6 Zemcelpro ≥ 0,23 × 10 vijabilnih CD34+ stanica/ml / ≥ 0,53 × 10 vijabilnih CD3+ stanica/ml disperzija za infuziju

Zemcelpro je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s hematološkim malignim bolestima koje zahtijevaju alogenu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica nakon mijeloablativnog kondicioniranja za koje nije dostupna nijedna druga vrsta prikladnih stanica darivatelja.

Lijek Zemcelpro mora primjenjivati liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških malignih bolesti u kvalificiranom centru za transplantaciju koji ima osobe stručne za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

Doziranje

Liječenje se sastoji od jednokratne doze infuzije koja sadrži disperziju za infuziju ekspandiranih CD34+ stanica u 1 do 4 infuzijske vrećice i neekspandiranih CD34- stanica u 4 infuzijske vrećice.

Ciljna doza je od 0,4 do 7,5 × 10⁶ vijabilnih CD34+ stanica/kg za komponentu ekspandiranih CD34+ stanica (dorokubicel) i ≥ 0,52 × 10⁶ vijabilnih CD3+ stanica/kg za komponentu neekspandiranih CD34- stanica.

Dodatne informacije koje se odnose na dozu potražite u pratećem certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC).

Odabir jedinice krvi iz pupkovine

Liječnik koji propisuje lijek odabire jedinicu krvi iz pupkovine (CBU) iz koje su uklonjeni eritrociti koja će se ekspandirati, poštujući pritom minimalni zahtjev za podudaranje ljudskih leukocitnih antigena (HLA) i dozu stanica (tj. broj CD34 stanica prije zamrzavanja ≥ 0,5 × 10⁵/kg i ukupni broj stanica koje sadrže jezgru (engl. total nucelated cell, TNC) ≥ 1,5 × 10⁷/kg). Preporučuje se podudaranje najmanje 4 od 6 HLA-a (HLA-A antigeni, HLA-B antigeni i HLA-DRB1 aleli), s ciljem od 6 od 8 HLA podudaranja (tipizacija visoke rezolucije). Tipizacija HLA-a te sadržaj stanica s jezgrom za svaki pojedinačni CBU koji se upotrebljava kao početni materijal u proizvodnji lijeka Zemcelpro navedeni su u priloženom RfIC-u.

Mijeloablativno kondicioniranje prije liječenja (kemoterapija za depleciju limfocita)

Odgovarajući režim mijeloablativnog kondicioniranja mora se primijeniti u skladu sa smjernicama ustanove. Odabrani režim treba biti visokog ili srednjeg intenziteta, tj. s vrijednošću intenziteta

kondicioniranja za transplantaciju (engl. transplant conditioning intensity, TCI) od 2,5 i više. Režim kondicioniranja ne smije započeti prije nego što se u transplantacijskom centru potvrdi dostupnost lijeka Zemcelpro specifičnog za određenog bolesnika.

Dodavanje antitimocitnog globulina (ATG) ne preporučuje se kao dio režima kondicioniranja (vidjeti

dio 4.5).

Profilaktička i potporna terapija za prevenciju komplikacija transplantacije

Profilaktičke i potporne terapije za prevenciju komplikacija transplantacije (npr. reakcija presatka protiv primatelja (engl. Graft-versus-Host Disease, GvHD), infekcija) moraju se primjenjivati u skladu sa smjernicama ustanove. Prednost se daje kombinaciji takrolimusa i mofetilmikofenolata kao profilaksi GvHD-a.

U razdoblju neposredno nakon transplantacije preporučuje se primjena faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) kako bi se smanjio rizik od neutropenije i infekcije (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Preporučuje se da se premedikacija antipireticima, antagonistima histamina i antiemeticima, u skladu s lokalnim smjernicama ustanove, primijeni 30–60 minuta prije infuzije obiju frakcija lijeka Zemcelpro kako bi se smanjila mogućnost reakcije na infuziju. Nadalje, prije primjene neekspandirane CD34-komponente lijeka Zemcelpro preporučuje se i premedikacija kortikosteroidima kako bi se smanjila mogućnost reakcije na infuziju u slučaju veće HLA histokompatibilnosti.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zemcelpro u populaciji starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Zemcelpro nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnike je potrebno procijeniti s obzirom na oštećenje funkcije bubrega kako bi se utvrdila podobnost za transplantaciju.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Zemcelpro nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnike je potrebno procijeniti s obzirom na oštećenje funkcije jetre kako bi se utvrdila podobnost za transplantaciju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zemcelpro u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Propisani broj vrećica dorokubicela (od 1 do 4 vrećice) i neekspandiranih CD34- stanica (uvijek

4 vrećice) mora se dati infuzijom kako bi se dovršila jednokratna doza lijeka Zemcelpro. Ukupan broj infuzijskih vrećica koje se primjenjuju mora se provjeriti u informacijama za određenog bolesnika u RfIC-u.

Najprije se infuzijom daje dorokubicel, a nakon toga neekspandirane CD34- stanice. Preporučuje se da se neekspandirane CD34- stanice daju infuzijom isti dan kao i dorokubicel, ali ne kasnije od sljedećeg dana.

Ako se dorokubicel ne primijeni, neekspandirane CD34- stanice ne smiju se davati infuzijom kako bi se izbjegla bilo kakva neželjena imunosna reakcija.

U slučaju reakcije na infuziju preporučuje se privremeno zaustavljanje infuzije i primjena potporne skrbi, prema potrebi (vidjeti dio 4.4).

Prije infuzije nemojte razrjeđivati, ispirati ili uzorkovati lijek Zemcelpro.

Samo za intravensku primjenu. Za infuziju lijeka Zemcelpro preporučuje se centralni venski pristup.

• Pripremite materijal za infuziju. Moraju se koristiti cjevčice bez lateksa sa standardnim filtrom za infuziju (170–260 µm). NE upotrebljavajte filtar za depleciju leukocita.

• Provjerite: i) podudara li se identitet bolesnika s identifikacijskim oznakama bolesnika na vrećici, i ii) identitet stanične komponente (dorokubicel ili neekspandirane CD34- stanice).

• Uklonite omot i provjerite ima li u sadržaju odmrznute infuzijske vrećice bilo kakvih vidljivih nakupina stanica. Ako su prisutne vidljive nakupine stanica, nježno promiješajte sadržaj vrećice. Male nakupine staničnog materijala trebale bi se raspršiti nježnim ručnim miješanjem. Preostale nakupine učinkovito se uklanjaju filtriranjem prije infuzije.

• Odmrznuta i pregledana vrećica mora se odmah dati infuzijom približne brzine od 10 do 20 ml po minuti, uz gravitacijski protok. Zemcelpro je stabilan do jedan sat nakon završetka odmrzavanja na temperaturi između 15 °C i 30 °C.

  • Prije infuzije napunite cjevčice otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %).

  • Sav sadržaj infuzijske vrećice primijenite infuzijom (20 ml po vrećici).

  • Dvaput isperite infuzijsku vrećicu s od 10 ml do 30 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) s pomoću povratnog punjenja (engl. back priming) kako biste osigurali da bolesnik putem infuzije primi sve stanice.

• Postupak infuzije mora se ponoviti za ostale vrećice. Pričekajte s odmrzavanjem i infuzijom sljedeće vrećice dok se ne utvrdi da je prethodna vrećica sigurno primijenjena.

  Nemojte lijek Zemcelpro davati infuzijom ako je infuzijska vrećica oštećena ili curi ili ako se čini da je na drugi način kompromitirana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Potrebno je razmotriti kontraindikacije mijeloablativne kemoterapije.

Sljedivost

Moraju se primjenjivati zahtjevi u pogledu sljedivosti lijekova za naprednu terapiju koji se temelje na stanicama. Kako bi se poboljšala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika moraju se čuvati tijekom razdoblja od 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Prijenos infektivnih agensa

Postoji rizik od prijenosa infektivnih agensa. Virusi na koje su testirane jedinice krvi iz pupkovine jesu virus humane imunodeficijencije (HIV) 1 i HIV 2, hepatitis B i hepatitis C, humani T-limfotropni virus (HTLV) tip I HTLV tip II, sifilis i citomegalovirus (CMV). Specifični virusi majke, kao što su transmisivna spongiformna encefalopatija (TSE), Epstein-Barrov virus (EBV), toksoplazma, hepatitis E (HEV) i malarija, mogu se dokumentirati iz povijesti bolesti. Banke krvi koje čuvaju krv iz pupkovine također dokumentiraju postoje li kod dojenčeta ikakvi nalazi koji bi upućivali na bolest koja bi se mogla prenijeti primjenom jedinice krvi iz pupkovine.

Rezultate ispitivanja možete pronaći u pratećoj dokumentaciji o lijeku.

Stoga zdravstveni radnici koji primjenjuju Zemcelpro moraju pratiti bolesnike kako bi uočili znakove i simptome infekcija nakon liječenja i, prema potrebi, liječili ih na odgovarajući način.

Darivanje krvi, organa, tkiva i stanica

Bolesnici koji su primili terapiju lijekom Zemcelpro ne smiju darivati krv, organe, tkiva ni stanice. Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mogu biti posljedica sastojaka sadržanih u lijeku Zemcelpro, npr. DMSO. Reakcije je potrebno liječiti na odgovarajući način u skladu sa smjernicama ustanove.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući infekcije opasne po život ili smrtonosne infekcije, pojavile su se u bolesnika nakon infuzije lijeka Zemcelpro (vidjeti dio 4.8). Medijan početka iznosio je 109 dana nakon transplantacije, uz neke kasne događaje (u rasponu 0–945). Bolesnike je potrebno obavijestiti o važnosti brzog obavješćivanja njihova nadležnog liječnika o znakovima infekcije. Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije i provoditi odgovarajuće dijagnostičke testove te ih liječiti na odgovarajući način u skladu sa smjernicama ustanove. Prema potrebi treba primijeniti profilaktičke antibiotike, a prije i nakon liječenja lijekom Zemcelpro potrebno je provesti nadzorno testiranje (vidjeti dio 4.2).

Reakcija presatka protiv primatelja

Nakon liječenja lijekom Zemcelpro pojavili su se smrtonosni i po život opasni događaji akutne i kronične reakcije presatka protiv primatelja (engl. Graft-vs-Host Disease, GvHD) (vidjeti dio 4.8). GvHD nakon liječenja lijekom Zemcelpro ne razlikuje se od standardne alogene transplantacije matičnih stanica, pri čemu je medijan početka 40 dana nakon transplantacije, a 93 % ih se povuče s medijanom od 18 dana. Preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se otkrio GvHD i provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove. Nakon liječenja lijekom Zemcelpro potrebno je razmotriti profilaktičku i potpornu skrb. Poželjna profilaksa GvHD-a je kombinacija takrolimusa i mofetilmikofenolata (vidjeti dio 4.2).

Sindrom usađivanja

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Zemcelpro prijavljeni su po život opasni slučajevi sindroma usađivanja (vidjeti dio 4.8), koji su se pojavili u medijanu vremena od 13 dana nakon transplantacije. Potrebno je pratiti pojavu neobjašnjene vrućice, osipa, hipoksemije, povećanja tjelesne težine i plućnih infiltrata u razdoblju oko usađivanja. Bolesnike treba liječiti kortikosteroidima u skladu sa smjernicama ustanove čim se utvrdi sindrom usađivanja kako bi se ublažili simptomi. Ako se ne liječi, sindrom usađivanja može napredovati do višeorganskog zatajenja i smrti.

Zatajenje presatka

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Zemcelpro prijavljeni su slučajevi zatajenja presatka opasni po život, a definirani su kao nemogućnost postizanja apsolutnog broja neutrofila većeg od 500 po mikrolitri krvi do 42. dana nakon transplantacije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti kako bi se dobili laboratorijski dokazi o hematopoetskom oporavku.

Budući da može interferirati s usađivanjem krvnih stanica iz pupkovine, primjena ATG-a ne preporučuje se kao dio režima kondicioniranja i prije usađivanja. Kako bi se rizik od neutropenije i infekcije sveo na najmanju moguću mjeru, potrebno je primjenjivati faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) od 5 µg/kg/dan počevši od 1 do 3 dana nakon transplantacije sve dok broj neutrofila ne dosegne 1000 po mikrolitri krvi (vidjeti dio 4.2).

Plućno alveolarno krvarenje (PAH)

Plućno alveolarno krvarenje (engl. pulmonary alveolar haemorrhage, PAH) je dobro dokumentirana nuspojava u bolesnika koji se liječe lijekom Zemcelpro. Prijavljeni su slučajevi plućnog alveolarnog krvarenja koji su nastali u medijanu vremena od 22 dana nakon transplantacije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Karakteriziraju ga razvoj dispneje, vrućice, ponekad hemoptize, multifokalnih infiltrata na rendgenskim snimkama prsnog koša i brza progresija do respiratornog zatajenja. Preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se otkrilo plućno alveolarno krvarenje te provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove.

Pneumonitis

Pneumonitis, kao što je sindrom idiopatske pneumonije (engl. idiopathic pneumonia syndrome, IPS) ili kriptogena organizirajuća pneumonija (engl. cryptogenic organizing pneumonia, COP), dobro je dokumentiran događaj nakon liječenja lijekom Zemcelpro. U kliničkim ispitivanjima lijeka Zemcelpro zabilježeni su slučajevi pneumonitisa, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). IPS i COP obično se manifestiraju nedostatkom zraka, kašljem, a ponekad i vrućicom. Dok se IPS obično javlja u prosjeku na dan +22 nakon transplantacije, što je djelomično povezano s režimom kondicioniranja prije transplantacije, COP obično nastupa 3–6 mjeseci nakon transplantacije.

Preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se otkrio pneumonitis i provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove.

Posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj (PTLD)

Posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj (engl. post-transplant limfoproliferative disorder, PTLD) nuspojava je koja je primijećena u bolesnika nakon liječenja lijekom Zemcelpro. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi PTLD-a među transplantiranim bolesnicima koji su primili lijek Zemcelpro (vidjeti dio 4.8). PTLD je jedna od najčešćih malignih bolesti nakon transplantacije, u većini slučajeva povezanih s infekcijom B-stanica Epstein-Barrovim virusom (EBV), bilo kao posljedica ponovne aktivacije virusa nakon transplantacije, bilo kao primarna infekcija EBV-om. U bolesnika s perzistentnim citopenijama može biti potrebno serijsko praćenje krvi zbog DNA EBV-a. PTLD se mora liječiti na odgovarajući način u skladu sa smjernicama ustanove.

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom mogu se pojaviti nakon infuzije lijeka Zemcelpro. Te se reakcije uglavnom javljaju tijekom početne infuzije (ili više njih), a mogu ih karakterizirati navale crvenila, osip, vrućica, tresavica, zimica, dispneja, blaga i/ili teška hipotenzija s bronhospazmima ili bez njih, srčana disfunkcija i/ili anafilaksija.

Premedikacija antipireticima, antagonistima histamina, antiemeticima i kortikosteroidima može smanjiti incidenciju i intenzitet reakcija na infuziju. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se uočili znakovi i simptomi reakcija na infuziju tijekom i nakon primjene lijeka Zemcelpro. Kada dođe do reakcija povezanih s infuzijom, potrebno je privremeno prekinuti infuziju i po potrebi uvesti potpornu skrb (vidjeti dio 4.2). Nastavak infuzije mora biti u skladu s preporukama smjernica ustanove.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija je dobro dokumentiran događaj koji je prijavljen nakon liječenja lijekom Zemcelpro i koji se može povezati sa smanjenim stopama preživljenja. Prijavljena je u 19 % transplantiranih bolesnika koji su primili su lijek Zemcelpro (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se laboratorijsko praćenje bolesnika kako bi se otkrila hipogamaglobulinemija i provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove.

Venookluzivna bolest

Venookluzivna bolest dobro je dokumentiran događaj koji je ponekad prijavljen nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT). U kliničkim ispitivanjima lijeka Zemcelpro zabilježeni su rijetki slučajevi venookluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8,

tablica 1), uključujući jedan događaj sa smrtnim ishodom. Iako se ne razlikuje od uobičajenog HSCT-a, preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se otkrila venookluzivna bolest i provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove.

Hemolitičko-uremijski sindrom

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) dobro je dokumentiran događaj koji je ponekad prijavljen nakon HSCT-a. Rijetki slučajevi HUS-a zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima lijeka Zemcelpro (vidjeti dio 4.8, tablica 1). Iako se ne razlikuje od uobičajenog HSCT-a, preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se otkrio HUS i provelo odgovarajuće liječenje u skladu sa smjernicama ustanove.

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži 477 mg natrija po dozi, što odgovara 24 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Kalij

Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1,3 mmol (50 mg) po dozi.

Dimetilsulfoksid (DMSO)

Ovaj lijek sadrži 17,6 g DMSO-a po dozi. Za odraslu osobu od 70 kg, DMSO u infuziji predstavlja

25 % preporučene maksimalne dnevne doze od 1 g DMSO-a/kg.

Poznato je da ova pomoćna tvar može izazvati anafilaktičku reakciju nakon parenteralne primjene. Tijekom razdoblja davanja infuzije potrebno je pomno motriti sve bolesnike.

Teoretski rizici povezani s darivateljem

Iako to nije potkrijepljeno kliničkim iskustvom, nakon liječenja lijekom Zemcelpro može doći do klonalne hematopoeze i rizika povezanih s darivateljem (npr. maligne bolesti ili nasljedni genetski poremećaji). Bolesnike je potrebno nadzirati na odgovarajući način u skladu sa smjernicama ustanove.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Živa cjepiva

Sigurnost imunizacije živim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom Zemcelpro nije ispitivana. Ne preporučuje se cijepljenje živim cjepivima najmanje 6 tjedana prije početka režima kondicioniranja i dok se imunosni sustav ne oporavi nakon liječenja lijekom Zemcelpro.

Antitimocitni globulin (ATG)

Primjena ATG-a ne preporučuje se kao dio režima kondicioniranja i prije usađivanja.

Rizike i savjete povezane s mijeloablativnim kondicioniranjem koje je potrebno prije primjene lijeka Zemcelpro potrebno je potražiti u informacijama o lijeku za lijekove koji se koriste za mijeloablativno kondicioniranje.

Žene reproduktivne dobi

Bolesnice reproduktivne dobi moraju imati negativan serumski test na trudnoću unutar 30 dana prije

liječenja lijekom Zemcelpro i moraju biti voljne primjenjivati učinkovite kontracepcijske metode.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Ne postoji dovoljno podataka o izloženosti koji bi pružili preporuku o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Zemcelpro. Učinkovite metode kontracepcije trebaju se primjenjivati u muškaraca i žena reproduktivne dobi koji su primali lijek Zemcelpro.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni dorokubicela u trudnica. Nisu provedena ispitivanja s dorokubicelom na životinjama kako bi se procijenilo može li njegova primjena trudnicama štetno djelovati na fetus (vidjeti dio 5.3). Zemcelpro se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dorokubicel u majčino mlijeko. Ne preporučuje se primjena lijeka Zemcelpro tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o učincima dorokubicela na plodnost u ljudi ili životinja.

Nije poznato utječe li Zemcelpro na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da kondicioniranje, profilaktička i potporna terapija koja se primjenjuje u kombinaciji s lijekom Zemcelpro mogu rezultirati umorom i promijeniti mentalnu sposobnost, bolesnicima se savjetuje da se suzdrže od upravljanja vozilima i bavljenja opasnim zanimanjima ili aktivnostima kao što je upravljanje teškim ili potencijalno opasnim strojevima tijekom tog početnog razdoblja.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave 3. stupnja ili višeg bile su limfopenija (46,6 %), infekcije (44,8 %), anemija (44,0 %), neutropenija (35,3 %), trombocitopenija (31,9 %), leukopenija (29,3 %), hipogamaglobulinemija (18,1 %), febrilna neutropenija (15,5 %), hipertenzija (12,9 %), sindrom usađivanja (11,2 %) i pneumonija (11,2 %). U skladu s kriterijima NIH-a (engl. US National Intitutes of Health, NIH), akutni GvHD prijavljen je u 60,0 % bolesnika, a kronični GvHD prijavljen je u

16,0 % bolesnika.

Nuspojave sa smrtnim ishodom pojavile su se u 7,8 % bolesnika koji su primili lijek Zemcelpro, uključujući infekcije (2,6 % uključujući sepsu (0,9 %)), enterokoknu infekciju (0,9 %), pneumoniju (0,9 %), akutni GvHD (1,7 %), PAH (1,7 %), IPS (0,9 %), COP (0,9 %) i plućnu hipertenziju (0,9 %).

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava lijeka Zemcelpro navedenih u tablici 1 temelji se na objedinjenim podacima iz pet ispitivanja (001, 002, 003, 004 i 007) u 116 bolesnika koji su primili dozu lijeka Zemcelpro i praćeni su tijekom medijana trajanja od 24 mjeseca. Učestalosti nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka, pri čemu udio događaja za nuspojavu može imati druge uzroke.

U nastavku su navedene nuspojave 3. stupnja ili višeg te neuobičajene nuspojave 1. i 2. stupnja prema

CTCAE kriterijima. Prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i po učestalosti. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene prema učestalosti, pri čemu su najčešće reakcije na prvom mjestu, a prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave lijeka prikazane su redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

*u skladu s kriterijima NIH-a (aGvHD 45,7 % II. stupnja, 10,3 % III. stupnja i 0,9 % IV. stupnja 100 dana nakon transplantacije)

** prema kriterijima NIH-a (7,8 % umjereni i 5,2 % umjereno teški cGvHD godinu dana nakon transplantacije).

*** prikazane infekcije i infestacije razvrstane su prema pojmu više razine.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Teške infekcije, uključujući infekcije opasne po život i smrtonosne infekcije, pojavile su se nakon infuzije lijeka Zemcelpro. Ukupna incidencija posttransplantacijskih infekcija klasificiranih prema CTCAE kao reakcije ≥ 3. stupnja iznosila je 75,0 % (62,1 % teške infekcije, 6,0 % opasne po život i 6,9 % smrtonosne infekcije). Bile su bakterijskog (52,6 %, najčešće sa sepsom i pneumonijom), virusnog (45,7 %, najčešće Epstein-Barrov virus, citomegalovirus, koronavirus i adenovirus), gljivičnog (9,5 %) ili nespecificiranog (8,6 %) podrijetla. Njihov nastup u velikoj je mjeri raširen s medijanom od 109 dana nakon transplantacije. Većina se infekcija povukla, s medijanom trajanja od 13 dana. Infekcije sa smrtnim ishodom uključuju sepsu, septički šok i pneumoniju. Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Sindrom usađivanja

Sindrom usađivanja prijavljen je u 11,2 % (13/116) transplantiranih bolesnika koji primili lijek Zemcelpro, uz incidenciju od 8,6 % bez teških slučajeva među bolesnicima liječenim takrolimusom/MMF-om kao profilaksom GvHD-a. Medijan početka iznosio je 13 dana nakon transplantacije (raspon: 8 – 25). U svim slučajevima oporavak je postignut pomoću kortikosteroidne terapije, s medijanom trajanja od 5 dana (raspon: 1 – 18). Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Plućno alveolarno krvarenje

Plućno alveolarno krvarenje zabilježeno je u tri (2,6 %) transplantiranih bolesnika koji su primili lijek Zemcelpro, s medijanom početka od 22 dana nakon transplantacije (raspon: 20 – 355). Dok se jedan bolesnik oporavio nakon 9 dana, dva su bolesnika umrla unatoč odgovarajućoj terapiji. Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Pneumonitis

Pneumonitis je prijavljen u 8 (6,9 %) transplantiranih bolesnika koji su primili lijek Zemcelpro s medijanom početka 157 dana nakon transplantacije (raspon: 7 – 283). Slučajevi su uključivali 3 sindroma idiopatske pneumonije (IPS) (2,6 %), 4 slučaja kriptogene organizirajuće pneumonije (3,4 %) (COP) i 1 slučaj nespecifičnog pneumonitisa (0,9 %). Oporavak je postignut u 66,7 %

slučajeva, s medijanom trajanja od 29 dana (raspon: 9 – 201). Dva bolesnika (1,7 %) (jedan s IPS-om i

jedan s COP-om) podlegla su bolesti. Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest

Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest prijavljena je u tri (2,6 %) transplantiranih bolesnika koji su primili lijek Zemcelpro s medijanom početka od 90 dana nakon transplantacije (raspon:

70 – 112). Svi su se oporavili uz terapiju rituksimabom s medijanom trajanja od 39 dana (raspon:

33 – 157). Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Reakcija presatka protiv primatelja

Ukupno gledajući, incidencija akutnog i kroničnog GvHD-a iznosila je 66,4 % odnosno 14,7 %. Pri 100 dana nakon transplantacije, akutni GvHD II., III. i IV. stupnja prijavljen je u 52,0 %, 11,8 % odnosno 1,0 % slučajeva. Slično tome, blagi i umjereno teški slučajevi kroničnog GvHD-a prijavljeni su godinu dana nakon transplantacije u 12,9 % odnosno 8,6 % slučajeva. Većina slučajeva mogla se kontrolirati terapijom na bazi kortikosteroida s medijanom trajanja od 18 (0 – 321) dana, ali su dva (1,7 %) bolesnika umrla od infekcija povezanih s GvHD-om. Liječenje GvHD-a treba biti u skladu sa smjernicama lokalne ustanove (vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje).

Zatajenje presatka

Zatajenje presatka zabilježeno je u 5,2 % transplantiranih bolesnika koji su primili lijek Zemcelpro s medijanom početka 26,5 dana nakon transplantacije (raspon: 7 – 28). Terapija spašavanja mogla se provesti s medijanom trajanja od 23 dana (raspon: 7 – 32) u svih bolesnika osim jednog koji je umro od smrtnog događaja koji nije povezan s lijekom ni relapsom prije spašavanja.

Produljene citopenije

Produljene citopenije, uključujući neutropeniju (64,7 %), trombocitopeniju (63,8 %), leukopeniju (62,9 %), limfopeniju (61,2 %) i anemiju (56,9 %), vrlo su česte nakon mijeloablativnog kondicioniranja. Vidjeti dio 4.4 za preporuke za liječenje.

Pedijatrijska populacija

Iako su podaci ograničeni, sigurnosni profil sličan je onom u odraslih (nuspojave lijeka s učestalošću

≥ 20 %: anemija, smanjen apetit, febrilna neutropenija, mučnina, stomatitis i epistaksa). Medijan vremena praćenja od 7 mjeseci ne omogućuje daljnja tumačenja kliničkih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave lijeka

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Rizik od predoziranja je ograničen. Tijekom kliničkih ispitivanja nije bilo slučajeva predoziranja.

Uvijek će se infuzijom dati sve četiri vrećice neekspandirane komponente CD34- stanica koje su rezultat proizvodnje lijeka Zemcelpro. Samo u vrlo rijetkim okolnostima, certifikat koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC) nalagat će da se ne primijene sve četiri vrećice ekspandirane komponente CD34+ stanica (dorokubicel) koje su dobivene tijekom proizvodnje lijeka Zemcelpro. Ako se to ne bi strogo poštovalo, posljedično predoziranje dorokubicelom moglo bi biti povezano s povećanim rizikom od reakcija na infuziju i sindroma usađivanja. Bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočila pojava takvih događaja.