoditi bolesnicima koji su na antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.3).

Ostali faktori rizika za ARIA i intracerebralno krvarenje

U kliničkim ispitivanjima donanemaba nije utvrđena sigurnost donanemaba u bolesnika čije su MR snimke učinjene prije liječenja pokazivale ARIA-E, više od 4 mikrokrvarenja, više od 1 područja površinske sideroze, tešku bolest bijele tvari mozga ili intracerebralno krvarenje veće od 1 cm (vidjeti dio 4.3). Veća učestalost događaja ARIA opažena je u bolesnika koji su prije liječenja imali cerebralno mikrokrvarenje i/ili površinsku siderozu. Liječenje donanemabom kontraindicirano je u bolesnika s površinskom siderozom na početku liječenja i u bolesnika s > 4 mikrokrvarenja na početku liječenja (vidjeti dio 4.3).

Prisutnost alela ε4 gena za ApoE povezana je s cerebralnom amiloidnom angiopatijom (CAA), kod

koje se bilježi povećan rizik od intracerebralnog krvarenja.

Omjer koristi i rizika kod pojedinačnih bolesnika na temelju patologije tau proteina

Omjer koristi i rizika može ovisiti o početnoj razini tau proteina. U bolesnika s niskom do srednjom razinom tau proteina opažene su brojčano više razine djelotvornosti nego u onih s visokom razinom tau proteina (vidjeti dio 5.1). Nije utvrđena klinička djelotvornost u bolesnika s nemjerljivim ili vrlo

niskim razinama tau proteina. Ako je provedeno testiranje patologije tau proteina, njegove rezultate treba razmotriti u razgovoru o koristima i rizicima za pojedinog bolesnika.

Reakcije na infuziju

Kod primjene donanemaba često su opažene reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). Te reakcije mogu manje često biti teške ili opasne po život i/ili uključivati anafilaksiju, a obično se javljaju tijekom infuzije ili unutar 30 minuta nakon infuzije. Znakovi i simptomi reakcija na infuziju mogu uključivati eritem, zimicu, mučninu, povraćanje, znojenje, glavobolju, stezanje u prsima, dispneju i promjene krvnog tlaka.

Primjenu donanemaba treba odmah prekinuti te uvesti odgovarajuće liječenje u slučaju ozbiljnih reakcija na infuziju ili kako je klinički indicirano.

Imunogenost

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima protutijela na lijek razvila su se u 88,1% bolesnika liječenih donanemabom, a svi bolesnici pozitivni na protutijela na lijek imali su neutralizirajuća protutijela. Svi bolesnici koji su prijavili reakcije na infuziju imali su protutijela na lijek. Viši titar protutijela na lijek bio je povezan s povećanom incidencijom reakcija na infuziju/događaja rane preosjetljivosti.

Bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti i dio 5.1)

U bolesnika s Downovim sindromom stopa događaja CAA i ARIA mogla bi biti viša. Bolesnici s Downovim sindromom nisu sudjelovali u kliničkim ispitivanjima donanemaba. Sigurnost i djelotvornost donanemaba u tih bolesnika nije poznata.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 46 mg natrija po dozi od 1400 mg, što odgovara 2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Kod pripreme s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), količina natrija iz otopine natrijeva klorida koja se koristi za razrjeđivanje kretat će se u rasponu od 53 mg (za dozu od 350 mg razrijeđenu na koncentraciju od 10 mg/ml) do 956 mg (za dozu od 1400 mg razrijeđenu na koncentraciju od

4 mg/ml), što odgovara 3% – 48% maksimalnog dnevnog unosa prema preporukama SZO. To je

dodatna količina uz onu sadržanu u lijeku. Polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 16 mg polisorbata 80 u jednoj dozi od 1400 mg, što odgovara 0,23 mg/kg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. S obzirom na značajke donanemaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima.

U bolesnika liječenih donanemabom opaženi su događaji ARIA-H i intracerebralnog krvarenja promjera većeg od 1 cm. Stoga je potreban oprez kad se razmatra primjena antitrombotika jer bi rizik od intracerebralnih krvarenja kod liječenja donanemabom mogao biti povećan (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni donanemaba u trudnica ograničeni. Pristup utemeljen na težini dokaza ne ukazuje na izravne ni neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu donanemaba u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se donanemab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski imunoglobulin G (IgG) izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih dana nakon poroda, no da njegove koncentracije ubrzo zatim padaju na nisku razinu. Stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga se primjena donanemaba tijekom dojenja može razmotriti samo ako je to klinički potrebno.

Plodnost

Nema podataka o učincima donanemaba na plodnost u ljudi. Nisu provedena ispitivanja na životinjama u kojima bi se ispitali mogući štetni učinci donanemaba na plodnost.

Donanemab značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ako nastupe neurološki ispadi, kao što su poremećaji vida, promjene stanja svijesti i napadaji (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

U placebom kontroliranom pivotalnom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s blagim kognitivnim oštećenjem zbog Alzheimerove bolesti ili blagom Alzheimerovom bolešću (vidjeti dio 5.1) ukupno 853 odrasla ispitanika primila su najmanje jednu dozu donanemaba. Među njima je 710 sudionika činilo indiciranu populaciju (heterozigoti za alel ε4 gena za ApoE i osobe koje nisu nositelji tog alela).

Prema statusu nositelja alela ε4 gena za ApoE među bolesnicima liječenima donanemabom, njih 29,9% (255/853) nisu bili nositelji, 53,0% (452/853) bili su heterozigoti, a 16,8% (143/853) homozigoti. S izuzetkom događaja ARIA, sigurnosni profil bio je sličan kod svih genotipova.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su ARIA-E (20,6%), ARIA-H (27,6%) i glavobolja (14,6%). Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su ozbiljni ARIA-E (1,3%), ozbiljni ARIA-H (0,3%) i ozbiljna preosjetljivost, uključujući reakcije na infuziju (0,4%). Anafilaktička reakcija prijavljena je manje često (0,4%) (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja donanemaba (Tablica 3) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su rangirane prema učestalosti, na način da se prvo navode najčešće nuspojave. Nadalje, pripadajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 3. Nuspojave

a Na temelju ocjene MR snimke.

b Simptomi mogu uključivati glavobolju, konfuziju, mučninu, povraćanje, nestabilnost, omaglicu, tremor, smetnje vida, poremećaje govora, pogoršanje kognitivne funkcije, promjenu stanja svijesti i napadaje.

c Uključuje subduralni hematom, subarahnoidno krvarenje, cerebralno krvarenje, hemoragijski moždani udar i cerebrovaskularni incident.

d Znakovi i simptomi reakcija na infuziju i preosjetljivosti mogu uključivati eritem, zimicu, mučninu, povraćanje, znojenje, glavobolju, stezanje u prsima, dispneju i promjene krvnog tlaka.

Opis odabranih nuspojava

Abnormalnosti na snimkama povezane s nakupljanjem amiloida u indiciranoj populaciji

U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju, u kojem se donanemab primjenjivao u dozi od 700 mg svaka 4 tjedna za prve tri doze, a zatim u dozi od 1400 mg svaka 4 tjedna, među heterozigotima za alel ε4 gena za ApoE i osobama koje nisu bile nositelji tog alela događaji ARIA (ARIA-E ili ARIA-H) opaženi su u 33% (234/710) bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 13,5% (98/728) bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljni događaji ARIA prijavljeni su u 1,4% (10/710) bolesnika liječenih donanemabom. Slučajevi ARIA sa smrtnim ishodom uzrokovani donanemabom u pivotalnom su ispitivanju zabilježeni manje često (0,4%; tri bolesnika). Klinički simptomi povezani s ARIA-E povukli su se u približno 80% bolesnika. Simptomi ARIA-E mogu uključivati glavobolju, konfuziju, mučninu, povraćanje, nestabilnost, omaglicu, tremor, smetnje vida, poremećaje govora, pogoršanje kognitivne funkcije, promjenu stanja svijesti i napadaje.

Među heterozigotima za alel ε4 gena za ApoE i osobama koje nisu bile nositelji tog alela slučajevi ARIA-E opaženi su u 20,6% (146/710) bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 1,8% (13/728) onih koji su primali placebo. Maksimalna radiografska težina ARIA-E bila je blaga u 6,2% (44/710) bolesnika, umjerena u 12,7% (90/710), a teška u njih 1,4% (10/710). Simptomatski slučajevi ARIA-E prijavljeni su u 5,6% (40/710) bolesnika liječenih donanemabom u pivotalnom ispitivanju. Medijan vremena do povlačenja ARIA-E iznosio je približno 8,3 tjedna. Od bolesnika s ARIA-E liječenih donanemabom približno 24,3% (35/144) doživjelo je više epizoda ARIA-E.

Među heterozigotima za alel ε4 gena za ApoE i osobama koje nisu bile nositelji tog alela slučajevi ARIA-H opaženi su u 27,6% (196/710) bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 12,2% (89/728) bolesnika koji su primali placebo. Maksimalna radiografska težina ARIA-H bila je blaga u 14,4% (102/710) bolesnika, umjerena u 5,5% (39/710), a teška u njih 7,6% (54/710). Simptomatski slučajevi ARIA-H prijavljeni su u 1,1% (8/710) bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 0,3% (2/728) onih koji su primali placebo. Izolirani slučajevi ARIA-H (tj., ARIA-H u bolesnika bez

ARIA-E) opaženi su u 12,4% (88/710) bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na

11,5% (84/728) onih koji su primali placebo. Od bolesnika s ARIA-H liječenih donanemabom

približno 35,9% (70/195) doživjelo je više epizoda ARIA-H.

Premda se ARIA može javiti u bilo kojem trenutku i bolesnici mogu imati više od jedne epizode, većina prvih radiografskih događaja ARIA u placebom kontroliranim ispitivanjima zabilježena je u ranoj fazi liječenja (unutar 24 tjedna od uvođenja liječenja).

U slučaju ARIA-E može se razmotriti standardno potporno liječenje, uključujući primjenu kortikosteroida. Međutim, učinkovitost liječenja nije utvrđena.

Intrakranijalno krvarenje u indiciranoj populaciji

Među heterozigotima za alel ε4 gena za ApoE i osobama koje nisu bile nositelji tog alela intrakranijalno krvarenje prijavljeno je u 1,4% (10/710) bolesnika nakon liječenja donanemabom u odnosu na 0,8% (6/728) bolesnika koji su primali placebo. Među njima je intracerebralno krvarenje veće od 1 cm opaženo u 0,4% (3/710) bolesnika liječenih donanemabom i 0,3% (2/728) bolesnika koji su primali placebo . Nadalje, u pivotalnom je ispitivanju u jednog bolesnika s površinskom siderozom na početku ispitivanja, kod liječenja donanemabom zabilježen događaj ARIA-H sa smrtnim ishodom i istodobnim intracerebralnim krvarenjem.

Status nositelja alela ε4 gena za ApoE i rizik od ARIA

U pivotalnom je ispitivanju ukupna incidencija događaja ARIA bila niža u bolesnika koji nisu bili nositelji alela ε4 (24,7% uz donanemab naspram 12,0% uz placebo) i heterozigota (37,6% uz donanemab naspram 14,1% uz placebo) nego u homozigota (55,9% uz donanemab naspram 21,9% uz placebo). Među bolesnicima liječenima donanemabom događaji ARIA-E javili su se u 15,7% onih koji nisu bili nositelji alela ε4 i 23,2% heterozigota, u usporedbi s 41,3% homozigota. Simptomatski događaji ARIA-E javili su se u 3,9% bolesnika koji nisu bili nositelji alela ε4 i 6,6% heterozigota, u usporedbi s 8,4% homozigota. Događaji ARIA-H javili su se u 18,8% bolesnika koji nisu bili nositelji alela ε4 i 32,5% heterozigota, u usporedbi s 50,3% homozigota. Simptomatski događaji ARIA-H javili su se u 0,4% bolesnika koji nisu bili nositelji alela ε4, 1,5% heterozigota i 1,4% homozigota. Ozbiljni događaji ARIA javili su se u 0,8% bolesnika koji nisu bili nositelji alela ε4 i 1,8% heterozigota, u usporedbi s 2,8% homozigota.

Reakcije na infuziju u indiciranoj populaciji

U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju reakcije na infuziju opažene su u 8,3% bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 0,4% onih koji su primali placebo. Anafilaktička reakcija prijavljena je manje često (0,4%). Ozbiljne reakcije na infuziju ili preosjetljivost zabilježeni su u 0,4% bolesnika liječenih donanemabom u odnosu na 0,1% onih koji su primali placebo.

Svi bolesnici koji su prijavili reakcije na infuziju imali su protutijela na lijek. Viši titar protutijela na lijek bio je povezan s povećanom incidencijom reakcija na infuziju/događaja rane preosjetljivosti.

Većina reakcija na infuziju i reakcija preosjetljivosti nastupila je kod primjene prve 4 doze donanemaba, premda se one mogu javiti u bilo kojem trenutku. Uzroci prekida liječenja u bolesnika koji su primali donanemab uključivali su reakcije na infuziju (3,5%), preosjetljivost (0,6%) i anafilaktičku reakciju (0,4%), dok u skupini koja je primala placebo nije bilo prekida liječenja zbog tih uzroka.

Ponovno uvođenje lijeka dovelo je do daljnjih reakcija na infuziju/događaja preosjetljivosti u približno 46,9% bolesnika, pri čemu su težina i vrsta simptoma načelno bile slične kao i kod prvobitnih događaja.

Profilaktička primjena lijekova prije sljedećih infuzija nije spriječila ponovnu pojavu reakcija na infuziju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Primijenjene su jednokratne doze do 40 mg/kg (približno 2800 mg za osobu tjelesne težine od 70 kg). Događaji ARIA-E zabilježeni su u 2 od 4 bolesnika koji su primili navedenu dozu, i ti su se događaji povukli. U slučaju predoziranja po potrebi se može uvesti praćenje MR oslikavanjem i potporno liječenje.