Prylar 5 mg/10 mg tvrde kapsule

Prylar je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom pojedinih komponenata, u istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine. Kombinacija fiksnih doza nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebno prilagođavanje doze to se treba učiniti s pojedinačnim komponentama, a tek kada se odrede odgovarajuće doze moguć je prijelaz na novu fiksnu kombinaciju Prylar.

Posebne populacije

Bolesnici liječeni diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg. Doze od 2,5 mg ramiprila se ne mogu postići ovim lijekom.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze treba podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza pojedinih komponenata, ramiprila i amlodipina (za detalje vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka zasebnih pripravaka).

Dnevna doza ramiprila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega se treba temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina:

• ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, lijek Prylar preporučuje se samo za bolesnike koji su prešli na ramipril od 5 mg kao početnu dozu; maksimalna dnevna doza je 10 mg

• ako je klirens kreatinina između 10 ml/min i 60 ml/min i u bolesnika s hipertenzijom na hemdijalizi lijek Prylar preporučuje se samo za bolesnike koji su prešli na 5 mg ramiprila kao optimalnu dozu održavanja tijekom titracije doze ramiprila. Maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg. U bolesnika na hemodijalizi lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon završetka hemodijalize.

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin se mora posebno pažljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

Tijekom liječenja lijekom Prylar potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega primjenu lijeka Prylar treba prekinuti, a pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagođenim dozama.

Starije osobe

Početne doze ramiprila trebaju biti niže, a naknadna titracija doze treba biti sporija zbog veće mogućnosti pojave nuspojava. Uobičajene doze amlodipina mogu se davati starijim osobama, međutim, savjetuje se oprez pri povećanju doze (vidjeti dio 5.2). Primjena lijeka Prylar se ne preporučuje u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Prylar se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Trenutno dostupni podaci za ramipril i amlodipin opisani su u dijelu 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.

Način primjene

Prylar treba uzeti kroz usta, jedanput na dan u isto vrijeme sa ili bez hrane. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Kapsule se ne smiju žvakati ili lomiti i treba ih progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. obične vode).

Vezano uz lijek Prylar:

• preosjetljivost na djelatne tvari ili ostale ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima), ili derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4).

  Vezano uz ramipril:

• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II).

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5)

• ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5)

• signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• u pacijenata s hipotenzivnim ili hemodinamski nestabilnnim stanjima .

  Istodobna primjena lijeka Prylar s lijekovima koji sadrže aliskiren je kontraindicirana u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

  Vezano uz amlodipin:

• teška hipotenzija.

• šok (uključujući kardiogeni šok).

• opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja).

• hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano uz ramipril:

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće se ne smije započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili blokatorima angiotenzin II receptora. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/blokatorom angiotenzin II receptora ne smatra nužnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrđena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku izrazitog akutnog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibicije, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili istodobne primjene diuretika odnosno kod prvog povećanja doze.

  Znatno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

  • bolesnika s teškom hipertenzijom

  • bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

  • bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska)

  • bolesnika s unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

  • bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući bolesnike koji uzimaju diuretike)

  • bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

  • bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje potiču hipotenziju.

Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju se mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

• bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

• bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji

Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Najveća dnevna doza ramiprila u bolesnika s oštećenjem jetre je 2,5 mg. Doziranje s 2,5 mg ramiprila se ne može postići ovim lijekom.

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju se mora procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje je potrebno u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze lijeka Prylar. Liječenje lijekom Prylar se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP (neprilizin) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez kod uvođenja liječenja s NEP inhibitorima (npr. Racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom,

everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena ramiprila i smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Poremećaj elektrolita u serumu

Hiperkalemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih od 70 godina, u bolesnika s nekontroliranom šećernom bolesti ili stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompezacija, metabolička acidoza i/ili u bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i ostale djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u serumu (trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora), može doći do hiperkalijemije. Ako se istodobna primjena navedenih lijekova smatra primjerenom, preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i posljedična hiponatrijemija se opaženi u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija su rijetko primijećene, a zabilježena je i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega i bolesnika s pratećom kolagenozom (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Bolesnici koji se liječe diureticima

Vidjeti dio 4.2.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili

aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Posebne populacije

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre

Poluvijek eliminacije amlodipina je produljen, a AUC vrijednosti su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; nisu utvrđene preporuke u vezi doziranja. Amlodipin je zato potrebno prvo dati u nižoj dozi uz nužan oprez tijekom prvog uzimanja kao i prilikom povećanja doze. U bolesnika sa značajnim oštećenjem jetrene funkcije može biti potrebna polagana titracija doze i pažljiv nadzor.

Primjena u starijih bolesnika

U starijih osoba treba pažljivo povećavati dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.).

Primjena u bolesnika sa zatajenjem bubrega

U ovih se bolesnika može primjenjivati uobičajena doza amlodipina. Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Vezano uz ramipril

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim “high-flux” membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, su kontraindicirana zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, nužno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez kod primjene

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ACE-inhibitorima, blokatorima angiotenzin II receptora ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij te ostale djelatne tvari koje povisuju vrijednosti kalija u plazmi

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom se može javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij, kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin i Takrolimus

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin

Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila.

Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku

Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija

ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se može pojačati toksičnost litija. Razine litija se moraju pratiti.

Antidijabetici uključujući inzulin

Može se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilna kiselina

Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i DPP-4 inhibitorima (vildagliptin) može povećati rizik od angioedema. Potreban je oprez kod započimanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Vezano uz amlodipin

Utjecaj drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povisiti izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji u starijih osoba. Stoga može biti potreban klinički nadzor i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje zajedno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi se može razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Grejp ili sok od grejpa

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učinkom na snižavanje krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i u zbrinjavanju maligne hipertermije.

Utjecaj amlodipina na druge lijekove

Lijekovi s antihipertenzivnim svojstvima

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva paćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina povisuje bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu na monoterapiju simvastatinom. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina je potrebno ograničiti na 20 mg dnevno.

Atorvastatin, digoksin ili varfarin

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR) Inhibitori mTOR-a kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus supstrati su CYP3A. Amlodipin je slabi inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima

Trudnoća

Vezano za ramipril

Ramipril se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindiciran je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; međutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodnim , bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju koristiti

zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti također dio 5.3 ˝Neklinički podaci o sigurnosti primjene˝). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, je potrebno pažljivo pratiti zbog opasnosti od pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz ramipril

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena ramiprila te se preporuča primijeniti zamjensko liječenje koje je sigurnije, pogotovo tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeku. Proporcija majčine doze koju primi novorođenče procijenjena je u rasponu od 3 – 7 %, s najvišom vrijednosti od 15 %. Utjecaj amlodipina na novorođenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Plodnost

Vezano uz amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija su zabilježene u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog djelovanja amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježeni su štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).

Prylar može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Neke nuspojave (npr. omaglica, glavobolja, ili umor) mogu

oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima).

To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi na strojevima tijekom nekoliko sati.

Sažetak sigurnosnog profila

Ramipril

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene ramiprila su povišena razina kalija u krvi, glavobolja, omaglica, hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sinkopa, suhi nadražajni kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja, gastrointestinalna upala, poremećaji probave, nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, osip, posebice makulopapularni, mišićni spazmi, mijalgija, bol u prsima, umor. Ozbiljne nuspojave uključuju agranulocitozu, pancitopeniju, hemolitičku anemiju, infarkt miokarda, angioedem, vaskulitis, bronhospazam, akutni pankreatitis, poremećaj funkcije jetre, akutno zatajenje bubrega, hepatitis, eksfolijativni dermatitis, toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem.

Amlodipin

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene amlodipina su pospanost, omaglica, glavobolja, palpitacije, napadaji crvenila i vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor. Ozbiljne nuspojave uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, infarkt miokarda, atrijsku fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, vaskulitis, akutni pankreatitis, hepatitis, angioedem, eritrema multiforme, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom.

Nuspojave opažene u monoterapiji s jednom komponentom navedene su prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Vrlo često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100 i < 1/10);

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); Vrlo rijetko (< 1/10 000);

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

*najčešće povezano s kolestazom Vezano uz ramipril

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene ramiprila praćena je u 325 djece i adolescenata, u dobi od 2-16 godina tijekom 2 klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost nuspojava slični onima u odraslih osoba, učestalost sljedećih nuspojava je viša u djece:

Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, česte (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji, i

manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100) u odrasloj populaciji.

Konjunktivitis je čest u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/100 i < 1/10), dok se u odraslih pojavljuje rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tremor i urtikarija su manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, dok su rijetki

(≥ 1/10 000 i < 1/1000) u odraslih.

Sveukupni sigurnosni profil primjene ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Vezano uz ramipril

Simptomi

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da predoziranje velikom količinom amlodipina može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sustavna hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze. Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima ispiranje želuca bi moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.