Itovebi 9 mg filmom obložene tablete

inavolisib
0

Inhibitori fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K)Inhibitori protein kinaze

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

Nema indikacije.

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

Itovebi 9 mg filmom obložene tablete

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta (tableta)

Nositelj odobrenja

Roche Registration GmbH

Zadnje ažuriranje SmPC-a

08. 05. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Itovebi 9 mg

Indikacije

Itovebi je u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke s mutacijom PIK3CA, pozitivnim na estrogenski receptor (ER) i negativnim na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), nakon recidiva bolesti tijekom adjuvantnog endokrinog liječenja ili unutar 12 mjeseci po njegovom završetku (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici prethodno liječeni CDK 4/6 inhibitorom u sklopu (neo)adjuvantne terapije trebaju imati interval od najmanje 12 mjeseci između prekida liječenja CDK 4/6 inhibitorom i opaženog povratka bolesti.

U žena u predmenopauzi/perimenopauzi te u muškaraca, endokrinu terapiju potrebno je kombinirati s agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Itovebi mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Bolesnike s ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke treba odabrati za liječenje lijekom Itovebi na temelju prisutnosti jedne ili više PIK3CA mutacija u uzorku tumora ili plazme, koristeći pri tom in vitro dijagnostički medicinski proizvod (engl. in vitro diagnostics, IVD) s oznakom CE, koji je odgovarajući za tu namjenu (vidjeti dio 5.1). Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, potrebno je upotrijebiti zamjenski validirani test. Ako se mutacija ne otkrije kod jedne vrste uzorka, može se otkriti mutacija kod druge vrste uzorka, ako je dostupna.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Itovebi iznosi 9 mg peroralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Itovebi treba primjenjivati u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom. Preporučena doza palbocikliba iznosi 125 mg peroralno jedanput na dan tijekom 21 uzastopnog dana nakon čega slijedi 7 dana bez terapije kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana. Preporučena doza fulvestranta iznosi 500 mg primijenjenih intramuskularno 1., 15. i 29. dana, a zatim jedanput mjesečno. Za više informacija pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib i fulvestrant.

Liječenje lijekom Itovebi u žena u predmenopauzi/perimenopauzi te muškaraca treba uključivati i

agonist LHRH-a u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Trajanje liječenja

Bolesnike se preporučuje liječiti lijekom Itovebi do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odgođene ili propuštene doze

Bolesnike treba potaknuti da uzimaju svoju dozu u približno isto vrijeme svaki dan. Ako se doza lijeka Itovebi propusti, može se uzeti unutar 9 sati od uobičajenog vremena uzimanja. Ako je prošlo više od 9 sati, dozu za taj dan treba preskočiti. Sljedećeg dana Itovebi treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ako bolesnik povrati nakon primjene lijeka Itovebi, ne smije uzeti dodatnu dozu toga dana, nego treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu doziranja sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.

Prilagodbe doze

Liječenje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prestanak liječenja lijekom Itovebi. Smjernice za preporučeno smanjenje doze u slučaju nuspojava navedene su u tablici 1.

Tablica 1: Smjernice za smanjenje doze kod nuspojava

Razina doze	Doza i raspored primjene
Početna doza	9 mg dnevno
Prvo smanjenje doze	6 mg dnevno
Drugo smanjenje doze	3 mg dnevno^a
a Liječenje lijekom Itovebi treba trajno prekinuti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 3 mg dnevno.

Na temelju kliničke procjene bolesnika od strane nadležnog liječnika, doza lijeka Itovebi može se ponovno povećati na maksimalnu dnevnu dozu od 9 mg. Smjernice za prilagodbu doze u slučaju specifičnih nuspojava prikazane su u tablicama 2 – 4.

Hiperglikemija

Tablica 2: Prilagodba doze i liječenje hiperglikemije

Razine glukoze nataštea	Preporuka
> GGN do 160 mg/dl (> GGN do 8,9 mmol/l)
> 160 do 250 mg/dl(> 8,9 – 13,9 mmol/l)	glukoze natašte ne smanji na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l).antihiperglikemijsko liječenje, preporučuje se savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.
> 250 do 500 mg/dl(> 13,9 – 27,8 mol/l)	(≤ 8,9 mmol/l) unutar 7 dana, liječenje lijekom Itovebi treba nastaviti istom dozom.(≤ 8,9 mmol/l) unutar ≥ 8 dana, liječenje lijekom Itovebi treba nastaviti dozom nižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).Itovebi treba prekinuti dok razina glukoze natašte ne padne na≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Liječenje lijekom Itovebi treba nastaviti dozom nižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Itovebi.
Razmotriti izmjene u prehrani (npr. prehrana s niskim udjelom ugljikohidrata) i osigurati odgovarajuću hidraciju.
Razmotriti uvođenje ili intenziviranje liječenja oralnim antihiperglikemicima^b za bolesnike s čimbenicima rizika za hiperglikemiju^c.

Privremeno prekinuti liječenje lijekom Itovebi sve dok se razina
Uvesti ili pojačati liječenje antihiperglikemicima^b.
Nastaviti liječenje lijekom Itovebi u istoj dozi.
Ako razina glukoze natašte ostaje > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) tijekom 7 dana uz odgovarajuće

Privremeno prekinuti liječenje lijekom Itovebi.
Uvesti ili pojačati liječenje antihiperglikemicima^b.
Po potrebi primijeniti odgovarajuću hidraciju.
Ako se razina glukoze natašte smanji na ≤ 160 mg/dl
Ako se razina glukoze natašte smanji na ≤ 160 mg/dl
Ako se razina glukoze natašte vrati na > 250 do 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) u roku od 30 dana, primjenu lijeka

Razine glukoze nataštea	Preporuka
> 500 mg/dl(> 27,8 mmol/l)	odgovarajuću hidraciju.(≤ 8,9 mmol/l), liječenje lijekom Itovebi treba nastaviti dozom nižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).
GGN = gornja granica normale^a Razine glukoze natašte (glukozu u plazmi natašte [engl. fasting plasma glucose, FPG] ili glukozu u krvi natašte [engl. fasting blood glucose, FBG]) treba provjeriti prije uvođenja liječenja. Razine glukoze natašte navedene u ovoj tablici odražavaju stupnjeve hiperglikemije prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (CTCAE), verzija 4.03.b Uvesti odgovarajuće antihiperglikemike kao što su metformin, inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2), senzibilizatori na inzulin (kao što su tiazolidindioni), inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) ili inzulin te pregledati odgovarajuće informacije o lijeku za preporuke o doziranju i titraciji doze, uključujući lokalne smjernice za liječenje hiperglikemije. Metformin je bio preporučen u ispitivanju INAVO120 kao početni lijek izbora. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.c Vidjeti dio 4.4 za čimbenike rizika za hiperglikemiju.

Privremeno prekinuti liječenje lijekom Itovebi.
Uvesti ili pojačati liječenje antihiperglikemicima^b.
Procijeniti depleciju volumena i ketozu te primijeniti
Ako se razina glukoze natašte smanji na ≤ 160 mg/dl
Ako se razina glukoze natašte ponovno vrati na > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) u roku od 30 dana, liječenje lijekom Itovebi treba trajno prekinuti.

Stomatitis

Tablica 3: Prilagodba doze i liječenje stomatitisa

Stupanja	Preporuka
1. stupanj
2. stupanj	≤ 1. stupnja.≤ 1. stupnja, a zatim nastaviti liječenje lijekom Itovebi dozomnižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).
3. stupanj	≤ 1. stupnja.
4. stupanj
a Na temelju CTCAE verzije 5.0.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Itovebi.
Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću medikamentoznu terapiju (npr. otopinu za ispiranje usta koja sadrži kortikosteroide) prema kliničkim indikacijama.

Odgoditi primjenu lijeka Itovebi dok se nuspojava ne ublaži do
Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću medikamentoznu terapiju. Nastaviti liječenje lijekom Itovebi istom dozom.
U slučaju rekurentnog stomatitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Itovebi dok se nuspojava ne ublaži do

Odgoditi primjenu lijeka Itovebi dok se nuspojava ne ublaži do
Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću medikamentoznu terapiju. Nastaviti liječenje lijekom Itovebi dozom nižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).

Trajno prekinuti liječenje lijekom Itovebi.

Ostale nuspojave

Tablica 4: Prilagodba doze i liječenje drugih nuspojava

Stupanja	Preporuka
Za sve stupnjeve: započeti potpornu terapiju i pratiti prema kliničkoj indikaciji.
1. stupanj
2. stupanj	lijekom Itovebi dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja.
3. stupanj, prvi događaj	ne ublaži do ≤ 1. stupnja.jednu razinu na temelju kliničke procjene (vidjeti tablicu 1).
	ublaži do ≤ 1. stupnja.
4. stupanj, opasno za život
a Na temelju CTCAE verzije 5.0.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Itovebi.

Ako je klinički indicirano, razmotriti privremeni prekid liječenja
Nastaviti liječenje lijekom Itovebi istom dozom.

Privremeno prekinuti liječenje lijekom Itovebi dok se nuspojava
Nastaviti liječenje lijekom Itovebi u istoj dozi ili dozom nižom za

stupanj, rekurentno ILI
stupanj, neopasno za život

Privremeno prekinuti primjenu lijeka Itovebi dok se nuspojava ne
Nastaviti liječenje lijekom Itovebi dozom nižom za jednu razinu (vidjeti tablicu 1).

Trajno prekinuti liječenje lijekom Itovebi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Itovebi u djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Itovebi u bolesnika u dobi ≥ 65 godina na temelju populacijske

farmakokinetičke analize. Postoje ograničeni podaci za bolesnike u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Preporučena početna doza lijeka Itovebi za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] od 30 do < 60 ml/min na temelju CKD-EPI-ja [engl. Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration]) iznosi 6 mg peroralno jedanput na dan, a za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR

< 30 ml/min na temelju CKD-EPI-ja) iznosi 3 mg peroralno jedanput na dan. Nije potrebna prilagodba

doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 60 do < 90 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin

> GGN do ≤ 1,5 × GGN ili AST > GGN i ukupni bilirubin ≤ GGN). Sigurnost i djelotvornost lijeka Itovebi nisu ustanovljene u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Itovebi se primjenjuje peroralno. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Tablete se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti, otapati niti lomiti.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Hiperglikemija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Itovebi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebna antihiperglikemijska terapija nisu ispitane jer ti bolesnici nisu bili uključeni u ispitivanje INAVO120. Samo je 1 bolesnik s dijabetesom tipa 2 bio uključen u skupinu koja je primala Itovebi u ispitivanju INAVO120, što treba uzeti u obzir kad se Itovebi propisuje bolesnicima s dijabetesom melitusom. Tijekom liječenja lijekom Itovebi, bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi može biti potrebna pojačano liječenje antihiperglikemicima i češće testiranje glukoze natašte. Liječenje lijekom Itovebi se ne smije uvesti sve dok se ne uspostave optimalne razine glukoze natašte. Prije početka liječenja lijekom Itovebi treba razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.

Hiperglikemija je često prijavljena u bolesnika liječenih lijekom Itovebi. Zabilježeni su teški slučajevi

hiperglikemije, uključujući ketoacidozu sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju INAVO120 hiperglikemija je korigirana antihiperglikemijskom terapijom i prilagodbom liječenja lijekom Itovebi kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.8). Kao dodatna terapija (engl. rescue treatment) za hiperglikemiju može se primijeniti kratkotrajno inzulin. Iskustvo u bolesnika koji primaju inzulin tijekom liječenja lijekom Itovebi je ograničeno. Kad se antihiperglikemijski lijekovi (npr. inzulin, sulfonilureje) primjenjuju za liječenje hiperglikemije prije privremenog prekida ili trajne obustave lijeka Itovebi, potrebno je uzeti u obzir moguću pojavu hipoglikemije

Prije početka liječenja lijekom Itovebi, bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome hiperglikemije (npr. pretjerana žeđ, učestalije mokrenje, zamagljen vid, mentalna smetenost, otežano disanje ili povećani apetit uz gubitak težine) te da se odmah obrate zdravstvenom radniku ako se pojave ti simptomi. Prije i tijekom liječenja potrebno je održavati optimalnu hidraciju.

Prije liječenja lijekom Itovebi i u redovitim intervalima tijekom liječenja, bolesnike treba testirati na razine glukoze natašte (FPG ili FBG) i HbA1C (vidjeti tablicu 5). U bolesnika s čimbenicima rizika za hiperglikemiju ili u kojih se pojavi hiperglikemija, potrebno je razmotriti uvođenje kućnog praćenja glukoze natašte. Premedikacija metforminom može se razmotriti u bolesnika s čimbenicima rizika za hiperglikemiju. Sve bolesnike treba upoznati s potrebnim promjenama načina života (npr. promjene u prehrani, tjelesna aktivnost).

Tablica 5: Raspored praćenja glukoze natašte i HbA1C

	Preporučeni raspored praćenja glukoze natašte i razina HbA1C u svihbolesnika liječenih lijekom Itovebi
Na probiru, prije početka liječenja lijekom Itovebi	Odrediti razine glukoze natašte (FPG ili FBG) i HbA1C i optimizirati razinu glukoze u krvi bolesnika (vidjeti tablicu 2).
Nakon početka liječenja lijekom Itovebi	Pratiti/samostalno pratiti glukozu natašte jednom svaka 3 dana tijekom prvog tjedna (od 1. do 7. dana), zatim jednom tjedno tijekom sljedeća 3 tjedna (od 8. do 28. dana), zatim jednom svaka 2 tjedna tijekomsljedećih 8 tjedana, a nakon toga jednom svaka 4 tjedna te prema kliničkojindikaciji^.Potrebno je razmotriti češće praćenje/samopraćenje razina glukoze natašte kako je klinički indicirano^ u bolesnika s čimbenicima rizika za ^{hiperglikemiju, uključujući između ostalog (pred)dijabetes, HbA}1C≥ 5,7 %, ITM ≥ 30 kg/m², dob ≥ 45 godina, gestacijski dijabetes uanamnezi i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi.Češće testiranje glukoze natašte potrebno je u bolesnika s istodobnom primjenom kortikosteroida, istodobnim infekcijama ili drugim stanjima koja mogu zahtijevati pojačano zbrinjavanje glikemije kako bi se spriječilo pogoršanje narušenog metabolizma glukoze i potencijalne komplikacije, uključujući dijabetičku ketoacidozu. U tih se bolesnika, uz glukozu natašte, preporučuje praćenje vrijednosti HbA1C i ketona (po mogućnosti u krvi).Prema potrebi započeti ili prilagoditi antihiperglikemijsko liječenje(vidjeti dio 4.2).
Nakon početka liječenja lijekom Itovebi	Svaka 3 mjeseca potrebno je pratiti HbA1C.
Ako se nakon početka liječenja lijekom Itovebi razvije hiperglikemija	Pratiti glukozu natašte pažljivije, prema kliničkim indikacijama^*. Ovisno o težini hiperglikemije, doziranje lijeka Itovebi može se privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano utablici 2 (vidjeti dio 4.2).
	Tijekom antihiperglikemijskog liječenja potrebno je nastaviti pratiti razine glukoze natašte najmanje jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka 2 tjedna te prema kliničkoj indikaciji^*.
* Sva praćenja glukoze treba provoditi u skladu s preporukom liječnika, kako je klinički indicirano.ITM = indeks tjelesne mase

Stomatitis

U bolesnika liječenih lijekom Itovebi prijavljen je stomatitis (vidjeti dio 4.8). Ovisno o težini stomatitisa, doziranje lijeka Itovebi može se privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti (vidjeti tablicu 3).

Za profilaksu stomatitisa u ispitivanju INAVO120 preporučena je primjena kortikosteroidne otopine za ispiranje usta. Među bolesnicima koji su primali Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom, profilaksa koja je sadržavala deksametazon ili triamcinolon primijenjena je u 19,1 % odnosno 1,2 % bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak stomatitisa započnu ispiranje usta bezalkoholnim

kortikosteroidima te da izbjegavaju tekućine za ispiranje usta koje sadrže alkohol ili peroksid jer one

mogu pogoršati stanje (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti i modifikacije prehrane (npr. izbjegavanje

začinjene hrane).

Primjena u bolesnika prethodno liječenih CDK4/6 inhibitorom

Podaci o djelotvornosti kombinacije lijekova Itovebi, palbociklib i fulvestrant vrlo su ograničeni u bolesnika koji su prethodno primali CDK4/6 inhibitor u sklopu neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja. Kod takvih bolesnika djelotvornost može biti smanjena.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze

ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Inhibitori i induktori enzima CYP

Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju na to da predominantni metaboliti inavolisiba nisu posredovani CYP enzimima te da je hidroliza glavni metabolički put. To upućuje na malu vjerojatnost klinički značajnih interakcija inavolisiba i CYP inhibitora ili induktora.

Supstrati enzima CYP

Inavolisib inducira CYP3A te je in vitro inhibitor CYP3A ovisan o vremenu. Stoga inavolisib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima CYP3A4 uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanilom, astemizolom, cisapridom, ciklosporinom, kinidinom, sirolimusom, takrolimusom), jer inavolisib može povećati ili smanjiti sistemsku izloženost tim supstratima.

Osim toga, inavolisib inducira CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 in vitro. Stoga inavolisib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima tih enzima uskog terapijskog indeksa (npr. paklitakselom, varfarinom, fenitoinom, S-mefenitoinom), jer inavolisib može smanjiti sistemsku izloženost tim lijekovima i posljedično dovesti do smanjene djelotvornosti.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene

Bolesnicama treba savjetovati da koriste učinkovitu nehormonsku kontracepciju tijekom liječenja

lijekom Itovebi i još 1 tjedan nakon zadnje doze lijeka Itovebi.

Muškarci

Nije poznato je li inavolisib prisutan u spermi. Da bi se izbjegla moguća izloženost ploda lijeku za vrijeme trudnoće, muški bolesnici čije su partnerice reproduktivne dobi ili trudne, moraju koristiti kondom tijekom liječenja lijekom Itovebi i još 1 tjedan nakon zadnje doze lijeka Itovebi.

Trudnoća

Prije početka terapije lijekom Itovebi mora se provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi. Trudnice treba jasno upozoriti na mogući rizik za plod.

Nema podataka ili su podaci o primjeni inavolisiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Itovebi se ne preporučuje za primjenu u trudnoći niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se inavolisib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Itovebi i još 1 tjedan nakon zadnje doze lijeka Itovebi.

Plodnost

Nema podataka o učinku inavolisiba na plodnost u ljudi. Na temelju ispitivanja na životinjama, inavolisib može utjecati na plodnost u žena i muškaraca reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Itovebi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer je tijekom liječenja

lijekom Itovebi zabilježen umor.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika koji su primali Itovebi bile su hiperglikemija (59,9 %), stomatitis (51,2 %), proljev (48,1 %), trombocitopenija (48,1 %), umor (37,7 %), anemija (37 %), mučnina (27,8 %), smanjen apetit (23,5 %), osip (22,8 %), glavobolja (21 %), smanjena tjelesna težina (17,3 %), povraćanje (14,8 %) i infekcija mokraćnog sustava (13 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali Itovebi bile su anemija (1,9 %), proljev (1,2 %) i infekcija mokraćnog sustava (1,2 %).

Liječenje lijekom Itovebi trajno je prekinuto zbog nuspojave u 3,1 % bolesnika. Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja lijekom Itovebi bile su hiperglikemija (1,2 %), stomatitis (0,6 %), povišena alanin transaminaza (ALT) (0,6 %) i smanjena tjelesna težina (0,6 %).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave na temelju podataka prikupljenih u 162 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koji su primali Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom u ispitivanju INAVO120, randomiziranom ispitivanju faze 3, te također iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava u tablici 6. Medijan trajanja liječenja lijekom Itovebi u vrijeme analize iznosio je 9,2 mjeseca (raspon: od 0 do

38,8 mjeseci).

Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6: Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih lijekom Itovebi

Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 162
Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Kategorija učestalosti(svi stupnjevi)	Svi stupnjevi (%)	3. – 4. stupanj (%)
Infekcije i infestacije
infekcija mokraćnihputova	vrlo često	13	1,2*
Poremećaji krvi i limfnog sustava
trombocitopenija	vrlo često	48,1	14,2
anemija	vrlo često	37	6,2*
Poremećaji metabolizma i prehrane
hiperglikemija^a	vrlo često	59,9	5,6*
smanjeni apetit	vrlo često	23,5	0
hipokalijemija	vrlo često	16	2,5
hipokalcijemija	često	8,6	1,2*
ketoacidoza	manje često^b	–	–
Poremećaji živčanog sustava
glavobolja	vrlo često	21	0
Poremećaji oka
suhoća oka	često	8,6	0
Poremećaji probavnog sustava
stomatitis^c	vrlo često	51,2	5,6*
proljev	vrlo često	48,1	3,7*
mučnina	vrlo često	27,8	0,6*
bol u abdomenu	vrlo često	15,4	0,6*
povraćanje	vrlo često	14,8	0,6*
disgeuzija	često	8,6	0
dispepsija	često	8	0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osip^d	vrlo često	22,8	0
alopecija	vrlo često	18,5	0
suha koža^e	vrlo često	13	0
dermatitis^f	često	2,5	0
folikulitis	često	1,2	0
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
umor	vrlo često	37,7	1,9*

Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 162
Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Kategorija učestalosti(svi stupnjevi)	Svi stupnjevi (%)	3. – 4. stupanj (%)
Pretrage
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	vrlo često	17,3	3,7*
smanjenje tjelesne težine	vrlo često	17,3	3,7*
povišene vrijednosti inzulina u krvi	često	6,2	0
Stupnjevanje prema CTCAE verziji 5.0.* Nisu opaženi događaji 4. stupnja.a Uključuje hiperglikemiju, povišenu razinu glukoze u krvi, hiperglikemijsku krizu, povišenu razinu glikiranih proteina u serumu, poremećaj tolerancije glukoze, šećernu bolest, šećernu bolest tipa 2 i povišene razine glikiranog hemoglobina.b Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95 % izračunata na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih lijeku Itovebi u kliničkim ispitivanjima.c Uključuje aftozni ulkus, glositis, glosodiniju, ulceracije usana, ulceracije u ustima, upalu sluznica istomatitis.d Uključuje osip, eritemski osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip i pustularni osip.e Uključuje suhu kožu, kožne fisure, kserozu i kserodermiju.f Uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis i bulozni dermatitis.

Opis odabranih nuspojava

Hiperglikemija

U ispitivanju INAVO120, hiperglikemija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 59,9 % bolesnika liječenih lijekom Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom; događaji 2. i 3. stupnja prijavljeni su u 38,3 % odnosno 5,6 % bolesnika (na temelju CTCAE verzije 5.0). Među bolesnicima u kojih se pojavila hiperglikemija, stopa novonastale hiperglikemije bila je najveća tijekom prva dva mjeseca liječenja, uz medijan vremena do prve pojave od 7 dana (raspon: od 2 do 955 dana).

U 97 bolesnika koji su primali Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom i imali hiperglikemiju, 74,2 % (72/97) primalo je antihiperglikemijske lijekove, uključujući inhibitore SGLT2, tiazolidindione, i inhibitore DPP‑4 za profilaksu ili liječenje hiperglikemije. Svi bolesnici koji su primali antihiperglikemijske lijekove 74,2 % (72/97) primali su metformin kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim lijekovima (poput inzulina, inhibitora DPP‑4 i sulfonilureje), a 11,3 % (11/97) primalo je inzulin (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s razinama glukoze natašte > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) i poboljšanjem razina glukoze u krvi natašte (n = 52) od najmanje jedne razine (vidjeti tablicu 2), medijan vremena do poboljšanja bio je 8 dana (raspon: od 2 do 43 dana).

Hiperglikemija je dovela do privremenog prekida liječenja lijekom Itovebi u 27,8 %, do smanjenja doze lijeka Itovebi u 2,5 %, a do trajnog prekida liječenja lijekom Itovebi u 1,2 % bolesnika.

Stomatitis

Stomatitis je prijavljen u 51,2 % bolesnika liječenih lijekom Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom; događaji 1. stupnja prijavljeni su u 32,1 % bolesnika, događaji 2. stupnja u 13,6 %

bolesnika te događaji 3. stupnja u 5,6 % bolesnika. Među bolesnicima u kojih se razvio stomatitis,

medijan vremena do prvog nastupa iznosio je 13 dana (raspon: od 1 do 610 dana).

Stomatitis je doveo do privremenog prekida liječenja lijekom Itovebi u 9,9 % bolesnika, do smanjenja doze lijeka Itovebi u 3,7 %, a do trajnog prekida liječenja lijekom Itovebi u 0,6 % bolesnika.

U bolesnika koji su primali Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom, 24,1 %

primjenjivalo je za liječenje stomatitisa otopinu za usta koja sadrži deksametazon (vidjeti dio 4.4).

Proljev

Proljev je prijavljen u 48,1 % bolesnika liječenih lijekom Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom; događaji 1. stupnja prijavljeni su u 27,8 % bolesnika, događaji 2. stupnja u 16,7 % bolesnika te događaji 3. stupnja u 3,7 % bolesnika. Među bolesnicima koji su imali proljev medijan vremena do prvog nastupa iznosio je 15 dana (raspon: od 2 do 602 dana).

Proljev je doveo do privremenog prekida liječenja lijekom Itovebi u 6,8 % bolesnika, do smanjenja doze lijeka Itovebi u 1,2 %, a nije doveo do trajnog prekida liječenja lijekom Itovebi ni u jednog bolesnika.

Lijekovi protiv proljeva (npr. loperamid) primjenjivani su u 28,4 % bolesnika koji su primali Itovebi u

kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom za liječenje simptoma.

Starije osobe

Analiza sigurnosti primjene lijeka Itovebi usporedbom bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (14,8 %) i mlađih bolesnika (85,2 %) upućuje na veću incidenciju prilagodbe doze / prekida primjene lijeka Itovebi u starijih bolesnika (79,2 % naspram 68,1 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Najviša doza lijeka Itovebi primijenjena u ispitivanju INAVO120 bila je 18 mg u jednog bolesnika. Taj događaj slučajnog predoziranja riješen je u jednom danu i nije zahtijevao liječenje niti je doveo do prilagodbe doze bilo kojeg ispitivanog lijeka.

U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo nadzirati i uvesti potporno liječenje. Nema poznatog

antidota za Itovebi.

Farmakološka svojstva - Itovebi 9 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori PI3K, ATK oznaka: L01EM06 Mehanizam djelovanja

Inavolisib je inhibitor katalitičke podjedinice alfa izoforme proteina fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (p110α; kojega kodira gen PIK3CA). Osim toga, inavolisib pospješuje razgradnju mutiranog p110α (razgradni agens za mutirani oblik). Signalni put PI3K obično je disreguliran u HR-

pozitivnom raku dojke, često zbog aktivirajućih mutacija u genu PIK3CA. Svojim dvostrukim mehanizmom djelovanja, inavolisib inhibira aktivnost nizvodnih ciljnih mjesta PI3K puta, uključujući AKT, što rezultira smanjenom staničnom proliferacijom i indukcijom apoptoze u staničnim linijama raka dojke s mutacijom PIK3CA.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Lokalno uznapredovali ili metastatski rak dojke

Na temelju podataka iz ispitivanja INAVO120, bolesnici u ovom ispitivanju definirani su kao bolesnici rezistentni na endokrinu terapiju (recidiv bolesti tijekom adjuvantnog endokrinog liječenja ili unutar 12 mjeseci od završetka liječenja), koji prethodno nisu primali terapiju za svoju lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest.

INAVO120

Djelotvornost lijeka Itovebi u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom procijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u odraslih bolesnika s PIK3CA-mutiranim, HR‑pozitivnim, HER2‑negativnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke čija je bolest progredirala tijekom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije (rezistentna na endokrinu terapiju), a koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Ispitivanje je uključivalo bolesnike koji su prethodno primali (neo)adjuvantnu endokrinu terapiju, uključujući inhibitor CDK4/6 ako je događaj progresije bio > 12 mjeseci od završetka dijela (neo)adjuvantne terapije koji uključuje inhibitor CDK4/6 i u kojih ^{je vrijednost HbA}1C ^{iznosila < 6 %, a glukoza u krvi natašte < 126 mg/dl. Iz ispitivanja su bili} isključeni bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1 ili šećernom bolešću tipa 2 kojima je na početku ispitivanja bila potrebna antihiperglikemijska terapija, bolesnici koji su prethodno liječeni fulvestrantom (osim u sklopu neoadjuvantne terapije tijekom ≤ 6 mjeseci) i bolesnici s poznatim i neliječenim ili aktivnim metastazama u središnjem živčanom sustavu (kojima je bolest progredirala ili su bili potrebni antikonvulzivi ili kortikosteroidi za kontrolu simptoma).

Status mutacije PIK3CA prospektivno se određivao testiranjem cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) dobivene iz plazme primjenom sekvenciranja nove generacije (NGS) (test FoundationOne^® Liquid CDx ili PredicineCARE^TM) provedenom u središnjem laboratoriju (87,4 %) ili u lokalnim laboratorijima (12,6 %) primjenom različitih validiranih testova lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili NGS na tumorskom tkivu ili plazmi. Za uključivanje su bile prihvatljive sljedeće PIK3CA mutacije na navedenim položajima aminokiselina: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q i M1043I/T/V. U svim uzorcima uključenih bolesnika utvrđena je najmanje jedna prikladna mutacija PIK3CA na najmanje jednom od ovih položaja aminokiselina. Prema rezultatima centralnog testa FoundationOne® Liquid CDx, najčešće PIK3CA promjene bile su kratke varijante na aminokiselinama H1047 (n = 115; 42,6%), E545 (n = 58; 21,5%) i E542 (n = 39; 14,4%). U 25 bolesnika uzorci su imali više od jedne PIK3CA promjene (tj. više mutacija PIK3CA), a u

33 bolesnika manje česte promjene PIK3CA.

Ukupno je 325 bolesnica bilo randomizirano u omjeru 1:1 kako bi primale Itovebi 9 mg (n = 161) ili placebo (n = 164) peroralno jedanput na dan, u kombinaciji s palbociklibom i fulvestrantom, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Osim toga, žene u predmenopauzi/perimenopauzi i muškarci primali su agonist LHRH-a tijekom cijelog trajanja terapije. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti visceralne bolesti (da ili ne), rezistenciji na endokrinu terapiju (primarna ili sekundarna) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika/zapadna Europa, Azija, drugo).

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: medijan dobi 54 godine (raspon: od 27 do 79 godina, 18,2 % bilo je u dobi ≥ 65 godina); 98,2 % bile su žene; 38,2 % pre/perimenopauzalne; 58,8 % bijelci, 38,2 % Azijati, 2,5 % nepoznato, 0,6 % crnci ili

Afroamerikanci; 6,2 % Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci; te funkcionalni status prema Istočnoj

kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (63,4 %) ili 1 (36,3 %). Najčešće adjuvantne endokrine terapije bile su tamoksifen (56,9 %) i inhibitori aromataze (50,2 %). Tri (0,9 %) bolesnika prethodno su primala terapiju inhibitorom CDK4/6. Demografske i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između ispitivanih skupina.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti

(engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju Kriterija za ocjenu odgovora

kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzija 1.1. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje, stopu objektivnog odgovora, najbolji ukupni odgovor, stopu kliničke koristi, trajanje odgovora i vrijeme do potvrđenog pogoršanja boli, fizičke funkcije, društvene funkcije i općeg zdravstvenog statusa/kvalitete života vezane uz zdravlje.

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u tablici 7, na slici 1 i slici 2. Rezultati za PFS prema ocjeni ispitivača poduprti su dosljednim rezultatima prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR).

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u ispitivanju INAVO120

Mjera ishoda za djelotvornost	Itovebi + palbociklib+ fulvestrant N = 161	Placebo + palbociklib+ fulvestrant N = 164
Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivačaa
Bolesnici sdogađajem, n (%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Medijan, mjeseci (95 % CI)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Omjer hazarda (95 % CI)	0,43 (0,32; 0,59)
p-vrijednost	< 0,0001
Ukupno preživljenjeb,c
Bolesnici sdogađajem, n (%)	72 (44,7)	82 (50)
Medijan, mjeseci (95 % CI)	34 (28,4; 44,8)	27 (22,8; 38,7)
Omjer hazarda (95 % CI)	0,67 (0,48; 0,94)
p-vrijednost	0,0190
Stopa objektivnog odgovorab,d
Bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom, n (%)	101 (62,7)	46 (28)
95 % CI	(54,8; 70,2)	(21,3; 35,6)
p-vrijednost	< 0,0001
Trajanje odgovorab
Medijan DoR-a, u mjesecima(95 % CI)	19,2 (14,7; 28,3)	11,1 (8,5; 20,2)
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;a Prema RECIST kriterijima, verzija 1.1. Na temelju primarne analize (datum prestanka prikupljanja kliničkihpodataka: 29. rujna 2023.b Na temelju završne analize ukupnog preživljenja (datum prestanka prikupljanja kliničkih podataka:15. studenog 2024).c Unaprijed definirana granica statističke značajnosti bila je p < 0,0469.d Prema RECIST kriterijima, verzija 1.1. Objektivna stopa odgovora definirana je kao udio bolesnika s potpunimili djelomičnim odgovorom u dva uzastopna navrata u razmaku od ≥ 4 tjedna, prema ocjeni ispitivača.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u bolesnika s lokalno

Vrijeme u mjesecima

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

Cenzurirano

Bolesnici pod rizikom

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u ispitivanju INAVO120

	1,00
Vjerojatnost preživljenja bez progresije	0,75
	0,50
	0,25
	0,00

Vrijeme u mjesecima

Slika 1: Ukupno preživljenje u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u ispitivanju INAVO120

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Itovebi u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Farmakokinetika inavolisiba okarakterizirana je u zdravih ispitanika i bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim solidnim tumorima s mutacijom PIK3CA, uključujući rak dojke, uz peroralni režim doziranja u rasponu od 6 mg do 12 mg dnevno te u zdravih ispitanika pri jednokratnoj dozi od 9 mg.

Farmakokinetika inavolisiba prikazana je kao geometrijska srednja vrijednost (geometrijski koeficijent varijacije [engl. geometric coefficient of variation, geo CV] %) nakon primjene odobrene preporučene doze, osim ako nije drugačije navedeno. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, AUC ^{inavolisiba u stanju dinamičke ravnoteže bio je 1019 h*ng/ml (29 %), a C}max ^{je bio 67 ng/ml (28 %).}

Bilo je predviđeno da će se koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postići do 5. dana.

Kod primjene doze od 9 mg jedanput na dan, geometrijska srednja vrijednost omjera akumulacije bila je veća oko 2 puta.

Apsorpcija

Vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) dosegnuto je nakon medijana od 3 sata (raspon: od 0,5 do 4 sata) u stanju dinamičke ravnoteže, nakon doziranja inavolisiba od 9 mg dnevno natašte.

Apsolutna oralna bioraspoloživost inavolisiba bila je 76 %.

Učinak hrane

Nije opažen klinički značajan učinak hrane na izloženost inavolisibu. Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (90 % CI) za AUC0-24 kojim se uspoređuje stanje sitosti sa stanjem natašte iznosio je 0,895 (0,737 – 1,09) nakon jednokratne doze i 0,876 (0,701 – 1,09) u stanju dinamičke ravnoteže. Omjer geometrijskih sredina (90 % CI) za Cmax kojim se uspoređuje stanje sitosti sa stanjem natašte, iznosio je 0,925 (0,748 – 1,14) nakon jednokratne doze i 0,910 (0,712 – 1,16) u stanju dinamičke ravnoteže.

Distribucija

Vezanje inavolisiba za proteine plazme u ljudi iznosi 37 % i čini se da nije ovisno o koncentraciji u ispitivanom rasponu koncentracija (0,1 – 10 μM). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni peroralni volumen distribucije u ljudi, u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 155 l (26 %).

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene jedne radioaktivno označene doze inavolisiba od 9 mg u zdravih ispitanika ishodišni spoj bio je najzastupljeniji spoj povezan s lijekom prisutan u plazmi i urinu. Glavni metabolički put bila je hidroliza. Nisu utvrđeni specifični enzimi hidrolize uključeni u metabolizam inavolisiba.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne radioaktivno označene doze inavolisiba od 9 mg u zdravih ispitanika, 48,5 % primijenjene doze pronađeno je u urinu (40,4 % u neizmijenjenom obliku), a 48 % u fecesu (10,8 % u neizmijenjenom obliku).

U kliničkim ispitivanjima, na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne doze od 9 mg geometrijska sredina individualnih procijenjenih vrijednosti poluvijeka eliminacije inavolisiba iznosila je 15 sati (24 %). Procijenjeni ukupni klirens inavolisiba iznosi 8,8 l/h (29 %).

Linearnost/nelinearnost

Ograničeni podaci o primjeni ukazuju na proporcionalnost dozi unutar ispitivanog raspona doza (od 6 do 12 mg) za Cmax i AUC0-24 nakon primjene jednokratne doze te AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže; međutim, podaci ukazuju na neproporcionalnost za Cmax u stanju dinamičke ravnoteže.

Interakcije između lijekova

Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju na to da predominantni metaboliti inavolisiba nisu posredovani CYP enzimima, što upućuje na malu vjerojatnost klinički značajnih interakcija inavolisiba i CYP inhibitora ili induktora. Štoviše, rezultati dobiveni in vitro pokazali su da inavolisib ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

In vitro ispitivanja pokazala su da izgleda da inavolisib nema potencijal za inhibiciju ikojeg testiranog relevantnog prijenosnika lijeka. Nadalje, inavolisib je in vitro supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Međutim, na temelju farmakokinetičkog profila inavolisiba, ne očekuje se da će inhibitori ili induktori P‑gp‑a i/ili BCRP‑a uzrokovati klinički značajnu interakciju s inavolisibom.

Posebne populacije

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici inavolisiba između bolesnika u dobi od 65 i više godina te onih mlađih od 65 godina. Od 162 bolesnika koja su primala Itovebi u ispitivanju INAVO120, njih 24 je bilo u dobi od

≥ 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da blago oštećenje bubrežne funkcije nije klinički značajna kovarijata za izloženost inavolisibu. Farmakokinetika inavolisiba u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 60 do < 90 ml/min) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. AUC i Cmax inavolisiba bili su 73 % odnosno 11 % viši u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 30 do < 60 ml/min) te 123 % odnosno 33 % viši u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 30 ml/min) u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da blago oštećenje jetrene funkcije nije klinički značajna kovarijata za izloženost inavolisibu. Farmakokinetika inavolisiba u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > GGN do ≤ 1,5 × GGN ili AST > GGN i ukupni bilirubin ≤ GGN) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom. Učinak umjerenog do teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku inavolisiba nije ispitan.