Zafrilla 2 mg tablete

Liječenje endometrioze.

Doziranje

Doza lijeka Zafrilla je jedna tableta na dan, a uzima se bez ikakvih prekida u primjeni, najbolje svaki dan u isto vrijeme, po potrebi s malo tekućine. Tableta se može uzeti s hranom ili bez nje.

Tablete se moraju uzimati kontinuirano, neovisno o vaginalnom krvarenju. Kada se dovrši jedno pakiranje treba odmah početi uzimati tablete iz sljedećeg pakiranja.

Liječenje se može započeti na bilo koji dan menstrualnog ciklusa.

Prije početka liječenja lijekom Zafrilla potrebno je prestati primjenjivati svu hormonsku kontracepciju. Ako je potrebna kontracepcija, treba koristiti nehormonske kontracepcijske metode (npr. mehaničku metodu kontracepcije).

Što učiniti u slučaju propuštanja tableta

Djelotvornost lijeka Zafrilla može biti smanjena u slučaju propuštanja tableta, povraćanja i/ili proljeva (ako oni nastupe unutar 3-4 sata nakon uzimanja tablete). U slučaju da propusti uzeti jednu ili više tableta, žena treba uzeti samo jednu tabletu čim se sjeti, a sljedeći dan nastaviti s primjenom u uobičajeno vrijeme. Ako se tableta nije apsorbirala zbog povraćanja ili proljeva, također je treba nadomjestiti uzimanjem jedne tablete.

Pedijatrijska populacija

Zafrilla nije indicirana za primjenu u djevojčica prije menarhe.

Sigurnost i djelotvornost dienogest tableta od 2 mg ocjenjivale su se u nekontroliranom kliničkom ispitivanju tijekom 12 mjeseci u 111 adolescentica (u dobi od 12 do < 18 godina) s klinički suspektnom ili potvrđenom endometriozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Zafrilla u starijih osoba.

Oštećenje jetre

Zafrilla je kontraindicirana u bolesnica s postojećom ili prethodnom teškom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagodbom doze u bolesnica s oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Zafrilla se ne smije primjenjivati ako je prisutno bilo koje od stanja navedenih u nastavku, koja su djelomično preuzeta iz informacija o lijeku za druge pripravke koji sadrže samo progesteron. Ako se bilo koje od tih stanja pojavi tijekom primjene lijeka Zafrilla, liječenje se mora odmah obustaviti:

• aktivan venski tromboembolijski poremećaj

• arterijska i kardiovaskularna bolest, postojeća ili u anamnezi (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni incident, ishemijska bolest srca)

• šećerna bolest sa zahvaćenošću krvnih žila

• postojeća teška jetrena bolest ili teška jetrena bolest u anamnezi ako se vrijednosti parametara jetrene funkcije nisu vratile u normalu

• tumori jetre, postojeći ili u anamnezi (dobroćudni ili zloćudni)

• poznate ili suspektne zloćudne bolesti ovisne o spolnim hormonima

• nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Upozorenja

Budući da je Zafrilla pripravak koji sadrži samo progestagen, može se pretpostaviti da su posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi koja vrijede za samo progestagenske pripravke primjenjiva i na lijek Zafrilla, premda se sva upozorenja i mjere opreza ne temelje na nalazima iz kliničkih ispitivanja dienogest tableta od 2 mg.

Ako postoji ili se pogorša bilo koje od stanja/faktora rizika navedenih u nastavku, prije uvođenja ili nastavka liječenja lijekom Zafrilla potrebno je provesti individualnu analizu koristi i rizika.

Ozbiljno krvarenje iz maternice

Krvarenje iz maternice, primjerice u žena s adenomiozom ili lejomiomima maternice, može se pogoršati kod primjene lijeka Zafrilla. Ako je krvarenje obilno i kontinuirano tijekom nekog vremena, može dovesti do anemije (u nekim slučajevima teške). U slučaju anemije potrebno je razmotriti prekid liječenja lijekom Zafrilla.

Promjene u obrascu krvarenja

U većine bolesnica liječenih Zafrillom od 2 mg dolazi do promjena u obrascu menstrualnog krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji cirkulacije

Malo je dokaza iz epidemioloških ispitivanja o povezanosti između pripravaka koji sadrže samo progestagen i povećanog rizika od infarkta miokarda ili cerebralne tromboembolije. Zapravo je rizik od kardiovaskularnih i cerebralnih događaja povezan sa starijom dobi, hipertenzijom i pušenjem. U žena s hipertenzijom pripravci koji sadrže samo progestagen mogu malo povećati rizik od moždanog udara.

Iako to nije statistički značajno, neka ispitivanja ukazuju na moguće blago povećanje rizika od venske tromboembolije (duboka venska tromboza, plućna embolija) kod primjene pripravaka koji sadrže samo progestagen. Općeprihvaćeni faktori rizika za vensku tromboemboliju (VTE) uključuju pozitivnu osobnu ili obiteljsku anamnezu (VTE u brata ili sestre, ili u roditelja u relativno ranoj dobi), dob, pretilost, dugotrajnu imobilizaciju, velik kirurški zahvat ili veliku traumu. U slučaju dugotrajne imobilizacije preporučuje se prekinuti primjenu lijeka Zafrilla (najmanje četiri tjedna ranije u slučaju elektivnog kirurškog zahvata) i nastaviti s njegovom primjenom tek nakon što prođu dva tjedna od potpune remobilizacije.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u razdoblju babinja.

Liječenje se mora odmah prekinuti u slučaju simptoma arterijskog ili venskog trombotskog događaja ili sumnje na takav događaj.

Tumori

U metaanalizi podataka iz 54 epidemiološka ispitivanja prijavljeno je da žene koje trenutno koriste oralne kontraceptive, prvenstveno pripravke s estrogenom i progestagenom, imaju blago povećan relativan rizik (RR = 1,24) od dijagnoze raka dojke. Taj dodatan rizik postupno nestaje tijekom

10 godina nakon prestanka primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Budući da je rak dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, dodatni broj dijagnoza raka dojke u žena koje trenutno koriste ili su nedavno koristile kombinirane oralne kontraceptive malen je u odnosu na ukupan rizik od raka dojke. Rizik od dijagnoze raka dojke u korisnica samo progestagenskih pripravaka vjerojatno je podjednako velik kao onaj koji se povezuje s primjenom kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Međutim, dokazi za pripravke koji sadrže samo progestagen temelje se na mnogo manjim populacijama korisnica, pa su manje pouzdani za donošenje zaključaka od onih za kombinirane oralne kontraceptive. Ta ispitivanja nisu pružila dokaze uzročne povezanosti. Opaženi uzorak povećanog rizika može biti posljedica ranije dijagnoze raka dojke u korisnica oralnih kontraceptiva, bioloških učinaka oralnih kontraceptiva ili kombinacije obaju tih faktora. Rak dojke u korisnica oralnih kontraceptiva često se dijagnosticira u klinički manje uznapredovalom stadiju nego u žena koje nikada nisu koristile oralne kontraceptive.

U rijetkim su slučajevima u korisnica hormonskih tvari poput one koja se nalazi u lijeku Zafrilla zabilježeni dobroćudni tumori jetre, a još rjeđe zloćudni tumori jetre. U izoliranim su slučajevima ti tumori uzrokovali po život opasna intraabdominalna krvarenja. Potrebno je razmotriti mogući tumor jetre u diferencijalnoj dijagnozi kada se u žena koje uzimaju Zafrillu od 2 mg pojavi jaka bol u gornjem dijelu abdomena, povećanje jetre ili znakovi intraabdominalnog krvarenja .

Osteoporoza

Promjene mineralne gustoće kosti.

Primjena dienogest tableta od 2 mg u adolescentica (u dobi od 12 do < 18 godina) tijekom razdoblja od 12 mjeseci bila je povezana sa smanjenjem mineralne gustoće kosti (engl. mineral bone density, MBD) lumbalne kralježnice (L2-L4). Srednja vrijednost relativne promjene BMD-a od početka ispitivanja do kraja liječenja iznosila je -1,2%, uz raspon od -6% do 5% (95% CI: -1,70% i -0,78%, n=103).

Ponovno mjerenje 6 mjeseci nakon završetka liječenja u podskupini sa smanjenim BMD-om pokazalo je trend oporavka. (Srednja vrijednost relativne promjene u odnosu na početak ispitivanja: -2,% na kraju liječenja i -0,6% 6 mjeseci nakon završetka liječenja, uz raspon od -9% do 6% [95% CI: -1,20%

i 0,06%, n=60]).

Gubitak BMD-a osobito je važan problem tijekom adolescencije i rane odrasle dobi, koje je kritično razdoblje za prirast koštane mase. Nije poznato hoće li će smanjenje BMD-a u toj populaciji smanjiti vršnu koštanu masu i povećati rizik od prijeloma u kasnijoj dobi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

U bolesnica s povećanim rizikom od osteoporoze potrebno je pažljivo ocijeniti omjer koristi i rizika prije uvođenja lijeka Zafrilla jer su tijekom liječenja dienogest 2 mg tabletama razine endogenog estrogena umjereno snižene (vidjeti dio 5.1).

Odgovarajući unos kalcija i vitamina D, putem hrane ili dodataka prehrani, važan je za zdravlje kosti u žena svih dobi.

Druga stanja

Potrebno je pažljivo pratiti stanje bolesnica s depresijom u anamnezi te prekinuti liječenje ako se ponovno pojavi depresija ozbiljnog stupnja.

Čini se da dienogest u načelu ne utječe na krvni tlak u žena s normalnim tlakom. Međutim, ako se tijekom primjene lijeka Zafrilla razvije produljena, klinički značajna hipertenzija, preporučuje se prekinuti primjenu lijeka Zafrilla i liječiti hipertenziju.

Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili pruritusa koji je prvi put nastupio tijekom trudnoće ili prethodne primjene spolnih steroida zahtijeva obustavu primjene lijeka Zafrilla.

Dienogest može blago utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze. Žene sa šećernom bolešću, osobito one s gestacijskim dijabetesom u anamnezi, potrebno je pažljivo nadzirati tijekom liječenja lijekom Zafrilla.

Ponekad se može javiti kloazma, osobito u žena koje u anamnezi imaju kloazmu u trudnoći. Žene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju lijek Zafrilla.

Žene koje za kontracepciju uzimaju samo progestagenske pripravke imaju veću vjerojatnost izvanmaternične trudnoće nego korisnice kombiniranih oralnih kontraceptiva. Stoga odluku o primjeni lijeka Zafrilla u žena koje u anamnezi imaju izvanmaterničnu trudnoću ili poremećaj funkcije jajovoda treba donijeti tek nakon što se pažljivo odvagnu koristi u odnosu na rizike.

Tijekom primjene lijeka Zafrilla mogu se javiti perzistentni folikuli na jajnicima (koji se često nazivaju funkcionalnim ovarijskim cistama). Iako je većina tih folikula asimptomatska, neke od njih može pratiti bol u zdjelici.

Jedna Zafrilla tableta sadrži 62,80 mg laktoze hidrata. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Napomena: Treba pročitati informacije o lijekovima u istodobnoj primjeni kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Učinci drugih lijekova na lijek Zafrilla

Progestageni, uključujući dienogest, uglavnom se metaboliziraju putem sustava enzima 3A4 citokroma P450 (CPY3A4), koji se nalazi i u crijevnoj sluznici i jetri. Stoga induktori ili inhibitori CYP3A4 mogu utjecati na metabolizam progestagenskih lijekova.

Povećan klirens spolnih hormona zbog indukcije enzima može smanjiti terapijski učinak lijeka Zafrilla i dovesti do neželjenih učinaka, npr. promjena u profilu krvarenja iz maternice.

Smanjen klirens spolnih hormona zbog inhibicije enzima može povećati izloženost dienogestu i dovesti do neželjenih učinaka.

Tvari koje povećavaju klirens spolnih hormona (smanjena djelotvornost zbog indukcije enzima), npr. fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin, a potencijalno i okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin te pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Indukcija enzima primjetna je već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima obično nastupa unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka primjene lijeka indukcija enzima može se održati tijekom približno 4 tjedna.

Učinak induktora CYP3A4 rifampicina ispitivao se u zdravih žena u postmenopauzi. Istodobna primjena rifampicina i tableta estradiolvalerata/dienogesta značajno je smanjila koncentracije i sistemsku izloženost dienogestu i estradiolu u stanju dinamičke ravnoteže. Sistemska izloženost dienogestu i estradiolu u stanju dinamičke ravnoteže, mjerena vrijednošću AUC^(0-24h), smanjila se za 83% odnosno 44%.

Tvari s različitim učincima na klirens spolnih hormona

Kada se primjenjuju istodobno sa spolnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora proteaze HIV-a i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s inhibitorima HCV-a, mogu povećati ili smanjiti plazmatske koncentracije progestina. Neto učinak tih promjena može u nekim slučajevima biti klinički važan.

Tvari koje smanjuju klirens spolnih hormona (inhibitori enzima)

Dienogest je supstrat enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4).

Klinički značaj potencijalnih interakcija s inhibitorima enzima i dalje je nepoznat.

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 može povećati plazmatske koncentracije dienogesta. Istodobna primjena sa snažnim inhibitorom enzima CYP3A4 ketokonazolom povećala je AUC^(0-24h)

dienogesta u stanju dinamičke ravnoteže 2,9 puta. Istodobna primjena umjerenog inhibitora eritromicina povećala je AUC^(0-24h) dienogesta u stanju dinamičke ravnoteže 1,6 puta.

Učinci lijeka Zafrilla na druge lijekove

Prema ispitivanjima inhibicije in vitro, nije izgledan klinički značajan utjecaj dienogesta na metabolizam drugih lijekova u kojem posreduju enzimi citokroma P450.

Interakcija s hranom

Standardiziran obrok s visokim udjelom masnoća nije utjecao na bioraspoloživost lijeka Zafrilla.

Laboratorijske pretrage

Primjena progestagena može utjecati na nalaze nekih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubrežnih žlijezda i bubrega, plazmatske vrijednosti proteina (nosača) (npr. globulina koji veže kortikosteroide i lipidne/lipoproteinske frakcije), parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize.

Promjene najčešće ostaju unutar granica normalnih laboratorijskih vrijednosti.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni dienogesta u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne toksične učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Zafrilla se ne smije primjenjivati u trudnica jer nema potrebe za liječenjem endometrioze tijekom trudnoće.

Dojenje

Ne preporučuje se liječenje lijekom Zafrilla tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se dienogest u majčino mlijeko. Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se dienogest izlučuje u mlijeko ženki štakora.

Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka o tome treba li prekinuti dojenje ili se odreći liječenja lijekom Zafrilla.

Plodnost

Prema dostupnim podacima u većine je bolesnica ovulacija inhibirana tijekom liječenja lijekom Zafrilla. Međutim, Zafrilla nije kontraceptiv.

Ako je potrebna kontracepcija, treba koristiti nehormonsku metodu (vidjeti dio 4.2).

Prema dostupnim podacima, menstrualni ciklus vraća se u normalu unutar 2 mjeseca nakon prekida liječenja Zafrillom.

U korisnica lijekova koji sadrže dienogest nije primijećen utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji.

Za opis određene reakcije i njezinih sinonima te povezanih stanja odabran je najprikladniji pojam prema MedDRA klasifikaciji.

Nuspojave su najčešće tijekom prvih nekoliko mjeseci nakon početka liječenja dienogest tabletama od 2 mg, a smanjuju se s nastavkom liječenja. Moguće su promjene u obrascu krvarenja, kao što su točkasto krvarenje, neredovito krvarenje ili amenoreja. Sljedeće su nuspojave prijavljene u korisnica dienogest tableta od 2 mg. Najčešće prijavljene nuspojave kod liječenja dienogest tabletama od 2 mg su glavobolja (9,0%), osjetljivost dojki (5,4%), depresivno raspoloženje (5,1%) i akne (5,1%).

Osim toga, u većine bolesnica liječenih dienogest tabletama od 2 mg dolazi do promjena u obrascu menstrualnog krvarenja. Obrasci menstrualnog krvarenja ocjenjivali su se sistematično na temelju dnevnika bolesnica, a analizirali su se prema metodi Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) utemeljenoj na 90-dnevnom referentnom razdoblju. Tijekom prvih 90 dana liječenja dienogest tabletama od 2 mg opaženi su sljedeći obrasci krvarenja (n=290; 100%): amenoreja (1,7%), smanjena učestalost krvarenja (27,2%), povećana učestalost krvarenja (13,4%), neredovito krvarenje (35,2%), dugotrajno krvarenje (38,3%), normalno krvarenje, tj. ništa od navedenoga (19,7%). Tijekom četvrtog referentnog razdoblja opaženi su sljedeći obrasci krvarenja (n=149; 100%): amenoreja (28,2%), smanjena učestalost krvarenja (24,2%), povećana učestalost krvarenja (2,7%), neredovito krvarenje (21,5%), dugotrajno krvarenje (4,0%), normalno krvarenje, tj. ništa od navedenoga (22,8%). Bolesnice su tek povremeno prijavljivale promjene u obrascima menstrualnog krvarenja kao nuspojave (vidjeti tablicu nuspojava).

Učestalost nuspojava prijavljenih kod primjene dienogest tableta od 2 mg sažeto je navedena u sljedećoj tablici prema MedDRA organskim sustavima. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: često (≥ 1/100 i

< 1/10) i, manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Učestalost se temelji na objedinjenim podacima iz četiriju kliničkih ispitivanja, koja su obuhvatila 332 bolesnice (100%)

Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze III, N=332

Smanjenje mineralne gustoće kosti

U nekontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom u 111 adolescentica (u dobi od

12 do < 18 godina) liječenih dienogest tabletama od 2 mg, u njih 103 mjerila se mineralna gustoća kosti. U približno 72% tih ispitanica došlo je do smanjenja mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice (L2-L4) nakon 12 mjeseci primjene (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ispitivanja akutne toksičnosti dienogesta nisu ukazala na rizik od akutnih štetnih učinaka u slučaju nehotičnog uzimanja količine lijeka koja je višestruko veća od dnevne terapijske doze. Nema specifičnog protulijeka. Dnevni unos 20 - 30 mg dienogesta (doza 10 - 15 puta veća od one u lijeku Zafrilla) tijekom 24 tjedna vrlo se dobro podnosio.