Xenleta 150 mg koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xenleta 150 mg
Lijek Xenleta indiciran je za liječenje izvanbolnički stečene pneumonije (engl. community-acquired pneumonia, CAP) u odraslih kada primjena antibakterijskih lijekova koji se uobičajeno preporučuju za inicijalno liječenje CAP-a nije prikladna ili kada je takvo liječenje bilo neuspješno (vidjeti dio 5.1).
Potrebno je razmotriti službene smjernice o prikladnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Preporučeno doziranje lijeka Xenleta opisano je u tablici 1.
Ovisno o kliničkom stanju bolesnika, cjelokupno liječenje lefamulinom može biti provedeno primjenom intravenske formulacije. Bolesnici koji započinju liječenje intravenskim putem, mogu prijeći na peroralnu terapiju tabletama kada je to klinički indicirano (vidjeti sažetak opisa svojstava za lijek Xenleta 600 mg tablete).
Tablica 1.: Doziranje lijeka Xenleta
| Doziranje | Trajanje liječenja |
| Samo intravenski lefamulin:150 mg lijeka Xenleta svakih 12 sati intravenskom infuzijom u trajanjuod 60 minuta izravnom infuzijom ili kroz komplet za intravensku infuziju tipa Y koji je možda već postavljen. | 7 dana |
| Intravenski lefamulin uz mogućnost prelaska na peroralni lefamulin: | Ukupno liječenje u trajanju od 7 dana |
| Doziranje | Trajanje liječenja |
| 150 mg lijeka Xenleta svakih 12 sati intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta uz mogućnost prelaska na Xenleta tablete od 600 mg koje se uzimaju peroralno svakih 12 sati | intravenski ili kombiniranointravenskim i peroralnim putem |
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze za starije osobe (vidjeti dio 5.2.).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući one koji primaju hemodijalizu (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lefamulina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Intravenski
Xenleta se primjenjuje intravenskom infuzijom. Volumen infuzije od 250 ml primjenjuje se tijekom 60 minuta, a preporučena brzina infuzije ne smije se prekoračiti.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na bilo koji lijek iz skupine pleuromutilina.
Istodobna primjena s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, fenitoin, rifampicin) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena sa supstratima CYP3A (npr. antipsihotici, eritromicin, triciklički antidepresivi) koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s lijekovima koji produžuju QT interval kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, prokainamid) ili antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol) (vidjeti dio 4.5).
Poznato postojanje produženog QT intervala.
Poremećaji elektrolita, posebno neliječena hipokalijemija.
Klinički relevantna bradikardija, nestabilno kongestivno zatajenje srca ili anamneza simptomatskih ventrikularnih aritmija.
Istodobna primjena s osjetljivim supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid) (vidjeti dio 4.5.).
Produženje QTc intervala i potencijalna klinička stanja povezana s produženjem QTc intervala
Promjene u srčanoj elektrofiziologiji uočene su u nekliničkim i kliničkim ispitivanjima lefamulina. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s izvanbolnički stečenom pneumonijom, srednja vrijednost promjene za QTcF do 3. - 4. dana u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 11,4 ms. Nakon početka liječenja primijećeni su porasti vrijednosti QTcF >30 ms u 17,9% odnosno >60 ms u 1,7 % bolesnika, i bilo je učestalije nakon intravenskog doziranja lefamulina u usporedbi s peroralnim doziranjem.
Produženje QT intervala može se povećavati s povećanjem koncentracija lefamulina ili povećanjem brzine infuzije intravenske formulacije . Stoga se preporučena doza i brzina infuzije ne smiju prekoračiti.
Lefamulin se treba oprezno primjenjivati kod bolesnika sa zatajenjem bubrega kojima je potrebna dijaliza jer poremećaji metabolizma povezani sa zatajenjem bubrega mogu dovesti do produženja QT intervala.
Lefamulin se treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s blagom, umjerenom ili teškom cirozom jer metabolički poremećaji povezani s hepatičkom insuficijencijom mogu dovesti do produženja QT intervala.
Proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile (prethodno poznata kao Clostridium)
Kod primjene lefamulina zabilježen je proljev uzrokovan bakterijom C. difficile (engl. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), a očitovao se u rasponu od blagog proljeva do fatalnog kolitisa. Kod svih bolesnika s proljevom tijekom ili po završetku primjene lefamulina, mora se uzeti u obzir mogućnost CDAD-a (vidjeti dio 4.8). Potrebna je pažljiva anamneza jer je zabilježeno da se CDAD pojavljuje i dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih lijekova.
Ako se na CDAD sumnja ili je potvrđen, možda će biti potrebno prekinuti primjenu antibakterijskih lijekova kojima se ne liječi C. difficile. Potrebno je razmotriti primjenu odgovarajućih potpornih mjera podrške zajedno s primjenom prikladnog lijeka za Clostridioides difficile.
Neosjetljivi mikroorganizmi
Produljena primjena može rezultirati prekomjernim rastom otpornih organizama, zbog čega će biti potreban prekid liječenja ili druge odgovarajuće mjere.
Učinak na jetrene transaminaze
Preporučuje se praćenje jetrenih transaminaza (ALT; AST) tijekom liječenja, posebno kod bolesnika čije su transaminaze povišene prije početka liječenja (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje jetrene funkcije
Bolesnici s umjerenim (Child-Pugh B) ili teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre imaju smanjeno vezivanje lefamulina na proteine u usporedbi sa zdravim ispitanicima ili ispitanicima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A). Liječenje bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba započeti tek nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika, zbog mogućih nuspojava povezanih s višom koncentracijom slobodnog lefamulina, uključujući produženje QTcF intervala. Potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike tijekom liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 1,055 mg natrija po dozi, što odgovara 52,75 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Farmakodinamičke interakcije
Kontraindicirana je istodobna primjena lefamulina s drugim lijekovima koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.3.).
Farmakokinetičke interakcije
Učinci drugih lijekova na lefamulin
Primjena s umjerenim ili jakim CYP3A/P-gp induktorima
Lijekovi koji su umjereni ili jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin, gospina trava [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenitoin, bosentan, efavirenz, primidon) mogu značajno umanjiti koncentraciju lefamulina u plazmi i dovesti do smanjenog terapijskog učinka lefamulina.
Kontraindicirana je istodobna primjena takvih lijekova s lefamulinom (vidjeti dio 4.3). Potencijalni učinak lefamulina na druge lijekove
Istodobna primjena lefamulina s osjetljivim supstratima CYP2C8, poput repaglinida može rezultirati povećanom koncentracijom ovih lijekova u plazmi. Istodobna primjena s osjetljivim supstratima CYP2C8 je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2.).
U kliničkom ispitivanju interakcije između lijekova nije zapažena nikakva klinički relevantna interakcija kad je lefamulin primijenjen istodobno sa P-gp supstratom digoksinom. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lefamulina i supstrata drugih prijenosnika. Ispitivanja in vitro pokazala su da lefamulin djeluje kao inhibitor prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 i MATE1. Stoga se preporuča oprez kod istodobnog davanja lefamulina s osjetljivim supstratima tih prijenosnika, posebno supstrata s uskim terapijskim rasponom.
U tablici 2. navedeni su učinci na koncentraciju lefamulina u plazmi i na istodobno primijenjene lijekove izražene kao omjer srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti od 90 %). Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax i AUC), pri čemu ↑ označava porast veći od 25 %, ↓ označava pad veći od 25 %, a ↔ označava da nema promjene (promjena je jednaka ili manja od 25 %-tnog smanjenja ili porasta). Tablica u nastavku nije sveobuhvatna.
Tablica 2.: Interakcije i preporuke za doziranje intravenskog oblika lijeka Xenleta s drugim lijekovima
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| ANTIDEPRESIVI | ||||
| fluvoksamin* 100 mg dva puta dnevno(Blaga inhibicija CYP3A) | Nije ispitivano očekivano ↔ lefamulin | Nije potrebna prilagodba doze intravenskog lefamulina. | ||
| ANTIDIJABETICI | ||||
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| metformin jednokratna doza od 1000 mg(inhibicija MATE, OCT1, OCT2) | Nije ispitivano | Preporučuje se oprez. Istovremena primjena s lefamulinom može dovesti do veće izloženosti metformina.Bolesnike je potrebno pratiti. | ||
| repaglinid* jednokratna doza od 0,25 mg(inhibicija CYP3A4, CYP2C8) | Nije ispitivano očekivano↑repaglinida | Istodobna primjena s lefamulinom može dovesti do veće izloženosti repaglinidu ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTIFUNGICI | ||||
| ketokonazol200 mg dva puta dnevno(Jaka inhibicija CYP3A4) | ↑ lefamulina | 1,06(0,96 – 1,16) | 1,26(1,14 – 1,41) | Nije potrebna prilagodba doze intravenskog lefamulina. |
| flukonazol*1. dan 400 mg +200 mg jednom dnevno(Umjerena inhibicija CYP3A) | Nije ispitivano očekivano ↔ lefamulin | Kontraindicirana je istodobna primjena lijekova koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | ||||
| rifampicin600 mg jednom dnevno(Jaka indukcija CYP3A) | ↓ lefamulin | 0,92(0,87 – 0,97) | 0,73(0,70 – 0,76) | Istodobna primjena jakih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). |
| PROIZVODI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL | ||||
| etinilestradiol* (EE) 35 µg jednom dnevno(inhibicija CYP3A4) | Nije ispitivano očekivano— EE | Koristiti uz oprez. (vidjeti dio 4.6.). | ||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI PROTIV HIV-a | ||||
| efavirenz *600 mg jednom dnevno(Umjerena indukcija CYP3A4) | Nije ispitivano očekivano:↓ lefamulin | Istodobna primjena umjerenih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTAGONIST BENZODIAZEPINSKOG RECEPTORA BZ1 | ||||
| zolpidem*jednokratna doza od 10 mg | Nije ispitivano očekivano:— zolpidem | Nije potrebna prilagodba doze. | ||
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| (inhibicija CYP3A4) | ||||
| BILJNI LIJEKOVI | ||||
| gospina trava(Jaka indukcija CYP3A4) | Nije ispitivano Očekivano: ↓ lefamulin | Istodobna primjena jakih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||||
| rosuvastatin jednokratna doza od 20 mgatorvastatin, lovastatin, provastatin(inhibicija BCRP, OATP1) | Nije ispitivano | Koristiti uz oprez. | ||
| SEDATIVI | ||||
| midazolam jednokratna peroralna doza od 2 mg(Inhibicija CYP3A4) | — midazolam | 1,03(0,82 – 1,3) | 1,17(0,82 – 1,67) | Nije potrebna prilagodba doze prilikom istodobneprimjene s intravenskim lefamulinom. |
*Na temelju ispitivanja interakcija in vitro, razvijen je fiziološki utemeljen farmakokinetički model i upotrijebljen za predviđanje.
#Pogledati odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom Xenleta. Žene koje kontracepciju uzimaju peroralno, trebale bi dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lefamulina u trudnica.
Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su povećanu incidenciju mrtvorođenosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama nedostatna su za donošenje zaključka o utjecaju na embrio-fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Xenleta se ne preporučuje tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se lefamulin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci pokazali su da se u životinja lefamulin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Xenleta.
Plodnost
Nisu proučavani učinci lefamulina na plodnost u ljudi.
Lefamulin nije uzrokovao smanjenje plodnosti ili reproduktivne sposobnosti u štakora (vidjeti dio 5.3.).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene (7 %), proljev (7 %), mučnina (4 %), povraćanje (2 %), povišenje jetrenih enzima (2 %), glavobolja (1 %), hipokalijemija (1 %) i nesanica (1 %).
Reakcije na mjestu primjene odnose se na intravensku primjenu i dovode do prekida liječenja u <1 % slučajeva. Gastrointestinalni poremećaji bili su uglavnom povezani s peroralnom formulacijom lefamulina i doveli su do prekida liječenja u <1 % slučajeva.
Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava je atrijska fibrilacija (<1 %). Tablični popis nuspojava
Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3. za intravenske i peroralne formulacije, sljedeće se nuspojave povezuju s lefamulinom. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3.: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava na temelju kliničkih ispitivanja
| Klasifikacija organskih sustava | često | manje često |
| infekcije i infestacije | kolitis uzrokovan bakterijomClostridioides difficileorofaringealna kandidijaza vulvovaginalna mikoza | |
| poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija trombocitopenija | |
| poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemija | |
| psihijatrijski poremećaji | nesanica | anksioznost |
| poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglicasomnolencija |
| srčani poremećaji | produženi QT interval na elektrokardiogramu | atrijalna fibrilacija palpitacije |
| poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | orofaringealna bol | |
| poremećaji probavnog sustava | proljev mučnina povraćanje | bol u abdomenubol u gornjem dijelu abdomena konstipacijadispepsija epigastrična nelagoda gastritiserozivni gastritis |
| poremećaji jetre i žuči | povišena razina alanin aminotransferaze* povišena razina aspartataminotransferaze* | povišena razina alkalne fosfatazepovišena razina gama-glutamiltransferaze |
| poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | urinarna retencija | |
| opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene infuzije | bol na mjestu primjene infuzije flebitis na mjestu primjene infuzijeeritem na mjestu primjene infuzije | modrice na mjestu primjene infuzijeosjećaj hladnoće na mjestu primjene infuzije |
| pretrage | povišena razina kreatinin fosfokinaze |
* U ispitivanjima faze 3. (objedinjeni podaci za intravenske i peroralne formulacije), nakon početka liječenja vrijednosti alanin aminotransferaze >3x i >5x GGN (gornja granica normale) pojavile su se kod 5 % i 2 % bolesnika na terapiji lijekom Xenleta u usporedbi s 5 % i 1 % bolesnika koji se liječe moksifloksacinom. Nakon početka liječenja vrijednosti aspartat aminotransferaze >3x i >5x GGN pojavile su se kod 4 % i 1 % bolesnika na terapiji lijekom Xenleta u usporedbi s 2 % i 1 % bolesnika koji se liječe moksifloksacinom. Oni na koje se to odnosi, nisu imali simptome, a vrijednosti kliničkih laboratorijskih nalaza, koje su bile reverzibilne, svoj su vrhunac dosegle u prvom tjednu doziranja lijeka Xenleta. Nijedan bolesnik na terapiji lijekom Xenleta nije ispunio kriterije Hyevog zakona.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Najveće jednokratne doze lefamulina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su 400 mg intravenski u zdravih ispitanika te nisu bile povezane ni s kakvim ozbiljnim nuspojavama. Interval QT može se povećati s povećanjem izloženosti lefamulinu. Liječenje predoziranja lefamulinom treba se sastojati od promatranja i općih mjera podrške. Hemodijaliza neće značajno ukloniti lefamulin iz sistemske cirkulacije.
Farmakološka svojstva - Xenleta 150 mg
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, drugi antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX12
Mehanizam djelovanja
Lefamulin je antibakterijski lijek iz skupine pleuromutilina. Inhibira sintezu bakterijskog proteina interakcijom s A- i P- mjestima peptidil-transferaznog centra (PTC) u središnjem dijelu domene V u 23S rRNA dijelu 50S ribosomske podjedinice, sprječavajući pravilno pozicioniranje tRNA.
Rezistencija
Rezistencija na lefamulin kod inače osjetljivih vrsta može biti posljedica mehanizama koji uključuju specifičnu zaštitu ili modifikaciju ciljnog mjesta na bakterijskom ribosomu pomoću ABC-F proteina poput vga (A, B, E), Cfr metil-transferaze ili pomoću mutacija ribosomskih proteina L3 i L4 ili u domeni V ribosomske RNA 23S.
Cfr općenito dovodi do križne otpornost s oksazolidinonima, linkozamidima, fenikolima i streptograminima skupine A. ABC-F proteini mogu dovesti do križne rezistencije s linkozamidima i streptograminima skupine A.
Organizmi otporni na druge antibakterijske lijekove iz skupine pleuromutilina općenito su križno rezistentni na lefamulin.
Na aktivnost lefamulina ne utječu mehanizmi koji dovode do rezistencije na beta-laktame, makrolide, kinolone, tetracikline, inhibitore folatnog puta, mupirocin i glikopeptide.
Inherentna otpornost na lefamulin javlja se kod bakterija Enterobacterales (npr. Klebsiella pneumoniae) i nefermentirajućih gram-negativnih aeroba (npr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).
Antibakterijska aktivnost kod kombinacije s drugim antibakterijskim lijekovima
Ispitivanja in vitro nisu pokazala antagonizam između lefamulina i amikacina, azitromicina, aztreonama, ceftriaksona, levofloksacina, linezolida, meropenema, penicilina, tigeciklina, trimetoprima/sulfametoksazola i vankomicina.
Kriteriji za interpretaciju ispitivanja osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) koje se preporučuju za interpretacijske kriterije:
| Organizam | Minimalne inhibitorne koncentracije (mg/L) | |
| Osjetljiv (≤S) | Otporan(>R) | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus | 0,25 | 0,25 |
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Antimikrobna aktivnost lefamulina protiv S. pneumoniae i S. aureus najbolje je korelirala s omjerom površine ispod krivulje koncentracije i vremena slobodnog lijeka tijekom 24 sata i minimalne inhibitorne koncentracije (omjer 24h AUC/MIK).
Klinička djelotvornost protiv određenih patogena
Djelotvornost je dokazana u kliničkim ispitivanjima protiv patogena osjetljivih na lefamulin in vitro, navedenim za svaku od indikacija:
Izvanbolnički stečena pneumonija
-
Gram-pozitivne bakterije:
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
-
-
Gram-negativne bakterije:
-
Haemophilus influenzae
-
Legionella pneumophila
-
-
Ostale bakterije:
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Chlamydophila pneumoniae
Klinička djelotvornost nije utvrđena za sljedeće patogene koji su relevantni za odobrene indikacije, iako ispitivanja in vitro sugeriraju da bi bili osjetljivi na lefamulin u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:
-
-
Gram-negativne bakterije:
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Moraxella catarrhalis
-
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xenleta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju izvanbolnički stečene pneumonije (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Podaci iz kliničkih ispitivanja
U post-hoc analizi podskupine iz dva ispitivanja faze 3. u bolesnika s izvanbolnički stečenom pneumonijom, stope kliničkog izlječenja u vrijeme kontrolnog pregleda po završetku terapije u bolesnika s pozitivnim nalazom nečeg od sljedećeg: nalazom kulture sputuma, pozitivnim nalazom kulture krvi ili pozitivnim testom na antigen S. pneumoniae u urinu bile su niže u bolesnika liječenih lefamulinom u usporedbi s bolesnicima liječenima moksifloksacinom. Kod terapije koja je započela intravenski stope izlječenja bile su 28/36 [77,8 %; (uz intervale pouzdanosti od 95 % (CI) 60,8 % do 89,9 %)] za lefamulin u odnosu na 26/31 [83,9 %; (95 %-tni CI 66,3 % do 94,6 %)] za moksifloksacin. Kod terapije koja je započela peroralno stope izlječenja bile su 19/25 (76 %; 95 % CI 55,9 % do 90,6 %) u odnosu na 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % do 99,2 %).
Apsorpcija
Nije primjenjivo. Distribucija
Lefamulin je umjereno do visoko vezan na proteine plazme (alfa-1 kiseli glikoprotein > humani serumski albumin) u rasponu od 88-97 % u koncentraciji od 1 µg/ml, 83-94 % pri 3 µg/ml i 73-86 % pri 10 µg/ml (ovisno o testu), pokazujući saturabilno, nelinearno vezivanje. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi približno 2,5 L/kg. Brza distribucija lefamulina u kožu i meko tkivo prikazana je mikrodijalizom, a u tekućinu koja prekriva respiratorni epitel (engl. epithelial lining fluid, ELF) primjenom bronholalveolarne lavaže.
Biotransformacija
U plazmi se između 24 i 42 % lefamulina metabolizira prvenstveno reakcijama faze I putem CYP3A, što dovodi uglavnom do hidroksiliranih metabolita lišenih antibakterijskih svojstava, od kojih je najznačajniji glavni metabolit BC-8041 (2R-hidroksi lefamulin). BC-8041 jedini je metabolit u plazmi
koji čini >10 % (13,6 % do 17,3 %) ukupnog materijala povezanog s lijekom nakon peroralnog doziranja, dok nijedan metabolit nakon intravenskog doziranja nije prelazio 10 % (≤6,7 %).
Eliminacija
Eliminacija je bila višefazna, a terminalni t1/2 varirao je od 9 do 10 sati nakon jednokratne peroralne ili intravenske primjene. Sveukupno, lefamulin je primarno eliminiran nebubrežnim putem. Između
9,6 % – 14,1 % intravenske doze lefamulina izlučeno je kao nepromijenjeni lijek u urinu. Ukupni tjelesni klirens i bubrežni klirens nakon 150 mg intravenske infuzije iznosilo je otprilike 20 l/h, odnosno 1,6 l/h.
Posebne populacije
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici lefamulina na temelju spola, rase ili težine.
Starije osobe
U bolesnika s CAP-om postojao je trend povećanja izloženosti lefamulinu s povećanjem dobi, s porastom AUC0-24 za ~50 % u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika u dobi ≥85 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi <65 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Provedeno je ispitivanje usporedbe farmakokinetike lefamulina nakon intravenske primjene 150 mg kod 8 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i 7 uparenih zdravih kontrolnih ispitanika. Još 8 ispitanika na hemodijalizi primili su 150 mg lefamulina intravenski neposredno prije dijalize na dan kad imaju dijalizu i na dan kad nemaju dijalizu. AUC, Cmax i CL lefamulina i njegovog glavnog metabolita bili su usporedivi među ispitanicima s teškim oštećenjem bubrega i sa uparenim zdravim ispitanicima, te kod ispitanika na hemodijalizi, bilo na dan dijalize ili na dan bez dijalize. Lefamulin i njegov glavni metabolit nisu se mogli dijalizirati. Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na eliminaciju lefamulina.
Oštećenje jetrene funkcije
Provedeno je ispitivanje usporedbe farmakokinetike lefamulina nakon intravenske primjene 150 mg kod 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B), 8 ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) i 11 uparenih zdravih kontrolnih ispitanika. Nisu primijećene klinički značajne promjene ukupnog AUC, Cmax i CL lefamulina i njegovog glavnog metabolita među ispitanicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre i uparenim zdravim ispitanicima. Oštećenje jetrene funkcije nije značajno utjecalo na eliminaciju lefamulina. Vezivanje na proteine plazme smanjivalo se s povećanjem oštećenja jetre.
Farmaceutski podaci - Xenleta 150 mg
Koncentrat
natrijev klorid voda za injekcije
Otapalo
citratna kiselina natrijev citrat natrijev klorid voda za injekcije
4 godine.
Nakon razrjeđivanja
Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi i 48 sati pri 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika, i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako je do razrjeđivanja došlo u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Koncentrat
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Otapalo
Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Koncentrat
Staklena bočica s klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnom flip off kapicom.
Otapalo
Polipropilenska vrećica za infuziju
Veličina pakiranja
Jedno pakiranje sadrži 2 bočice od kojih svaka sadrži 15 ml koncentrata i 2 vrećice od kojih svaka sadrži 250 ml otapala.
i druga rukovanja lijekom
Općenite mjere opreza
Svaka bočica i infuzijska vrećica namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu. Prilikom pripreme i primjene otopine potrebno je koristiti standardne aseptičke tehnike.
Upute za razrjeđivanje i infuziju
Koncentrat lijeka Xenleta mora se dodati u vrećicu s otapalom koja sadrži 250 ml fiziološke otopine od 10 mM citratnog pufera, te se potom primjenjuje infuzijom.
-
U aseptičkim uvjetima izvucite 15 ml lijeka Xenleta iz bočice s koncentratom.
-
Prenesite koncentrat u vrećicu s otapalom koja sadrži 250 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida od 10 mM citratnog pufera.
-
Sav preostali neiskorišteni sadržaj u bočici s koncentratom bacite. Bočica koncentrata i vrećica s otapalom mogu se koristiti samo za jednokratnu upotrebu.
-
Razrijeđena otopina mora biti bistra i bezbojna. Kad god to otopina i spremnici dopuštaju, parenteralne lijekove je prije primjene potrebno vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost vidljivih čestica i promjena boje,.
-
Lijek primijenite intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta, izravnom infuzijom ili putem seta za intravensku infuziju tipa Y koji je bolesniku možda već postavljen. Izbjegavajte brzu i bolusnu intravensku infuziju.
-
Primjenjuje se samo intravenskom infuzijom.
Nije utvrđena kompatibilnost rekonstituiranog lijeka Xenleta s intravenskim lijekovima, aditivima ili drugim tvarima osim intravenske infuzije 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida od 10 mM citratnog pufera i intravenske infuzije 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida. Ako se i za primjenu drugih lijekova, uz lijek Xenleta, koristi ista intravenska linija, liniju je potrebno prije i nakon svake primjene lijeka Xenleta isprati s intravenskom infuzijom 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima.