RAVICTI 1,1 g/ml oralna tekućina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - RAVICTI 1,1 g/ml
RAVICTI je indiciran za primjenu kao pomoćna terapija u kroničnom liječenju bolesnika s poremećajima ciklusa ureje, uključujući nedostatak karbamoil fosfat sintetaze I (CPS), ornitin karabamoil transferaze (OTC), argininosukcinat sintetaze (ASS), argininosukcinat liaze (ASL), arginaze I (ARG) i nedostatak ornitin translokaze (sindrom hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrulinurija, HHH) koji se ne mogu liječiti samo ograničavanjem proteina u prehrani i/ili nadomjescima aminokiselina.
RAVICTI se mora uzimati uz ograničen unos proteina prehranom i u nekim slučajevima, uz dodatke
prehrani (npr. esencijalne aminokiseline, arginin, citrulin, kalorijske dodatke koji ne sadrže proteine).
RAVICTI treba propisati liječnik iskusan u liječenju poremećaja ciklusa ureje. Doziranje
RAVICTI se mora uzimati uz ograničen unos proteina prehranom i ponekad uz dodatke prehrani (npr. esencijalne aminokiseline, arginin, citrulin, kalorijske dodatke koji ne sadrže proteine) ovisno o dnevnom unosu proteina prehranom potrebnom za poticanje rasta i razvoja.
Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi prema bolesnikovom podnošenju proteina i potrebnom dnevnom unosu proteina prehranom.
Liječenje lijekom RAVICTI možda će biti potrebno tijekom cijelog života osim ako se odabere
ortotopna transplantacija jetre.
Odrasli i djeca
Preporučena doza za bolesnike koji prethodno nisu liječeni fenilbutiratnom kiselinom i za bolesnike koji prelaze s natrijevog fenilbutirata ili injekcija natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata na RAVICTI se razlikuju.
Preporučena ukupna dnevna doza lijeka RAVICTI temelji se na veličini površine tijela i kreće se u rasponu od 4,5 ml/m2/dan do 11,2 ml/m2/dan (5,3 g/m2/dan do 12,4 g/m2/dan). Treba uzeti u obzir sljedeće:
Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti na jednake količine i davati sa svakim obrokom ili hranjenjem (tj. tri do šest puta dnevno). Svaku dozu treba zaokružiti na najbližih 0,1 ml za bolesnike mlađe od 2 godine i 0,5 ml za bolesnike u dobi od 2 godine i starije.
Preporučena početna doza za bolesnike koji prethodno nisu primali fenilbutirat
-
8,5 ml/m2/dan (9,4 g/m2/dan) za bolesnike s površinom tijela < 1,3 m2
-
7 ml/m2/dan (8 g/m2/dan) za bolesnike s površinom tijela ≥ 1,3 m2
Početna doza za bolesnike koji prelaze s natrijevog fenilbutirata na RAVICTI
Bolesnici koji prelaze s natrijevog fenilbutirata na RAVICTI trebaju primati dozu lijeka RAVICTI
koja sadrži istu količinu fenilbutiratne kiseline. Konverzija se odvija na sljedeći način:
-
Ukupna dnevna doza lijeka RAVICTI (ml) = ukupna dnevna doza tableta natrijevog fenilbutirata (g) x 0,86
-
Ukupna dnevna doza lijeka RAVICTI (ml) = ukupna dnevna doza praška natrijevog fenilbutirata (g) x 0,81
Početna doza za bolesnike koji prelaze s injekcija natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata na
RAVICTI
Nakon što im se stanje stabilizira i amonijak bude pod kontrolom, bolesnici koji prelaze s natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata na lijek RAVICTI trebaju primati dozu lijeka RAVICTI iz gornjih vrijednosti terapijskog raspona (11,2 ml/m2/dan) uz mjerenje amonijaka u plazmi prema kojem se usmjerava daljnje doziranje.
Preporučeni dnevni raspored doziranja od 8,5 ml/m2/dan do 11,2 ml/m2/dan u razdoblju do 24 sata za
bolesnike koji više nemaju hiperamonemiju je sljedeći:
-
1. korak: 100 % doze natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata i 50 % doze lijeka RAVICTI
tijekom 4-8 sati;
-
2. korak: 50 % doze natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata i 100 % doze lijeka RAVICTI
tijekom 4-8 sati;
-
3. korak: prekid primjene natrijevog fenilacetata / natrijevog benzoata i nastavak punom dozom lijeka RAVICTI u skladu s rasporedom hranjenja tijekom 4-8 sati.
Za podatke o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim svojstvima u ove dobne skupine, vidjeti dijelove 5.1 i 5.2.
Prilagodba doze i praćenje kod odraslih i djece:
Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi prema procijenjenom kapacitetu sinteze ureje u bolesnika, ukoliko je ima, toleranciji proteina i dnevnom unosu proteina prehranom potrebnom za poticanje rasta i razvoja. Proteini iz prehrane po težini sadrže otprilike 16 % dušika. Pod pretpostavkom da se oko
47 % dušika iz prehrane izluči kao otpadna tvar, i da će se oko 70 % primijenjene doze 4-fenilbutiratne kiseline (PBA) pretvoriti u urinarni fenilacetilglutamin (U-PAGN), početna procijenjena doza glicerolfenilbutirata za 24-satno razdoblje je 0,6 ml glicerolfenilbutirata po gramu proteina iz prehrane uzetog tijekom 24 sata, pod pretpostavkom da se sav otpadni dušik pokrije glicerolfenilbutiratom i izluči kao fenilacetilglutamin (PAGN).
Prilagodba na temelju amonijaka u plazmi
Dozu glicerolfenilbutirata treba prilagoditi kako bi se postigla razina amonijaka u plazmi natašte, koja je niža od polovice gornje granice normale (GGN) u bolesnika u dobi od 6 godina i starijih. Kod dojenčadi i mlađe djece (obično mlađe od 6 godina), kada je pretraga amonijaka natašte problematična zbog učestalog uzimanja hrane, prvi jutarnji amonijak treba održavati ispod GGN.
Prilagodba na temelju urinarnog fenilacetilglutamina
Mjerenja U-PAGN se mogu koristiti kao pomoć za određivanje prilagodbe doze glicerolfenilbutirata i procjenu suradljivosti. Jedan gram U-PAGN izlučen tijekom 24 sata pokriva otpadni dušik nastao od 1,4 grama proteina iz prehrane. Ako je izlučivanje U-PAGN nedostatno za pokrivanje dnevnog unosa
proteina iz prehrane, a amonijak natašte je iznad polovice preporučene GGN, dozu glicerolfenilbutirata treba prilagoditi prema više. Količina prilagođene doze treba biti srazmjerna količini proteina iz prehrane koja nije pokrivena, sukladno razini 24-h U-PAGN i procijenjenoj dozi glicerolfenilbutirata potrebnoj po gramu uzetih proteina iz prehrane.
Koncentracije U-PAGN u slučajnom pojedinačnom uzorku urina ispod sljedećih razina mogu
upućivati na neodgovarajuću primjenu lijeka i/ili nedostatak suradljivosti:
-
9000 mikrograma (μg)/ml za bolesnike ispod 2 godine starosti
-
7000 mikrograma (μg)/ml za bolesnike >2 godine starosti s površinom tijela ≤1,3
-
5000 mikrograma (μg)/ml za bolesnike >2 godine starosti s površinom tijela >1,3
Ako koncentracije U-PAGN u slučajnom pojedinačnom uzorku urina padnu ispod tih razina, procijenite suradljivost bolesnika u uzimanju lijeka i/ili učinkovitost primjene lijeka (npr. preko cjevčice za hranjenje) i razmotrite povećanje doze glicerolfenilbutirata kod suradljivih bolesnika kako bi se postigla optimalna kontrola amonijaka (unutar granice normale za bolesnike ispod 2 godine starosti i manje od polovice GGN kod starijih bolesnika natašte).
Prilagodba na temelju fenilacetata i fenilacetilglutamina u plazmi
Simptomi povraćanja, mučnine, glavobolje, somnolencije, konfuzije ili pospanosti u odsutnosti visoke razine amonijaka ili interkurentne bolesti mogu biti znakovi toksičnosti fenilacetatne kiseline (PAA) (vidjeti dio 4.4, Toksičnost fenilacetatne kiseline). Stoga, mjerenje razine PAA i PAGN u plazmi može biti korisno kao vodič za doziranje. Opaženo je da je omjer PAA i PAGN u plazmi (oboje mjereno u μg/ml) općenito manji od 1 kod bolesnika bez nakupljanja PAA. Kod bolesnika s omjerom PAA i PAGN iznad 2,5, daljnje povećanje doze glicerolfenilbutirata možda neće povećati stvaranje PAGN, čak i ako se povećaju koncentracije PAA u plazmi zbog zasićenja reakcije konjugacije. U tim slučajevima, povećanje učestalosti doziranja može rezultirati nižom razinom PAA u plazmi i omjerom PAA i PAGN. Razine amonijaka moraju se strogo pratiti kod promjene doze glicerolfenilbutirata.
Nedostatak N-acetilglutamat sintaze (NAGS) i CITRINA (citrulinemija tipa 2)
Sigurnost i djelotvornost lijeka RAVICTI za liječenje bolesnika s nedostatkom N-acetilglutamat sintaze (NAGS) i CITRINA (citrulinemija tipa 2) nisu ustanovljene.
Pedijatrijska populacija
Doziranje je isto u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. Propuštena doza
Propuštenu dozu treba uzeti čim prije, osim ako je sljedeća planirana doza predviđena unutar 2 sata (za odrasle bolesnike), odnosno unutar 30 minuta (za djecu). U tom slučaju propuštenu dozu treba preskočiti, a liječenje nastaviti prema planiranom rasporedu. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.
Posebne populacije
Stariji (65 i više godina)
Klinička ispitivanja lijeka RAVICTI nisu uključila dovoljan broj ispitanika u dobi ≥ 65 godina za utvrđivanje odgovaraju li oni drugačije na terapiju od mlađih ispitanika. Općenito treba biti oprezan pri odabiru doze za starije bolesnike, pri čemu treba početi od najniže točke raspona doziranja, uzimajući u obzir veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca i konkomitantnih bolesti ili terapije drugim lijekom.
Oštećenje jetre
Budući da do pretvaranja PAA u PAGN dolazi u jetri, bolesnici s teškim oštećenjem jetre mogu imati smanjenu sposobnost pretvorbe i višu razinu PAA u plazmi te viši omjer PAA i PAGN u plazmi.
Stoga, dozu kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba početi u najnižoj točki preporučenog raspona doziranja (4,5 ml/m2/dan) i održavati na najnižoj
dozi potrebnoj za kontrolu razine amonijaka kod bolesnika. Omjer PAA i PAGN u plazmi koji prelazi 2,5 može ukazivati na zasićenje sposobnosti pretvorbe PAA u PAGN i potrebu za smanjenjem doze i/ili povećanjem učestalosti doziranja. Omjer PAA i PAGN u plazmi može biti koristan u praćenju doze. (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje i oštećenjem bubrega; sigurnost glicerolfenilbutirata kod bolesnika s oštećenjem bubrega nije poznata. RAVICTI treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Ti bolesnici po mogućnosti trebaju započeti i održavati terapiju na najnižoj dozi potrebnoj za kontrolu razine amonijaka u krvi.
Način primjene
Peroralna ili gastroenteralna primjena.
RAVICTI treba uzimati s obrocima i primijeniti izravno u usta pomoću štrcaljke za usta. Lijek se ne smije dodavati niti miješati u velikom volumenu druge tekućine jer je glicerolfenilbutirat teži od vode, što može uzrokovati nepotpunu primjenu. Provedena su ispitivanja kompatibilnosti (vidjeti dio 4.5).
RAVICTI se može dodati u malu količinu kašice od jabuke, kečap ili kašice od bundeve i treba se uzeti unutar 2 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (25 °C). Lijek se može miješati s medicinskim formulacijama (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i uzeti unutar 2 sata ako se čuva na 25 °C ili unutar 24 sata, ako se čuva u hladnjaku.
Bolesnicima treba savjetovati da u ljekarni nabave štrcaljke za usta s oznakom CE, odgovarajuće veličine za dozu i kompatibilne s integriranim umetkom za štrcaljku u bočici (vidjeti dio 6.6).
Bočicu lijeka RAVICTI potrebno je otvoriti pritiskom na zatvarač i odvrtanjem na lijevu stranu. Vrh štrcaljke za usta treba staviti u integrirani umetak za štrcaljku, te zatim bočicu okrenuti naopako dok je štrcaljka za usta još uvijek umetnuta. Nakon toga, potrebno je napuniti štrcaljku za usta povlačenjem klipa dok se štrcaljka ne napuni propisanom količinom lijeka. Po oralnoj štrcaljki treba kucnuti kako bi izišli mjehurići zraka te je potrebno provjeriti je li štrcaljka napunjena točnom količinom tekućine.
Tekućina iz štrcaljke za usta može se progutati ili se štrcaljka za usta može pričvrstiti na gastrostomu ili nazogastričnu sondu. Ista štrcaljka za usta treba se koristiti za sve doze koje se uzimaju u jednom danu. Važno je osigurati da štrcaljka za usta ostane čista i suha između doziranja. Štrcaljka za usta se ne smije ispirati između dnevnih doza jer prisutnost vode uzrokuje razgradnju glicerolfenilbutirata. Bočicu treba čvrsto zatvoriti. Nakon primjene zadnje doze u danu štrcaljku za usta treba baciti.
RAVICTI se može primjenjivati i putem nazogastrične sonde ili gastrostome od silikona medicinskog stupnja s oznakom CE za one bolesnike koji ne mogu uzimati lijek kroz usta.
Za dodatne informacije o načinu primjene i ispitivanjima kompatibilnosti/stabilnosti u primjeni
pogledajte dio 6.6.
Priprema za primjenu putem nazogastrične sonde ili gastrostome:
In vitro ispitivanja za procjenu postotka povrata ukupne doze primijenjene putem nazogastrične, nazojejunalne sonde ili gastrostome pokazala su postotak povrata doze > 99 % za doze > 1 ml, odnosno 70 % za dozu od 0,5 ml. Bolesnici koji mogu gutati tekućine, RAVICTI trebaju uzeti peroralno, čak i oni s nazogastričnom sondom i/ili gastrostomom. Međutim, bolesnici koji ne mogu gutati tekućine, mogu primati RAVICTI putem nazogastrične sonde ili gastrostome na sljedeći način:
-
Izvući propisanu doze lijeka RAVICTI iz boce pomoću štrcaljke za usta.
-
Postaviti vrh štrcaljke za usta na vrh gastrostome/nazogastrične sonde.
-
Pomoću klipa štrcaljke za usta primijeniti lijek RAVICTI u cjevčicu.
-
Isprati cjevčicu s 10 ml vode ili medicinske formulacije te pustiti da tekućina oteče nakon
primjene.
Ne preporučuje se primijeniti dozu od 0,5 ml ili manju nazogastričnom, gastrostomom ili nazojejunalnom sondom s obzirom na mali povrat lijeka kod doziranja.
Kod jednog dijela bolesnika čak i na liječenju glicerolfenilbutiratom može doći do hiperamonemije, uključujući hiperamonemijsku encefalopatiju.
Smanjena apsorpcija fenilbutirata kod insuficijencije gušterače ili intestinalne malapsorpcije
Egzokrini enzimi gušterače hidroliziraju glicerolfenilbutirat u tankom crijevu odvajajući aktivni dio
molekule, fenilbutirat, od glicerola. Ovaj proces omogućuje apsorpciju fenilbutirata u krvotok. Sniženje ili odsutnost enzima gušterače ili crijevna bolest koja uzrokuje malapsorpciju masti mogu rezultirati smanjenjem ili izostankom probave glicerolfenilbutirata i/ili apsorpcije fenilbutirata i smanjenom kontrolom razine amonijaka u plazmi. Razine amonijaka treba pomno pratiti kod bolesnika s insuficijencijom gušterače ili intestinalnom malapsorpcijom.
Neurotoksičnost
U bolesnika s rakom koji su intravenski primali PAA, reverzibilne kliničke manifestacije koje upućuju na neurotoksičnost (npr. mučnina, povraćanje, somnolencija), povezane su s razinama fenilacetata u rasponu od 499 do 1285 μg/ml. Iako one nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje, kod bolesnika s neobjašnjenom somnolencijom, konfuzijom, mučninom i letargijom koji imaju normalnu ili sniženu razinu amonijaka treba posumnjati na visoke razine PAA (osobito u djece u dobi <2 mjeseca).
Ako su simptomi povraćanja, mučnine, glavobolje, somnolencije, konfuzije ili pospanosti prisutni u odsustvu visoke razine amonijaka ili interkurentnih bolesti, treba izmjeriti PAA u plazmi i omjer PAA i PAGN u plazmi i razmotriti smanjenje doze glicerolfenilbutirata ili povećanje učestalosti davanja doze ako razina PAA prelazi 500 μg/ml, a omjer PAA i PAGN u plazmi prelazi 2,5.
Praćenje i laboratorijske pretrage
Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi sukladno procijenjenom kapacitetu sinteze ureje bolesnika, ukoliko je ima, profilu aminokiselina, toleranciji proteina i dnevnom unosu proteina prehranom, potrebnom za poticanje rasta i razvoja. Možda će biti potrebne dodatne formulacije aminokiselina za održavanje esencijalnih aminokiselina i aminokiselina razgranatog lanca unutar normalnog raspona.
Daljnja prilagodba može se temeljiti na praćenju razina amonijaka u plazmi, glutamina, U-PAGN i/ili
PAA i PAGN u plazmi, kao i omjera PAA i PAGN u plazmi (vidjeti dio 4.2). Potencijalni utjecaj drugih lijekova na razinu amonijaka
Kortikosteroidi
Primjena kortikosteroida može uzrokovati razgradnju proteina u tijelu i povišenje razine amonijaka u
plazmi. Pomno pratite razine amonijaka kod istodobne primjene kortikosteroida i glicerolfenilbutirata.
Valproatna kiselina i haloperidol
Haloperidol i valproatna kiselina mogu potaknuti hiperamonemiju. Pomno pratite razine amonijaka kada je kod bolesnika s poremećajima ciklusa ureje potrebna primjena valproatne kiseline ili haloperidola.
Probenecid
Probenecid može inhibirati izlučivanje metabolita glicerolfenilbutirata, uključujući PAGN, putem
bubrega.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Trudnoća
RAVICTI se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje glicerolfenilbutiratom. Vidjeti dio 4.6.
Istodobna primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju lipazu treba se vršiti s oprezom budući da lipaza u probavnom sustavu hidrolizira glicerolfenilbutirat u fenilbutiratnu kiselinu i glicerol. To može biti povezano s povećanim rizikom interakcije lijekova s inhibitorima lipaze i s lipazom sadržanom u nadomjesnim terapijama enzima gušterače.
Ne može se isključiti potencijalni učinak na izoenzim CYP2D6 i preporučuje se oprez kod bolesnika koji primaju lijekove supstrate CYP2D6.
Pokazalo se da su glicerolfenilbutirat i/ili njegovi metaboliti, PAA i PBA, slabi induktori enzima CYP3A4 in vivo. Izloženost glicerolfenilbutiratu in vivo rezultirala je smanjenom sistemskom izloženosti midazolamu za otprilike 32 % i povećanom izloženosti 1-hidroksi metabolitu midazolama, što upućuje na to da doziranje glicerolfenilbutirata u stanju dinamičke ravnoteže rezultira indukcijom enzima CYP3A4. Postoji potencijal za interakciju glicerolfenilbutirata kao induktora CYP3A4 i onih lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP3A4. Stoga se terapijski učinci i/ili razine metabolita lijekova, uključujući neke oralne kontraceptive koji su supstrati za ovaj enzim, mogu smanjiti i njihovi puni učinci ne mogu se jamčiti, nakon istodobne primjene glicerolfenilbutirata.
Ostali lijekovi poput kortikosteroida, valproatne kiseline, haloperidola i probenecida potencijalno
mogu utjecati na razine amonijaka, vidjeti dio 4.4.
Učinci glicerolfenilbutirata na izoenzim 2C9 citokroma P450 (CYP) i mogućnost interakcije s celekoksibom ispitani su u ljudi, no nisu opaženi dokazi interakcije.
Učinci glicerolfenilbutirata na druge CYP izoenzime nisu ispitivani kod ljudi i ne mogu se isključiti.
Ispitivanja kompatibilnosti su dokazala kemijsku i fizikalnu stabilnost glicerolfenilbutirata u primjeni sa sljedećom hranom i nadomjescima prehrane: kašica od jabuke, kečap, kašica od bundeve i pet medicinskih formulacija (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) koje obično uzimaju bolesnici s poremećajima ciklusa ureje (vidjeti dio 4.2).
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Primjena lijeka RAVICTI u žena reproduktivne dobi mora biti popraćena primjenom učinkovite kontracepcije (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Podaci o primjeni glicerolfenilbutirata u trudnica su ograničeni.
Glicerolfenilbutirat se ne smije koristiti tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje glicerolfenilbutiratom (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se glicerolfenilbutirat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja glicerolfenilbutiratom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Glicerolfenilbutirat nije imao učinka na plodnost ni reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o plodnosti u ljudi.
RAVICTI može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer liječenje glicerolfenilbutiratom može uzrokovati omaglicu ili glavobolje (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici ne smiju upravljati vozilima ni raditi sa strojevima dok imaju ove nuspojave.
Sažetak sigurnosnog profila
Ocjena nuspojava temeljila se na izloženosti 114 bolesnika s poremećajima ciklusa ureje (65 odraslih i 49 djece u dobi od 2 mjeseca do 17 godina) s nedostatkom CPS-a, OTC-a, ASS-a, ASL-a, ARG-a ili HHH-om tijekom 4 kratkoročna i 3 dugoročna klinička ispitivanja, u kojima je 90 bolesnika završilo 12-mjesečno ispitivanje (medijan izloženosti = 51 tjedan).
Na početku liječenja može se pojaviti bol u abdomenu, mučnina, proljev i/ili glavobolja; te nuspojave obično nestanu unutar nekoliko dana, čak i ako se liječenje nastavi. Najčešće prijavljene nuspojave (>5 %) tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom bile su proljev, flatulencija i glavobolja (svaka 8,8 %); smanjen apetit (7,0 %), povraćanje (6,1 %); i umor, mučnina te neuobičajen miris kože (svaka 5,3 %).
Dodatne nuspojave procijenjene su u jednom kliničkom ispitivanju koje je uključilo 16 bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mlađih od 2 mjeseca. Medijan izloženosti iznosio je 10 mjeseci (raspon: 2-20 mjeseci).
Tablični prikaz nuspojava
U nastavku su navedene nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Bilo koja nuspojava prijavljena kod jednog bolesnika zadovoljila je kriterije za kategoriju „manje često“. Zbog malog broja bolesnika s poremećajima ciklusa ureje i male veličine populacije u bazi podataka o sigurnosti primjene lijeka (N=114), nije poznata učestalost nuspojava za kategorije
„rijetko“ i „vrlo rijetko“.
Tablica 1. Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Manje često | Gastrointestinalna virusna infekcija |
| Endokrini poremećaji | Manje često | Hipotireoza |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Često | Smanjen apetit, povećan apetit |
| Manje često | Hipoalbuminemija, hipokalemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Odbojnost prema hrani |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Omaglica, glavobolja, tremor |
| Manje često | Disgeuzija, letargija, parestezija, psihomotorna hiperaktivnost, somnolencija, poremećaj govora | |
| Manje često | Stanje smetenosti, depresivno raspoloženje | |
| Srčani poremećaji | Manje često | Ventrikularna aritmija |
| Krvožilni poremećaji | Manje često | Navale vrućine |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Manje često | Disfonija, epistaksa, začepljenje nosa,orofaringealna bol, nadraženo grlo |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Flatulencija, proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, nelagoda u ustima, dizanje želuca |
| Manje često | Nelagoda u abdomenu, abnormalna stolica, suhoća usta, podrigivanje, hitni nagon na stolicu, bol u gornjem i/ili donjem dijelu abdomena, bolna defekacija, steatoreja, stomatitis | |
| Poremećaji jetre i žuči | Manje često | Bol žučnjaka |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Neuobičajen miris kože, akne |
| Manje često | Alopecija, hiperhidroza, osip sa svrbežom | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Manje često | Bol u leđima, oticanje zglobova, spazmi mišića, bol u ekstremitetima, plantarni fasciitis |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Manje često | Bol mokraćnog mjehura |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Često | Metroragija |
| Manje često | Amenoreja, neredovita menstruacija | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često | Umor, periferni edem |
| Manje često | Glad, pireksija | |
| Pretrage | Često | Povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alanin aminotranferaze, povećani anionski jaz (engl. anion gap), smanjen broj limfocita, smanjena razina vitamina D |
| Manje često | Povišen kalij u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, abnormalni elektrokardiogram, povišen lipoprotein niske gustoće, produljeno protrombinsko vrijeme, povišen broj leukocita, povećanje tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine |
Pedijatrijska populacija
Nuspojave prijavljene kod više pedijatrijskih nego odraslih bolesnika tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom uključivale su bol u gornjem dijelu abdomena (3 od 49 pedijatrijskih [6,1 %] naspram 1 od 51 odraslih bolesnika [2,0 %]) i povećani anionski jaz (2 od 49 pedijatrijskih bolesnika [4,1 %] naspram 0 od 51 odraslih [0 %]).
U dodatnom dugotrajnom (24 mjeseca), nekontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju, sigurnost lijeka RAVICTI procijenjena je u 16 bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mlađih od 2 mjeseca i 10 pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine.
Medijan izloženosti iznosio je 10 mjeseci (raspon: 2-20 mjeseci), a medijan izloženosti u dobnoj skupini od 2 mjeseca do manje od 2 godine iznosio je 9 mjeseci (raspon: 0,2-20,3 mjeseci). Nuspojave su sažeto prikazane u daljnjem tekstu.
Tablica 2. Popis nuspojava u bolesnika mlađih od 2 mjeseca
| Klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam | Ukupno(N=16) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | 2 (12,5 %) |
| anemija | 1 (6,3 %) |
| trombocitoza | 1 (6,3 %) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | 1 (6,3 %) |
| hipofagija | 1 (6,3 %) |
| Poremećaji probavnog sustava | 3 (18,8 %) |
| proljev | 2 (12,5 %) |
| konstipacija | 1 (6,3 %) |
| vjetrovi | 1 (6,3 %) |
| gastroezofagealna refluksna bolest | 1 (6,3 %) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | 3 (18,8 %) |
| osip | 3(18,8 %) |
| Pretrage | 4 (25 %) |
| snižena razina aminokiselina | 1 (6,3 %) |
| povišena gama-glutamil transferaza | 1 (6,3 %) |
| povišeni jetreni enzimi | 1 (6,3 %) |
| povišene transaminaze | 1 (6,3 %) |
Tablica 3. Popis nuspojava u bolesnika u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine
| Klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam | Ukupno(N=10) |
| Poremećaji probavnog sustava | 2 (20 %) |
| konstipacija | 1 (10 %) |
| proljev | 1 (10 %) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | 2 (20 %) |
| ekcem | 1 (10 %) |
| brazdanje noktiju | 1 (10 %) |
| osip | 1 (10 %) |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
PAA, aktivni metabolit glicerolfenilbutirata, povezan je sa znakovima i simptomima neurotoksičnosti (vidjeti dio 4.4) i mogao bi se nakupljati kod bolesnika koji prime prekomjernu dozu. U slučaju
predoziranja, treba prekinuti s uzimanjem lijeka i pratiti bolesnika za bilo kakve znakove ili simptome nuspojava.
Farmakološka svojstva - RAVICTI 1,1 g/ml
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za
probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX09
Mehanizam djelovanja
Glicerolfenilbutirat je lijek koji veže dušik. On je triglicerid koji sadrži 3 molekule PBA vezane za
glavni lanac glicerola.
4
Poremećaji ciklusa ureje su nasljedni nedostaci enzima ili prijenosnika potrebnih za sintezu ureje iz amonijaka (NH3, NH +). Izostanak tih enzima ili prijenosnika rezultira nakupljanjem toksičnih razina amonijaka u krvi i mozgu bolesnika. Glicerolfenilbutirat se hidrolizira lipazama gušterače do PBA koja se pretvara beta oksidacijom u PAA, aktivni dio glicerolfenilbutirata. PAA se konjugira s glutaminom (koji sadrži 2 molekule dušika) acetilacijom u jetri i bubrezima kako bi nastao PAGN, koji se izlučuje putem bubrega. PAGN, poput ureje, na molarnoj bazi sadrži 2 mola dušika i omogućuje alternativan put izlučivanja otpadnog dušika.
Farmakodinamički učinci
Farmakološki učinci
U združenoj analizi ispitivanja u kojima su bolesnici prešli s natrijevog fenilbutirata na glicerolfenilbutrat, AUC0-24 amonijaka bio je 774,11 odnosno 991,19 [(mikromol/l)*sat] tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom odnosno natrijevim fenilbutiratom (n=80, omjer geometrijskih sredina 0,84; 95 %-tni interval pouzdanosti 0,740; 0,949).
Elektrofiziologija srca
Učinak višestrukih doza glicerolfenilbutirata u dozi od 13,2 g/dan i 19,8 g/dan (oko 69 % odnosno 104 % maksimalne preporučene dnevne doze) na QTc interval procijenjen je u ukriženom, randomiziranom ispitivanju s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin od 400 mg), s četiri terapijske skupine, na 57 zdravih ispitanika. Gornja granica jednostranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti za najdulji QTc prilagođen za placebo i korigiran za početnu vrijednost, temeljem individualne metode korekcije (QTcI) za glicerolfenilbutirat, bio je ispod 10 ms, pokazujući da glicerolfenilbutirat nije imao učinak produljenja QT/QTc intervala. Osjetljivost testa potvrđena je značajnim produljenjem QTc-a kod pozitivne kontrole, moksifloksacina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje
Slijepo, ukriženo, 4-tjedno ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom (ispitivanje 1) Randomizirano, dvostruko slijepo, ukriženo ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom (ispitivanje 1) uspoređivalo je ekvivalentne doze glicerolfenilbutirata sa natrijevim fenilbutiratom procjenom 24-satnih razina amonijaka u venama bolesnika s poremećajima ciklusa ureje koji su primali natrijev fenilbutirat prije uključivanja u skupinu za kontrolu svojeg poremećaja ciklusa ureje. Bolesnici su trebali imati dijagnosticirani poremećaj ciklusa ureje koji uključuje nedostatak CPS-a, OTC-a ili ASS-a, potvrđen enzimatskim, biokemijskim ili genetičkim testovima. Bolesnici nisu smjeli imati kliničke dokaze hiperamonemije kod uključenja i nisu smjeli primati lijekove za koje se zna da povećavaju razinu amonijaka (npr. valproat), povećavaju katabolizam proteina (npr. kortikosteroidi), ili značajno utječu na bubrežni klirens (npr. probenecid).
Glicerolfenilbutirat bio je neinferioran natrijevom fenilbutiratu s obzirom na 24-satni AUC amonijaka. U ovoj analizi procijenjena su četrdeset četiri bolesnika. Srednji 24-satni AUC-ovi amonijaka u venskoj krvi tijekom doziranja u stanju dinamičke ravnoteže bili su 866 mikromola/l*sat odnosno
977 mikromola/l*sat s glicerolfenilbutiratom, odnosno natrijevim fenilbutiratom (n = 44, omjer geometrijskih sredina 0,91; 95 % intervali pouzdanosti 0,799; 1,034).
U skladu s razinom amonijaka u plazmi, razine glutamina u krvi bile su niže tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s natrijevim fenilbutiratom u svakoj skupini ukriženog ispitivanja (smanjenje od 44,3 ± 154,43 mikromola/l nakon glicerolfenilbutirata u usporedbi s NaPBA; p = 0,064, upareni t-test; p = 0,048, Wilcoxonov test sume rangova).
Otvoreni, nekonotrolirani nastavak ispitivanja u odraslih
Dugoročno (12-mjesečno), nekontrolirano, otvoreno ispitivanje (ispitivanje 2) provedeno je za procjenu mjesečne kontrole amonijaka i hiperamonemijske krize u 12-mjesečnom razdoblju. U ispitivanje je uključen ukupno 51 odrastao bolesnik s nedostatkom CPS-a, OTC-a, ASS-a, ASL-a, ARG-a i HHH-om i svi osim njih 6 prešli su s natrijevog fenilbutirata na ekvivalentne doze glicerolfenilbutirata. Razine amonijaka u venskoj krvi praćene su na mjesečnoj osnovi. Srednje vrijednosti amonijaka u venskoj krvi natašte kod odraslih u ispitivanju 2 su bile u granicama normale tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 6-30 mikromol/l). Od 51 odraslog bolesnika koji je sudjelovao u ispitivanju 2, 7 bolesnika (14 %) je prijavilo ukupno 10 hiperamonemijskih kriza tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s 9 bolesnika (18 %) koji su prijavili ukupno 15 kriza u 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje kada su bili liječeni natrijevim fenilbutiratom.
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje
Djelotvornost glicerolfenlbutirata u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 mjeseca do 17 godina uključujući nedostatak OTC-a, ASS-a, ASL-a i ARG-a procijenjena je u 2 otvorena ispitivanja fiksnog slijeda liječenja, s natrijevim fenilbutiratom, u usporedbi s ekvivalentnim doziranjem glicerolfenilbutirata (ispitivanja 3 i 4). Ispitivanje 3 trajalo je 14 dana, a ipitivanje 4 trajalo je 10 dana.
Utvrđeno je da je glicerolfenilbutirat neinferioran natrijevom fenilbutiratu s obzirom na kontrolu amonijaka u oba ta pedijatrijska ispitivanja. U združenoj analizi kratkoročnih ispitivanja na djeci (ispitivanje 3 i ispitivanje 4), razina amonijaka u plazmi bila je značajno niža nakon prelaska na glicerolfenilbutrat; AUC0-24 amonijaka bio je 626,79 odnosno 871,72 (mikromol/l)*sat tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom odnosno natrijevim fenilbutiratom (n = 26, omjer geometrijskih sredina 0,79; 95 % interval pouzdanosti 0,647; 0,955).
Srednje razine glutamina u krvi također su bile ne značajno niže nakon liječenja glicerolfenilbutiratom
u usporedbi s liječenjem natrijevim fenilbutiratom za -45,2 ± 142,94 mikromola/l (p = 0,135, upareni
t-test; p = 0,114, Wilcoxonov test sume rangova).
Otvoreni, nekontrolirani nastavci ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika
Dugoročna (12-mjesečna), nekontrolirana, otvorena ispitivanja provedena su u svrhu procjene mjesečne kontrole amonijaka i hiperamonemijske krize u 12-mjesečnom razdoblju u tri ispitivanja (ispitivanje 2 u koje su bili uključeni i odrasli, te nastavci ispitivanja 3 i 4). Bilo je uključeno ukupno 49 djece u dobi od 2 mjeseca do 17 godina s nedostatkom OTC-a, ASS-a, ASL-a i ARG-a, a sva osim 1 prešla su s natrijevog fenilbutirata na glicerolfenilbutirat. Srednje vrijednosti amonijaka u venskoj krvi natašte su bile u granicama normale tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 17-25 mikromol/l). Od 49 pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u tim nastavcima ispitivanja,
12 bolesnika (25 %) je prijavilo ukupno 17 hiperamonemijskih kriza tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s 38 kriza kod 21 bolesnika (43 %) u 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje kada su bili liječeni natrijevim fenilbutiratom.
Otvoreno, dugoročno ispitivanje (ispitivanje 5) provedeno je kako bi se ocijenila kontrola amonijaka u pedijatrijskih bolesnika s poremećajem ciklusa ureje. Ispitivanje je uključilo ukupno 45 pedijatrijskih
bolesnika s poremećajem ciklusa ureje u dobi između 1 i 17 godina koji su završili ispitivanje 2 te sigurnosne nastavke ispitivanja 3 i 4. Sudjelovanje u ispitivanju trajalo je od 0,2 do 5,9 godina. Razine amonijaka u venskoj krvi praćene su najmanje svakih 6 mjeseci. Srednja vrijednost razina amonijaka u venskoj krvi pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju 5 bila je unutar granica normale tijekom dugoročnog (24 mjeseca) liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 15-25 mikromol/l). Od 45 pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u otvorenom liječenju glicerolfenilbutiratom, 11 bolesnika (24 %) prijavilo je ukupno 22 hiperamonemijske krize.
U dodatnom dugotrajnom (24 mjeseca), nekontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju, sigurnost lijeka RAVICTI procijenjena je u 16 bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mlađih od 2 mjeseca i 10 pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine.
Ispitivanje u djece mlađe od 2 mjeseca
Ukupno je 16 pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mlađih od 2 mjeseca sudjelovalo u dugotrajnom (24 mjeseca), nekontroliranom, otvorenom ispitivanju, od kojih je 10 prešlo s natrijevog fenilbutirata na lijek RAVICTI. Tri bolesnika prethodno nisu bila liječena, dok su tri dodatna bolesnika postupno prekinula primanje intravenskog natrijevog benzoata i natrijevog fenilacetata dok im se uvodio RAVICTI. Svi su bolesnici uspješno prešli na RAVICTI u roku od 3 dana. Uspješan prelazak definiran je kao izostanak znakova i simptoma hiperamonemije i vrijednost amonijaka u venskoj krvi manja od 100 mikromol/l. Srednje vrijednosti normaliziranih vrijednosti amonijaka u venskoj krvi u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 mjeseca bile su unutar normalnih granica tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 35-94 mikromol/l).
Hiperamonemija je zabilježena u 5 (50 %) ispitanika u dobi < 1 mjeseca (kod svih ozbiljna, ali ne smrtonosna) i 1 ispitanika (16,7 %) u dobi od 1-2 mjeseca (nije bila ozbiljna), što je sukladno s težim oblicima bolesti koji se dijagnosticiraju u neonatalnom razdoblju. U 4 od 5 ispitanika u dobi
< 1 mjeseca, mogući rizični čimbenici uključivali su infekciju kao okidač, hiperamonemijsku krizu na početku ispitivanja i propuštenu dozu. U preostala 2 ispitanika (jednog u dobi < 1 mjeseca i drugog u dobi od 1-2 mjeseca) nije zabilježen nijedan okidač koji je potaknuo hiperamonemiju ni propuštena doza. Prilagodba doze provedena je u 3 ispitanika u dobi < 1 mjeseca.
Ispitivanje u djece u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine
Ukupno je 10 pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine sudjelovalo u dugotrajnom (24 mjeseca), nekontroliranom, otvorenom ispitivanju, od kojih je 6 bolesnika prešlo s natrijevog fenilbutirata na RAVICTI, a jedan je bolesnik prešao s natrijevog fenilbutirata i natrijevog benzoata. Dva bolesnika prethodno nisu bila liječena, a jedan dodatni bolesnik postupno je prekinuo primati intravenski natrijev benzoat i natrijev fenilacetat dok se uvodio RAVICTI.
Devet je bolesnika uspješno prešlo na RAVICTI u roku od 4 dana, nakon čega su promatrani 3 dana, što je ukupno 7 dana. Uspješni prelazak definiran je kao izostanak znakova i simptoma hiperamonemije i vrijednost amonijaka u venskoj krvi manja od 100 mikromol/l. Jedan dodatni bolesnik razvio je hiperamonemiju 3. dana primjene te imao kirurške komplikacije (perforaciju crijeva i peritonitis) nakon postavljanja jejunalne sonde 4. dana. Taj je bolesnik razvio hiperamonemijsku krizu 6. dana i nakon toga umro od sepse zbog peritonitisa, što nije bilo povezano s lijekom. Iako su dva bolesnika 7. dana imala vrijednosti amonijaka 150 mikromol/l odnosno 111 mikromol/l, nijedan nije imao znakove i simptome hiperamonemije.
U tri je bolesnika zabilježeno ukupno 7 hiperamonemijskih kriza definiranih kao znakovi i simptomi sukladni s hiperamonemijom (kao što su učestalo povraćanje, mučnina, glavobolja, letargija, razdražljivost, ratobornost i/ili somnolencija) povezanom s visokim razinama amonijaka u venskoj krvi, zbog čega je bila potrebna medicinska intervencija. Hiperamonemijske krize bile su izazvane povraćanjem, infekcijom gornjih dišnih putova, gastroenteritisom, smanjenim kalorijskim unosom ili događaj koji je izazvao hiperamonemijsku krizu nije bio utvrđen (3 događaja). Jedan dodatni bolesnik jedanput je imao razinu amonijaka u venskoj krvi koja je bila viša od 100 mikromol/l, ali nije bila povezana s hiperamonemijskom krizom.
Nuspojave su sažeto prikazane u dijelu 4.8.
Malo je vjerojatan povrat postojećeg neurološkog poremećaja na normalu nakon liječenja, a kod nekih bolesnika može se nastaviti neurološko pogoršanje.
Apsorpcija
RAVICTI je prolijek PBA. Nakon peroralnog uzimanja, PBA se oslobađa s glavnog lanca glicerola u gastrointestinalni trakt lipazama gušterače. PBA dobiven iz glicerolfenilbutirata dalje prelazi u PAA β-oksidacijom.
Kod zdravih odraslih bolesnika koji natašte primaju jednu oralnu dozu od 2,9 ml/m2 glicerolfenilbutirata, vršne razine PBA, PAA i PAGN u plazmi postignute su nakon 2, 4, odnosno 4 sata. Nakon primjene jedne doze glicerolfenilbutirata, koncentracije PBA u plazmi mogle su se odrediti u 15 od 22 ispitanika kod prvog uzorkovanja nakon doze (0,25 sati). Srednja najviša
koncentracija (Cmax) za PBA, PAA i PAGN bila je 37,0 mikrograma/ml, 14,9 mikrograma/ml, odnosno 30,2 mikrograma/ml. Kod zdravih ispitanika u plazmi nije otkriven nepromijenjeni glicerolfenilbutirat.
Kod zdravih ispitanika došlo je do povećanja sistemske izloženosti PAA, PBA i PAGN ovisno o dozi. Nakon davanja doze glicerolfenilbutrata od 4 ml tijekom 3 dana (3 puta dnevno), srednji Cmax i AUC bili su 66 μg/ml i 930 μg•h/ml za PBA, odnosno 28 mikrograma /ml i 942 μg•h/ml za PAA. U istom ispitivanju, nakon 6 ml glicerolfenilbutirata tijekom 3 dana (3 puta dnevno), srednji Cmax i AUC bili su 100 μg/ml i 1 400 μg•h/ml za PBA, odnosno 65 μg/ml i 2064 μg•h/ml za PAA.
Kod odraslih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje koji su primali višestruke doze glicerolfenilbutirata, najviše koncentracije PBA, PAA i PAGN u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) postignute su 8, 12, odnosno 10 sati nakon prve dnevne doze. Nepromijenjeni glicerolfenilbutirat nije se mogao otkriti u plazmi bolesnika s poremećajima ciklusa ureje.
Populacijsko farmakokinetičko modeliranje i simulacija doziranja upućuju na zaključak da PBA ulazi u krvotok 70-75 % polaganije kod peroralnog davanja u obliku glicerolfenilbutirata u usporedbi s natrijevim fenilbutiratom i nadalje upućuju na zaključak da je površina tijela najznačajnija kovarijanca koja pojašnjava varijabilnost klirensa PAA.
Distribucija
In vitro, opseg vezanja na proteine ljudske plazme za 14C–označene metabolite iznosio je od 80,6 % do 98,0 % za PBA (više od 1 do 250 mikrograma/ml), i od 37,1 % do 65,6 % za PAA (više od 5 do 500 mikrograma/ml). Vezanje PAGN na proteine bilo je od 7 % do 12 % i nisu zabilježeni učinci na koncentracije.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene, lipaze gušterače hidroliziraju glicerolfenilbutirat i oslobađaju PBA. PBA prolazi β-oksidaciju do PAA koja se konjugira s glutaminom u jetri i bubrezima putem enzima fenilacetil-CoA: Lglutamin - N-acetiltransferaze, te nastaje PAGN. PAGN se naknadno izlučuje mokraćom.
Povećanje omjera PAA i PAGN u plazmi s povećanjem doze i s povećanjem težine oštećenja jetre ukazuje na zasićenje konjugacije PAA s glutaminom kako bi se stvorio PAGN.
Kod zdravih ispitanika, nakon primjene 4 ml, 6 ml i 9 ml 3 puta dnevno tijekom 3 dana, omjer srednjeg AUC0-23h PAA i PAGN bio je 1, 1,25, odnosno 1,6. U odvojenom ispitivanju, kod bolesnika s oštećenom jetrom (Child-Pugh B i C), omjeri srednjih vrijednosti PAA i PAGN kod bolesnika koji su
primali doze od 6 ml i 9 ml dvaput dnevno bile su u rasponu od 0,96 do 1,28, i za bolesnike koji su
primali dozu od 9 ml dvaput dnevno bili su u rasponu od 1,18 do 3,19.
U in vitro ispitivanjima, specifična aktivnost lipaza za glicerolfenilbutirat opažena je ovim padajućim slijedom: trigliceridna lipaza gušterače, karboksil ester lipaza, i protein 2 povezan s lipazom gušterače. Nadalje, glicerolfenilbutirat se hidrolizirao in vitro esterazama u ljudskoj plazmi. U tim in vitro ispitivanjima, potpun nestanak glicerolfenilbutirata nije proizveo molarni ekvivalent PBA, upućujući na stvaranje mono- ili bis-ester metabolita. Međutim, stvaranje mono- ili bis-estera nije se ispitivalo na ljudima.
Eliminacija
Srednji (SD) postotak primijenjenog PBA izlučenog kao PAGN bio je približno 68,9 % (17,2) u odraslih i 66,4 % (23,9) kod pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u stanju dinamičke ravnoteže. PAA i PBA predstavljali su manje metabolite u mokraći, a na svaki je otpadalo <1 % primijenjene doze PBA.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju u bolesnika s klinički dekompenziranom cirozom i hepatičkom encefalopatijom (Child-Pugh B i C), srednji Cmax PAA bio je 144 μg/ml (raspon: 14-358 μg/ml) nakon dnevne doze od 6 ml glicerolfenilbutirata dvaput dnevno, dok je srednji Cmax PAA bio 292 μg/ml (raspon: 57-655 μg/ml) nakon dnevne doze od 9 ml glicerolfenilbutirata dvaput dnevno. Omjer srednjih vrijednosti za PAA i PAGN kod svih bolesnika koji su primali dozu od 6 ml dvaput dnevno bio je u rasponu od 0,96 do 1,28 i za bolesnike koji su primali dozu od 9 ml dvaput dnevno bio je u rasponu od 1,18 do 3,19.
Nakon višestrukih doza, koncentracija PAA >200 μg/l povezivala se s omjerom koncentracija PAA i
PAGN u plazmi iznad 2,5.
Ti nalazi skupno upućuju na zaključak da pretvorba PAA u PAGN može biti oslabljena kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre i da omjer PAA i PAGN u plazmi >2,5 identificira bolesnike s rizikom od povišenih razina PAA.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika glicerolfenilbutirata kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one sa
završnim stadijem bolesti bubrega ili one na hemodijalizi, nije ispitivana.
Spol
Kod zdravih odraslih dobrovoljaca, učinak spola utvrđen je za sve metabolite, pri čemu su žene općenito imale više koncentracije svih metabolita u plazmi od muškaraca pri određenoj razini doze. Kod zdravih dobrovoljaca ženskog spola, srednji Cmax za PAA bio je 51 % i 120 % viši nego kod dobrovoljaca muškog spola nakon primjena doze od 4 ml odnosno 6 ml 3 puta dnevno tijekom 3 dana. Srednji AUC0-23h normaliziran za dozu za PAA bio je 108 % viši kod ženskih nego kod muških ispitanika. Međutim, doziranje kod bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mora se individualizirati na osnovi specifičnih metaboličkih potreba i rezidualnog enzimskog kapaciteta bolesnika, neovisno o spolu.
Pedijatrijska populacija
Populacijsko farmakokinetičko modeliranje i simulacije doziranja upućuju na to da je površina tijela najznačajnija kovarijanca koja objašnjava varijabilnost klirensa PAA. Klirens PAA bio je 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h odnosno 24,4 l/h za bolesnike s poremećajima ciklusa ureje u dobi ≤ 2, 3 do 5, 6 do 11 odnosno 12 do 17 godina. U 16 pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mlađima od
2 mjeseca, klirens PAA iznosio je 3,8 l/h. Kod 7 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine koji su primali lijek RAVICTI do 12 mjeseci, koncentracije PAA, PBA i PAGN nisu se povećavale u razdoblju liječenja a ukupni medijani koncentracija PAA, PBA i PAGN kod tih bolesnika bili su slični onima zabilježenima kod starijih pedijatrijskih dobnih skupina.
Srednja vrijednost omjera vršnih vrijednosti PAA i PAGN u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u dobi od rođenja do manje od 2 mjeseca bila je viša (srednja vrijednost: 1,65; raspon 0,14-7,07) nego u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u dobi od 2 mjeseca do manje od 2 godine (srednja vrijednost 0,59; raspon 0,17-1,21). U ispitanika u dobi < 2 mjeseca nije opažena PAA toksičnost.
Farmaceutski podaci - RAVICTI 1,1 g/ml
2 godine.
Nakon prvog otvaranja bočica, lijek se mora upotrijebiti u roku od 14 dana, a bočicu i njezin sadržaj baciti, čak i ako nije prazna.
Bočica od prozirnog stakla tipa III sa zatvaračem sigurnim za djecu od polietilena visoke gustoće
(HDPE) s integriranim umetkom za štrcaljku.
Jedna bočica sadrži 25 ml tekućine.
Veličina pakiranja: 1 bočica.
Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Ovisno o volumenu propisane doze bolesnicima treba savjetovati da u ljekarni nabave štrcaljke za usta s oznakom CE, odgovarajuće veličine za dozu i kompatibilne s umetkom za štrcaljku na bočici.
Svaki dan se treba koristiti jedna štrcaljka za usta. Štrcaljka za usta ne smije se ispirati između dnevnih doza jer unošenje vode uzrokuje razgradnju glicerolfenilbutirata. Nakon primjene zadnje doze svakog dana potrebno je baciti štrcaljku za usta.
Dokazana je kemijska kompatibilnost glicerolfenilbutirata s nazogastričnim, gastrostomskim i nazojejunalnim sondama od silikona medicinskog stupnja. In vitro ispitivanja za procjenu postotka povrata ukupne doze primijenjene putem nazogastrične sonde ili gastrostome pokazala su da je postotak povrata doze > 99 % za doze > 1 ml, odnosno 70 % za dozu od 0,5 ml. Stoga se preporučuje uporaba nazogastrične, nazojejunalne sonde ili gastrostome samo za primjenu doza > 1 ml. Ako postoji potreba za primjenom doze od 0,5 ml ili manje takvim nazogastričnim, gastrostomskim ili nazojejunalnim sondama, treba uzeti u obzir niski povrat lijeka kod doziranja.