Farmakoterapijska skupina: blokatori kalcijevih kanala, selektivni blokatori kalcijevih kanala s primarno vaskularnim učinkom, ATK oznaka: C08CA01

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona iz skupine dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) koji inhibira transmembranski dotok iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na dva načina, iako njegov precizni mehanizam djelovanja na ublažavanje angine pektoris nije potpuno utvrđen:

Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. Budući da srčana frekvencija ostaje stabilna, rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebu za kisikom.
Mehanizam djelovanja amlodipina vjerojatno također uključuje i širenje glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim područjima. Ovo širenje povećava dotok kisika u miokard u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom, primjena amlodipina jednom dnevno klinički značajno smanjuje krvni tlak i u ležećem i u uspravnom položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog polaganog nastupa djelovanja, pri primjeni amlodipina ne javlja se akutna hipotenzija.

U bolesnika s anginom pektoris, primjena amlodipina jednom dnevno produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do snižavanja ST–intervala za 1 mm te smanjuje učestalost napada angine i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.

Kod primjene amlodipina nisu zabilježeni nepoželjni metabolički učinci ili promjene u razini lipida u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena u bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS)

Djelotvornost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca ispitivana je u neovisnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju na 1997 bolesnika: usporedba amlodipina u odnosu na enalapril s obzirom na sprečavanje pojave tromboze (CAMELOT/Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). 663 bolesnika bila su na terapiji amlodipinom 5-10 mg, 673 na terapiji enalaprilom 10-20 mg, a 655 bolesnika primalo je placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta-blokatore, diuretike i acetilsalicilatnu kiselinu, kroz 2 godine. Ključni pokazatelji djelotvornosti prikazani su u Tablici 1. Rezultati upućuju da je terapija amlodipinom bila povezana s manjim brojem hospitalizacija zbog angine i postupaka revaskularizacije u bolesnika s KBS-om.

Tablica 1. Incidencija značajnih kliničkih ishoda za CAMELOT
	Stopa kardiovaskularnih događaja, N (%)			Amlodipin vs. Placebo
Ishodi	Amlodipin	Placebo	Enalapril	Omjer rizika (95% CI)	P- vrijednost
Primarni ishod
Kardiovaskularne nuspojave	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54 0,88)	,003
Pojedinačno
Koronarna	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54 0,98)	,03

revaskularizacija
Hospitalizacija zbog angine	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41 0,82)	,002
Nesmrtonosni MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37 1,46)	,37
Moždani udar ili TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19 1,32)	,15
Kardiovaskularna smrt	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 12,7)	,27
Hospitalizacija zbog KZS	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14 2,47)	,46
Reanimacija zbog zastoja srca	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	,04
Novi nastup periferne vaskularne bolesti	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50 13,4)	,24

Kratice: KZS = kongestivno zatajenje srca; CI =interval pouzdanosti; MI=infarkt miokarda; TIA=prolazni ishemični napadaj

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje u smislu podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke i kliničke simptomatologije.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PRAISE), u kojem su praćeni bolesnici sa zatajenjem srca NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i inhibitore konvertaze angiotenzina (ACE inhibitore), nije zabilježen porast smrtnosti odnosno kombinacije smrtnosti i pobola sa srčanim zatajenjem, uzrokovane amlodipinom.

U nastavku dugotrajnog placebom kontroliranog ispitivanja amlodipina (PRAISE-2), u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istih bolesnika opažena je veća učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina.

Ispitivanje terapije za prevenciju srčanog udara (ALLHAT)

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje smrtnosti i pobola (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), provedeno je kako bi se usporedili noviji lijekovi: amlodipin u dozi 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na bolesnike liječene tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih randomizirani su i praćeni prosječno 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: infarkt miokarda ili moždani udar koje su preboljeli prije više od 6 mjeseci od uključenja u ispitivanje ili utvrđenu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju lijeve klijetke dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiogramom (20,9%), pušenje cigareta (21,9%).

Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija fatalne koronarne bolesti srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju ispitivanja između liječenja amlodipinom i klortalidonom: (relativni rizik (RR) 0,98; 95% CI (granice pouzdanosti, 0,90-1,07); p=0,65). Između sekundarnih ciljeva ispitivanja, incidencija zatajenja srca (koja je dio zbirnog kombiniranog kardiovaskularnog cilja ispitivanja) bila je značajno viša u grupi bolesnika liječenih amlodipinom u

odnosu na grupu koja je dobivala klortalidon (10,2% prema 7,7%; RR 1,38; 95% CI (1,25- 1,52); p < 0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između liječenja amlodipinom i klortalidonom (RR 0,96; 95% CI (0,89-1,02); p = 0,20).

Primjena u djece (u dobi od 6 i više godina)

U ispitivanju u kojem je bilo uključeno 268 djece u dobi od 6-17 godina s predominantnom sekundarnom hipertenzijom, usporedba doza od 2,5 mg i 5,0 mg amlodipina s placebom, pokazala je da obje doze amlodipina značajno više smanjuju sistolički krvni tlak u odnosu na placebo. Razlika između primijenjenih doza amlodipina nije bila statistički značajna.

Nije bio praćen dugotrajni učinak amlodipina na rast, pubertet i opći razvoj. Također nije utvrđena dugotrajna djelotvornost liječenja djece amlodipinom u smislu smanjenja kardiovaskularnog pobola i smrtnosti u odrasloj dobi.