• Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih bolesnika.

• Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju.

Liječenje epoetinom theta trebaju započeti liječnici s iskustvom u navedenim indikacijama.

Doziranje

Simptomatska anemija povezana s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi i posljedice anemije mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti; liječnik treba procijeniti klinički tijek i stanje svakog pojedinog bolesnika. Epoetin theta treba primjenjivati bilo supkutano ili intravenski kako bi se vrijednost hemoglobina povećala na najviše 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Zbog razlika među samim bolesnicima vrijednosti hemoglobina mogu povremeno biti i više i niže od željenih koncentracija. Varijabilnost hemoglobina treba riješiti prilagođavanjem doze, pri čemu treba uzeti u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Treba izbjeći kontinuiranu vrijednost hemoglobina veću od 12 g/dl (7,45 mmol/l); smjernice za ispravno prilagođavanje doze ako su vrijednosti hemoglobina veće od 12 g/dl (7,45 mmol/l) obrađene su i opisane u daljnjem tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom razdoblja od četiri tjedna. Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom razdoblja od 4 tjedna ili ako je veći od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za 25 do 50%. Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna dok se vrijednosti ne stabiliziraju te periodično nakon toga. Ako vrijednosti hemoglobina nastave rasti, terapiju treba prekinuti sve dok vrijednosti hemoglobina ne počnu padati i tada terapiju ponovo započeti s dozom koja je oko 25% niža od prethodno primijenjene doze.

U bolesnika s hipertenzijom ili postojećim kardiovaskularnim, cerebrovaskularnim ili perifernim vaskularnim bolestima, porast hemoglobina i ciljnu vrijednost hemoglobina treba odrediti u svakog pojedinačnog bolesnika, uzimajući u obzir kliničku sliku.

Liječenje epoetinom theta podijeljeno je u dvije faze. Faza korekcije

Supkutana primjena: Početna doza je 20 IU/kg tjelesne težine, 3 puta tjedno. Doza se može nakon 4 tjedna povećati na 40 IU/kg, 3 puta tjedno, ako porast hemoglobina nije adekvatan (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] unutar 4 tjedna). Doza se dalje može povećavati za 25% od prethodne doze u intervalima od mjesec dana dok se ne dosegne ciljna vrijednost hemoglobina.

Intravenska primjena: Početna doza je 40 IU/kg tjelesne težine, 3 puta tjedno. Ta se doza nakon 4 tjedna može povećati na 80 IU/kg, 3 puta tjedno, a dalje, po potrebi, povećavati za 25% prethodne doze u razmacima od mjesec dana.

Za oba puta primjene najviša doza ne smije biti veća od 700 IU/kg tjelesne težine tjedno.

Faza održavanja

Dozu treba prilagoditi po potrebi da se individualna ciljna vrijednost hemoglobina održi između

10 g/dl (6,21 mmol/l) i 12 g/dl (7,45 mmol/l), pri čemu se ne smije prekoračiti vrijednost hemoglobina od 12 g/dl (7,45 mmol/l). Ako je dozu potrebno prilagoditi da se održi željena razina hemoglobina, preporučuje se prilagoditi dozu za oko 25%.

Supkutana primjena: Tjedna doza može se dati jednom injekcijom tjedno ili tri puta tjedno.

Intravenska primjena: Kod stabilnih bolesnika režim primjene od tri puta tjedno može se zamijeniti režimom primjene od dva puta tjedno.

Ako se promijeni učestalost primjene, razine hemoglobina treba pažljivo pratiti i može biti nužno

prilagoditi dozu.

Najviša doza ne smije prelaziti 700 IU/kg tjelesne težine tjedno.

Ako se epoetin theta primjenjuje kao zamjena za neki drugi epoetin, razine hemoglobina treba pažljivo

pratiti i lijek treba primjenjivati na isti način.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze epoetina theta kojom se istovremeno osigurava adekvatna kontrola simptoma anemije i održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez kod povećavanja doza epoetina theta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetin theta potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Simptomatska anemija u bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju Epoetin theta treba primjenjivati supkutanim putem kod bolesnika s anemijom (npr. kod koncentracije hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Simptomi i posljedice anemije mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti; liječnik treba nužno procijeniti klinički tijek i stanje svakog pojedinog bolesnika.

Zbog razlika kod samih bolesnika, individualne vrijednosti hemoglobina kod bolesnika mogu povremeno biti i više i niže od željenih koncentracija. Varijabilnost hemoglobina treba korigirati prilagođavanjem doze, pri čemu treba uzeti u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Treba izbjeći kontinuirano održanu vrijednost hemoglobina veću od 12 g/dl (7,45 mmol/l); smjernice za odgovarajuće prilagođavanje doze kod vrijednosti hemoglobina većih od 12 g/dl (7,45 mmol/l) primijećene su i opisane u daljnjem tekstu.

Preporučena početna doza je 20 000 IU, neovisno o tjelesnoj težini, jednom tjedno. Ako nakon 4 tjedna terapije vrijednosti hemoglobina porastu za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti primjenjivati istu dozu. Ako se vrijednosti hemoglobina nisu povećale za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze na 40 000 IU. Ako se ni nakon dodatna 4 tjedna terapije ne zabilježi dostatan rast hemoglobina, treba razmotriti povećanje tjedne doze na 60 000 IU.

Najviša doza ne smije prijeći 60 000 IU tjedno.

Ako nakon 12 tjedana terapije vrijednosti hemoglobina nisu porasle za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l),

bolesnik vjerojatno neće odgovoriti na terapiju i liječenje se mora prekinuti.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) u 4 tjedna ili ako su razine hemoglobina veće od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za 25 do 50%. Liječenje epoetinom theta treba privremeno prekinuti ako su razine hemoglobina više od 13 g/dl (8,07 mmol/l). Terapiju treba ponovo uvesti, primjenjujući dozu koja je oko 25% niža od prethodne doze i to nakon što se razine hemoglobina spuste na 12 g/dl (7,45 mmol/l) ili niže.

Terapiju treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene doze epoetina theta kojom se postiže adekvatna kontrola simptoma anemije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eporatio u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Otopina se može primijeniti supkutano ili intravenski. Supkutana primjena preporučuje se kod bolesnika koji nisu na hemodijalizi da se izbjegne punkcija perifernih vena. Ako se epoetin theta primjenjuje kao zamjena za neki drugi epoetin, treba ga primjenjivati na isti način. Epoetin theta treba primjenjivati samo supkutanim putem kod bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju.

Supkutanu injekciju treba primijeniti u abdomen, ruku ili bedro.

Mjesta primjene injekcije treba rotirati, a injekciju davati sporo kako bi se izbjegla bol na mjestu primjene.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge epoetine i njihove derivate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Nekontrolirana hipertenzija.

Općenito

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se za sve bolesnike s vrijednostima feritina u serumu ispod 100 μg/l ili u kojih je zasićenost transferina ispod 20%. Kako bi se osigurala učinkovita eritropoeza, kod svih bolesnika treba procijeniti status željeza prije i nakon liječenja.

Ako bolesnik ne odgovori na terapiju epoetinom theta, odmah treba istražiti uzročne faktore. Manjak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuje učinkovitost epoetina i stoga ta stanja treba korigirati. Popratne infekcije, upalne ili traumatske epizode, okultni gubitak krvi, hemoliza, trovanje aluminijem, podležeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu ugroziti eritropoetski odgovor.

Broj retikulocita također treba uzeti u obzir kao dio procjene bolesnika.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

Ako su isključeni tipični uzroci izostanka odgovora i ako je zabilježen nagli pad hemoglobina kod bolesnika povezan s retikulocitopenijom, potrebno je provjeriti antieritropoetinska antitijela i pregledati koštanu srž radi dijagnoze izolirane aplazije crvene krvne loze. Treba uzeti u obzir prekid liječenja epoetinom theta.

Izolirana aplazija crvene krvne loze uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je u vezi s terapijom eritropoetinom, uključujući epoetin theta. Pokazalo se da ta antitijela unakrsno reagiraju sa svim epoetinima, pa bolesnike kod kojih se sumnja ili u kojih je potvrđena prisutnost neutralizirajućih antitijela na eritropoetin ne treba prebacivati na epoetin theta (vidjeti

dio 4.8).

Da bi se poboljšala sljedivost epoetina, potrebno je čitko zabilježiti naziv primijenjenog epoetina u

medicinsku dokumentaciju bolesnika.

Paradoksalan pad hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijevaju promptni prekid terapije epoetinom i pretragu na antieritropoetinska antitijela. Takvi su slučajevi zabilježeni kod bolesnika tijekom istovremene primjene epoetina s interferonom i ribavirinom u bolesnika s hepatitisom C. Epoetini nisu odobreni u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Hipertenzija

Kod bolesnika na terapiji epoetinom theta može doći do porasta krvnog tlaka ili pogoršanja postojeće hipertenzije, i to osobito tijekom početne faze liječenja.

Stoga je kod bolesnika liječenih epoetinom theta potrebno pažljivo praćenje i kontrola krvnog tlaka. Krvni tlak treba biti adekvatno kontroliran prije terapije i tijekom nje kako bi se izbjegle akutne komplikacije poput hipertenzivne krize sa simptomima nalik encefalopatiji (npr. glavobolje, zbunjenost, poremećaj govora, nestabilni hod) i povezane komplikacije (konvulzije, moždani udar), koje se mogu javiti i kod pojedinih bolesnika s inače normalnim ili niskim krvnim tlakom. U slučaju pojave takvih reakcija, potrebna je hitna liječnička pomoć i intenzivna medicinska skrb. Posebnu pažnju treba posvetiti naglim oštrim glavoboljama nalik migreni, kao mogućem znaku upozorenja.

Porasti krvnog tlaka, mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivnim lijekovima ili povećanje doze postojećeg antihipertenzivnog lijeka. Dodatno, treba uzeti u obzir smanjenje doze epoetina theta. Ako vrijednosti krvnog tlaka ostanu visoke, može biti potrebno privremeno prekinuti terapiju epoetinom theta. Nakon što se intenzivnijom terapijom uspostavi kontrola hipertenzije, ponovno treba započeti liječenje epoetinom theta smanjenom dozom.

Zlouporaba

Zlouporaba epoetina theta u zdravih osoba može dovesti do izrazitog porasta hemoglobina i hematokrita. To može biti povezano s kardiovaskularnim komplikacijama opasnima po život.

Teške kožne nuspojave

Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane s liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Teži su slučajevi zabilježeni kod primjene epoetina dugog djelovanja.

U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima te pomno pratiti imaju li kožne reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu epoetina theta i razmisliti o zamjenskom liječenju.

U slučaju da se zbog primjene epoetina theta u bolesnika pojave teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovno započeti liječenje tog bolesnika lijekom epoetin theta.

Posebne populacije

Zbog ograničenog iskustva, djelotvornost i sigurnost epoetina theta ne mogu se procijeniti u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili homozigotnom anemijom srpastih stanica.

U kliničkim ispitivanjima, veća incidencija ozbiljnih i teških nuspojava, neovisno o uzročno- posljedičnoj vezi s liječenjem epoetinom theta, zabilježena je u bolesnika starijih od 75 godina. Nadalje, smrtni slučajevi bili su češći u toj skupini bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima.

Laboratorijska kontrola

Preporučuje se redovito mjerenje hemoglobina, kompletne krvne slike i trombocita.

Simptomatska anemija povezana s kroničnim zatajenjem bubrega

Uporabu epoetina theta kod nefrosklerotičnih bolesnika koji još nisu na dijalizi treba definirati

individualno, jer se ne može sa sigurnošću isključiti moguća ubrzana progresija zatajenja bubrega.

Tijekom hemodijalize kod bolesnika liječenih epoetinom theta može biti potrebno pojačati antikoagulantnu terapiju kako bi se spriječilo zgrušavanje arterijsko-venskog šanta.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana vrijednost koncentracije hemoglobina ne smije prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2 U kliničkim ispitivanjima povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja zabilježen je tijekom primjene epoetina za postizanje razina hemoglobina viših od 12 g/dl (7,45 mmol/l). Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne prednosti koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina kod bolesnika u kojih su koncentracije hemoglobina povećane iznad razine potrebne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Potreban je oprez kod povećavanja doza epoetina theta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, budući da visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Simptomatska anemija u bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju stvaranje crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti prisutni na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, i kod epoetina postoji mogućnost stimuliranja rasta bilo koje vrste maligniteta (vidjeti dio 5.1).

U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju ukupno preživljavanje ili smanjuju rizik progresije tumora kod bolesnika s anemijom povezanom s karcinomom. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, uporaba epoetina pokazala je:

• skraćeno vrijeme do progresije tumora u bolesnika s uznapredovalim karcinomom glave i vrata koji primaju radioterapiju, a u kojih su se primjenom epoetina trebala postići razina hemoglobina veća od 14 g/dl (8,69 mmol/l),

• skraćeno ukupno preživljavanje i povećanu smrtnost povezanu s progresijom bolesti u razdoblju od 4 mjeseca kod bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje primaju kemoterapiju, a u kojih su se primjenom epoetina trebala postići vrijednost hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,45 – 8,69 mmol/l),

• povećan rizik od smrti kod primjene ciljne vrijednosti hemoglobina od 12 g/dl (7,45 mmol/l) kod bolesnika s aktivnom malignom bolešću koji ne primaju ni kemoterapiju niti radioterapiju.

Epoetini nisu indicirani za uporabu kod te skupine bolesnika.

Na osnovi gore navedenog, u nekim kliničkim slučajevima transfuzija krvi je terapija izbora za liječenje anemije u bolesnika s karcinomom. Odluka za primjenu rekombinantnih eritropoetina treba se zasnivati na procjeni koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika koje trebaju uzeti u obzir specifični klinički kontekst. Čimbenici koje treba uzeti u obzir prilikom procjene su vrsta tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano trajanje života, okolina u kojoj se bolesnik liječi i sklonosti bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine

natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni epoetina theta u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja drugih epoetina na životinjama ne ukazuju na izravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Eporatio tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se epoetin theta/metaboliti u majčino mlijeko, ali podaci za novorođenčad ne pokazuju apsorpciju ili farmakološku aktivnost eritropoetina primijenjenog tijekom dojenja. Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Eporatio uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka.

Epoetin theta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave se mogu očekivati u oko 9% bolesnika. Najčešće nuspojave su hipertenzija, bolest nalik

gripi i glavobolja.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost epoetina theta procijenjena je na temelju rezultata kliničkih ispitivanja u kojima su

sudjelovala 972 bolesnika.

Nuspojave navedene u tablici 1 klasificirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Njihova je

učestalost definirana kako slijedi:

Vrlo često: ≥ 1/10;

Često: ≥ 1/100 do < 1/10;

Manje često:≥ 1/1000 do < 1/100;

Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000;

Vrlo rijetko: < 1/10 000;

Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Opis odabranih nuspojava

Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega zabilježena je izolirana aplazija crvene krvne loze posredovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima povezana s terapijom epoetinom theta. Ako se dijagnosticira izolirana aplazija crvene krvne loze, terapija epoetinom theta mora se prekinuti, a bolesnici se ne smiju prebaciti na terapiju nekim drugim rekombinantnim epoetinom (vidjeti dio 4.4)

Jedna od najčešćih nuspojava tijekom liječenja epoetinom theta je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije osobito tijekom početne faze liječenja. Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega hipertenzija se češće javlja tijekom faze korekcije nego tijekom faze održavanja. Hipertenzija se može liječiti odgovarajućim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzivna kriza sa simptomima nalik encefalopatiji (npr. glavobolje, zbunjenost, poremećaj govora, nestabilni hod) i povezanim komplikacijama (konvulzije, moždani udar) može se također javiti i kod bolesnika s inače niskim ili normalnim krvnim tlakom (vidjeti dio 4.4).

Može se javiti tromboza šanta i to posebno u bolesnika sa sklonošću hipotenziji ili u onih s izraženim

komplikacijama arterijsko-venskih fistula (npr. stenoze, aneurizme) (vidjeti dio 4.4).

Mogu se dogoditi i kožne reakcije poput osipa, svrbeža li reakcija na mjestu primjene injekcije.

Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane s liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.4.).

Zabilježeni su i simptomi nalik gripi poput groznice, zimice i astenije. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Terapijska širina epoetina theta vrlo je velika. U slučaju predoziranja može se dogoditi policitemija. U slučaju policitemije treba privremeno prekinuti primjenu epoetina theta.

U slučaju teške policitemije, mogu biti indicirane konvencionalne metode (flebotomija) radi smanjenja

razine hemoglobina.