MIRCERA 30 mikrograma/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MIRCERA 30 mikrograma/0,3 ml
Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnom bolesti bubrega u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji prelaze s drugog lijeka za stimulaciju eritropoeze (LSE) nakon što im je razina hemoglobina stabilizirana primjenom prethodnog LSE-a (vidjeti dio 5.1).
Liječenje se mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s narušenom
funkcijom bubrega. Doziranje
Liječenje simptomatske anemije u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega
Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenju uslijed bolesti; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Lijek treba davati supkutano ili intravenski da bi se razina hemoglobina povećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7,45 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizi poželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja uboda u periferne vene.
Zbog intraindividualne varijabilnosti, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Fluktuaciju hemoglobina treba rješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir da je ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,45 mmol/l) treba izbjegavati.
Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,45 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.
Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) u 4 tjedna kod odraslih bolesnika odnosno 1 g/dl (0,62 mmol/l) u 4 tjedna kod pedijatrijskih bolesnika. Ako do toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze.
Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se zajamčila primjena najniže odobrene učinkovite doze lijeka koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istodobno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na liječenje potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 5.1).
Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna do stabilizacije te periodički nakon toga
(vidjeti dio 4.4).
Odrasli bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):
Kako bi se razina hemoglobina povećala na vrijednosti iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l), preporučena početna doza za bolesnike koji nisu na dijalizi iznosi 1,2 mikrograma/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput mjesečno, kao jedna supkutana injekcija.
Alternativno, dijalizirani i nedijalizirani bolesnici mogu primiti početnu dozu od 0,6 mikrograma/kg
tjelesne težine, jedanput svaka dva tjedna jednom intravenskom ili supkutanom injekcijom.
Ako je mjesečni porast hemoglobina manji od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) doza se smije povećati za otprilike 25% prethodne doze. Svakih mjesec dana doza se smije povećavati za daljnjih 25% dok se ne postignu ciljne vrijednosti hemoglobina za pojedinog bolesnika.
Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se povećava i približava razini od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, terapiju treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Terapiju tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.
Bolesnici liječeni jedanput svaka dva tjedna čija je koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dl
(6,21 mmol/l), mogu primiti metoksi polietilenglikol-epoetin beta jedanput mjesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primjenjivana jedanput svaka dva tjedna.
Odrasli bolesnici koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):
Bolesnici koji se već liječe s LSE-om mogu prijeći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta i primati ga jedanput mjesečno u obliku jedne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza metoksi polietilenglikol-epoetina beta izračunava se na temelju prethodne tjedne doze darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamjene, kako je prikazano u Tablici 1. Prvu injekciju treba primijeniti u planiranom terminu sljedeće doze darbepoetina alfa ili epoetina.
Tablica 1: Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta u odraslih bolesnika koji trenutno primaju LSE| Prethodna tjedna doza darbepoetina alfa intravenski ili supkutano (mikrogram/tjedan) | Prethodna tjedna doza epoetinaintravenski ili supkutano (i.j./tjedan) | Mjesečna doza metoksi polietilenglikol-epoetina betaintravenski ili supkutano (mikrogram/jedanputmjesečno) |
| < 40 | < 8000 | 120 |
| 40 – 80 | 8000 – 16 000 | 200 |
| > 80 | > 16 000 | 360 |
Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna
prilagodba doze, mjesečna se doza može povećati za otprilike 25%.
Ako je mjesečni porast razine hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati, liječenje treba prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao. Nakon izostavljanja doze očekuje se smanjenje razine hemoglobina za otprilike 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) tjedno. Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput mjesečno.
Kako je iskustvo u liječenju bolesnika na peritonejskoj dijalizi ograničeno, za te se bolesnike preporučuje redovita kontrola hemoglobina i strogo pridržavanje smjernica za prilagodbu doze.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji se trenutno liječe lijekovima za stimulaciju eritropoeze (LSE):
Pedijatrijski bolesnici kojima se razina hemoglobina stabilizirala uz liječenje LSE-om mogu prijeći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta primijenjen jedanput svaka 4 tjedna intravenskom ili supkutanom injekcijom, uz uvjet da put primjene ostane isti. Početna doza metoksi polietilenglikol-epoetina beta izračunava se na temelju ukupne tjedne doze LSE-a u trenutku prelaska na lijek MIRCERA
(Tablica 2).
Tablica 2. Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji trenutno primaju LSE| Prethodna tjedna doza darbepoetina alfa (mikrogram/tjedan) | Prethodna tjedna doza epoetina (i.j./tjedan) | Doza metoksi polietilenglikol-epoetina beta jedanput svaka4 tjedna (mikrogram) |
| 9 - < 12 | 2000 - < 2700 | 30 |
| 12 - < 15 | 2700 - < 3500 | 50 |
| 15 - < 24 | 3500 - < 5500 | 75 |
| 24 - < 30 | 5500 - < 6500 | 100 |
| 30 - < 35 | 6500 - < 8000 | 120 |
| 35 - < 47 | 8000 - < 10 000 | 150 |
| 47 - < 60 | 10 000 - < 13 000 | 200 |
| 60 - < 90 | 13 000 - < 20 000 | 250 |
| ≥ 90 | ≥ 20 000 | 360 |
Napunjene štrcaljke nisu dizajnirane za primjenu djelomičnih doza. S obzirom na dostupne jačine doze napunjenih štrcaljki, pedijatrijski bolesnici čija doza LSE-a iznosi < 9 mikrograma/tjedan darbepoetina alfa odnosno < 2000 i.j./tjedan epoetina ne smiju prijeći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta.
Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl potrebna prilagodba doze, doza koja se primjenjuje svaka 4 tjedna može se prilagoditi za približno 25%.
Ako je porast razine hemoglobina tijekom 4 tjedna veći od 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili ako se razina hemoglobina povećava i približava vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza metoksi polietilenglikol- epoetina beta mora se smanjiti za približno 25%.
Ako se razina hemoglobina nastavi povećavati nakon smanjenja doze, liječenje se mora prekinuti dok se razina hemoglobina ne počne smanjivati. Liječenje tada treba ponovo započeti dozom približno 25% nižom od doze koju je bolesnik prethodno primao.
Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput svaka 4 tjedna.
Prekid liječenja
Liječenje je obično dugoročno. Međutim, ako je to nužno, može se prekinuti u bilo kojem trenutku.
Propuštena doza
Ako se propusti jedna doza lijeka, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, a zatim
nastaviti primjenu lijeka u propisanim intervalima.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost metoksi polietilenglikol-epoetina beta u pedijatrijskih bolesnika mlađih od
3 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavati početnu dozu niti mijenjati
smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
U kliničkim je ispitivanjima 24% bolesnika koji su primali metoksi polietilenglikol-epoetin beta imalo između 65 i 74 godine, a 20% ih je imalo 75 i više godina. Za bolesnike starije od 65 godina nije potrebna prilagodba doze.
Način primjene
Lijek se primjenjuje ili supkutano ili intravenski. Može se dati supkutano u abdomen, nadlakticu ili bedro. Sva tri mjesta primjene jednako su pogodna. Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Nekontrolirana hipertenzija.
Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost liječenja metoksi polietilenglikol-epoetinom beta u drugim
indikacijama, uključujući anemiju u bolesnika sa zloćudnim bolestima.
Potreban je oprez prilikom povećanja doza metoksi polietilenglikol-epoetina beta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 5.1).
Pedijatrijska populacija:
Pedijatrijske bolesnike, a naročito djecu mlađu od 1 godine, treba pažljivo ocijeniti i stabilizirati im razinu hemoglobina prije prebacivanja s liječenja drugim LSE-om. Nakon prelaska s drugog LSE-a, preporučuje se kontrolirati razinu hemoglobina svaka 4 tjedna.
Budući da najmanja dostupna jačina doze napunjene štrcaljke iznosi 30 mikrograma, bolesnici čija trenutna doza LSE-a iznosi < 9 mikrograma darbepoetina alfa tjedno odnosno < 2000 i.j. epoetina tjedno ne smiju prijeći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta. Primjena djelomičnih doza napunjenim štrcaljkama se ne preporučuje.
Nadomjesna terapija željezom preporučuje se svim bolesnicima s vrijednošću feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/l ili zasićenjem transferina manjim od 20%. Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti željeza.
Izostanak odgovora na liječenje metoksi polietilenglikol-epoetinom beta treba odmah ispitati kako bi se pronašli uzročni čimbenici. Nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuju učinkovitost lijekova za stimulaciju eritropoeze pa ih stoga treba nadomjestiti. Infekcije koje se pojave tijekom liječenja, upalne ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teško trovanje aluminijem, otprije postojeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu oslabiti eritropoetski odgovor. U sklopu evaluacije također treba razmotriti broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, a u bolesnika dođe do iznenadnog pada hemoglobina povezanog s retikulocitopenijom i antieritropoetinskim antitijelima, treba napraviti pretrage koštane srži da bi se utvrdilo postoji li izolirana aplazija crvene krvne loze (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Ako se dijagnosticira PRCA, liječenje se mora prekinuti, a bolesnike se ne smije prebaciti na liječenje nekim drugim LSE-om.
Liječnici mogu zatražiti od nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet testiranje ili ponovno testiranje serumskih uzoraka u referentnom laboratoriju u slučaju suspektne ili potvrđene izolirane aplazije crvene krvne loze uzrokovane antieritropoetinskim antitijelima ili nerazjašnjenog gubitka učinka tijekom liječenja (npr. koji se klinički manifestira teškom anemijom i niskim brojem retikulocita).
Izolirana aplazija crvene krvne loze uzrokovana antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je uz sve LSE-e, uključujući metoksi polietilenglikol-epoetin beta. Utvrđeno je da ta antitijela križno reagiraju sa svim lijekovima za stimulaciju eritropoeze pa bolesnici za koje se sumnja ili za koje je potvrđeno da imaju antitijela na eritropoetin ne smiju prelaziti na liječenje metoksi polietilenglikol-epoetinom beta (vidjeti dio 4.8).
PRCA u bolesnika s hepatitisom C: Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid liječenja epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela. Takvi slučajevi su zabilježeni u bolesnika s hepatitisom C, liječenih interferonom i ribavirinom, pri istovremenoj uporabi epoetina. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.
Praćenje krvnog tlaka: Kao i uz druge LSE-e, tijekom liječenja metoksi polietilenglikol-epoetinom beta može doći do porasta krvnog tlaka. U svih bolesnika treba na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak prije, na početku i tijekom liječenja metoksi polietilenglikol-epoetinom beta. Ako se visoki krvni tlak teško kontrolira lijekovima ili dijetom, doza se mora smanjiti ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).
Prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane s liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Teži su slučajevi zabilježeni kod primjene epoetina dugog djelovanja. U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima te pomno pratiti imaju li kožne reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu metoksi polietilenglikol-epoetina beta i razmisliti o zamjenskom liječenju. U slučaju da se zbog primjene metoksi polietilenglikol-epoetina beta u bolesnika pojave teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovno započeti liječenje tog bolesnika primjenom LSE-a.
Koncentracija hemoglobina: U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smije premašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.8).
Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.
Sigurnost i djelotvornost liječenja nisu utvrđene u bolesnika s hemoglobinopatijama, neurološkim napadajima, krvarenjem ili nedavnim krvarenjem koja su zahtijevala transfuziju ili uz razinu trombocita veću od 500 x 109/l. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez.
Učinak na rast tumora: Metoksi polietilenglikol-epoetin beta je, kao i drugi LSE-i, faktor rasta koji u prvom redu stimulira proizvodnju eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica. Kao što je slučaj kod svih ostalih faktora rasta, postoji određena bojazan da bi LSE-i mogli stimulirati rast svih vrsta zloćudnih novotvorina. Dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su epoetini davani bolesnicima s različitim vrstama karcinoma, uključujući karcinome glave i vrate te karcinom dojke, pokazala su neobjašnjeno povećanje smrtnosti.
Zlouporaba metoksi polietilenglikol-epoetina beta u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog
povećanja razine hemoglobina što može uzrokovati po život opasne kardiovaskularne komplikacije.
Sljedivost: Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne postoje dokazi da metoksi polietilenglikol-epoetin beta mijenja metabolizam drugih lijekova.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni metoksi polietilenglikol-epoetina beta u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne učinke na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postporođajni razvoj, ali upućuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa karakteristično za ovu skupinu lijekova (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez kod propisivanja trudnicama.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se metoksi polietilenglikol-epoetin beta u majčino mlijeko u ljudi. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je da se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u mlijeko ženki. Odluku o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju metoksi polietilenglikol-epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja metoksi polietilenglikol-epoetinom beta za majku.
Plodnost
Istraživanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
-
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dobiveni su od 3042 odrasla bolesnika s kroničnom bolesti bubrega, od čega je 1939 odraslih bolesnika liječeno metoksi polietilenglikol- epoetinom beta, a 1103 nekim drugim LSE-om. Očekuje se da će otprilike 6% odraslih bolesnika liječenih metoksi polietilenglikol-epoetinom beta imati nuspojave. Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipertenzija (često).
-
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave u Tablici 3 popisane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave pripisane liječenju metoksi polietilenglikol-epoetinom beta zabilježene u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega. Nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet su označene (*).Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Poremećaji krvi i limfnog sustava manje često trombocitopenija* nepoznato aplazija crvene krvne loze * Poremećaji imunološkog sustava rijetko preosjetljivost nepoznato anafilaktička reakcija* Poremećaji živčanog sustava manje često glavobolja rijetko hipertenzivna encefalopatija Krvožilni poremećaji često hipertenzija manje često tromboza* rijetko navale vrućine rijetko plućna embolija* Poremećaji kože i potkožnog tkiva rijetko makulo-papularni osip nepoznato Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnaepidermalna nekroliza * Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije manje često tromboza na mjestu krvožilnog pristupa -
Opis odabranih nuspojava
Odrasla populacija
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljivani su slučajevi trombocitopenije. U sklopu kliničkih ispitivanja uočen je neznatan pad broja trombocita, koji je ostao unutar granica normale.
Broj trombocita niži od 100 x 109/l opažen je u 7% odraslih bolesnika liječenih metoksi polietilenglikol-epoetinom beta i 4% odraslih bolesnika liječenih drugim LSE-om. U ispitivanju sigurnosti nakon dobivanja odobrenja, u kojem se ispitivala sigurnost lijeka kod dugoročne izloženosti (do 8,4 godine), početni broj trombocita niži od 100 x 109/l bio je prisutan u 2,1% odraslih bolesnika u skupini liječenoj metoksi polietilenglikol-epoetinom beta i u 2,4% odraslih bolesnika u skupini koja je primala druge lijekove za stimulaciju eritropoeze. Tijekom ispitivanja, broj trombocita niži od
100 x 109/l opažen je svake godine u 1,5% - 3,0% odraslih bolesnika liječenih metoksi polietilenglikol-epoetinom beta te u 1,6% - 2,5% odraslih bolesnika koji su primali druge lijekove za stimulaciju eritropoeze.
Prema podacima iz kontroliranog kliničkog ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa, incidencija moždanoga udara bila je česta. U ispitivanju sigurnosti nakon dobivanja odobrenja opažena je slična incidencija moždanog udara u skupini liječenoj metoksi polietilenglikol-epoetinom beta (6,3%) i skupinama koje su primale referentne lijekove za stimulaciju eritropoeze (epoetin alfa, darbepoetin alfa i epoetin beta) (7%).
Kao i kod ostalih LSE-a, nakon puštanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi tromboze, uključujući plućnu emboliju (vidjeti dio 4.4).
Prijavljena je izolirana aplazija crvene krvne loze (PRCA) prouzročena neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima, nepoznate učestalosti. U slučaju dijagnosticiranja PRCA-e, terapiju metoksi polietilenglikol-epoetinom beta treba prekinuti a bolesnike se ne smije nastaviti liječiti drugim rekombinantnim eritropoetskim proteinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U dvama se pedijatrijskim ispitivanjima ispitivana pedijatrijska populacija sastojala od ukupno
104 bolesnika, od kojih je 12 imalo manje od 5 godina, 36 bilo u dobi od 5 do 11 godina i 56 bilo u dobi od 12 do 17 godina. S obzirom na nisku izloženost bolesnika u tim ispitivanjima, sigurnosni
profil metoksi polietilenglikol-epoetina beta u pedijatrijskoj populaciji uključenoj u ta dva ispitivanja sveukupno je odgovarao poznatom sigurnosnom profilu za odraslu populaciju (vidjeti dio 5.1)
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta ima širok terapijski raspon. Na početku liječenja treba uzeti u obzir individualni odgovor. Predoziranje se može očitovati pretjeranim farmakodinamičkim učinkom, npr. pretjeranom eritropoezom. Ako je razina hemoglobina previsoka, privremeno treba prekinuti liječenje metoksi polietilenglikol-epoetinom beta (vidjeti dio 4.2). Ako je klinički indicirano, može se izvesti flebotomija.
Farmakološka svojstva - MIRCERA 30 mikrograma/0,3 ml
Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije; ATK oznaka: B03XA03 Mehanizam djelovanja
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta potiče eritropoezu interakcijom s eritropoetinskim receptorima
na progenitorskim stanicama u koštanoj srži. Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, djelatna tvar lijeka MIRCERA, je kontinuirani aktivator eritropoetinskih receptora. U usporedbi s eritropoetinom, pokazuje različitu aktivnost na razini receptora koju karakterizira sporija asocijacija i brža disocijacija s receptora, smanjena specifična aktivnost in vitro i povećana aktivnost in vivo te dulji poluvijek.
Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 kDa, od čega proteinski dio zajedno s ugljikohidratima čini otprilike 30 kDa.
Farmakodinamički učinci
Kao primarni faktor rasta za razvoj eritrocita, prirodni hormon eritropoetin stvara se u bubrezima i otpušta u krvotok kao odgovor na hipoksiju. Odgovarajući na hipoksiju prirodni hormon eritropoetin djeluje na eritroidne progenitorske stanice kako bi se povećala proizvodnja eritrocita.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasla populacija
Podaci iz studija korekcije anemije u kojima su bolesnici liječeni jednom svaka dva tjedna i jednom svaka četiri tjedna pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora u skupini liječenoj metoksi polietilenglikol-epoetinom beta na kraju perioda korekcije bile visoke i usporedive s usporednim lijekom. Medijan vremena do odgovora je iznosio 43 dana u skupini koja je primala metoksi polietilenglikol-epoetin beta i 29 dana u skupini koja je primala usporedni lijek, uz povećanje hemoglobina u prvih 6 tjedana od 0,2 g/dl tjedno, odnosno 0,3 g/dl tjedno.
Provedena su četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika na dijalizi koji su u trenutku uključivanja bili liječeni darbepoetinom alfa ili epoetinom. Bolesnici su randomizirani tako da su u trenutku uključivanja nastavili s liječenjem ili su prebačeni na metoksi polietilenglikol-epoetin beta, kako bi se održale stabilne razine hemoglobina. U periodu evaluacije (29. – 36. tjedan praćenja) srednja vrijednost i medijan vrijednosti hemoglobina u bolesnika liječenih metoksi polietilenglikol- epoetinom beta bili su gotovo identični njihovim početnim vrijednostima.
U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi, s razinama hemoglobina ≤ 11 g/dl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razina hemoglobina na 13 g/dl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo svoj glavni cilj: prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok, oboljenja od kardiovaskularnih bolesti ili bolesti bubrega u završnoj fazi. Analiza pojedinih sastavnica ukupne mjere ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95%-tni CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca
0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84
(0,55; 1,27), bolest bubrega u završnoj fazi 1,02 (0,87; 1,18).
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama lijekova za stimulaciju eritropoeze, neovisno o dijabetesu i statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.4).
Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira proizvodnju eritrocita. Receptori eritropoetina mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih stanica.
Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja bila je između 12-14 g/dl. U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrola. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta u bolesnika kod kojih je anemija bila povezana s raznim čestim vrstama karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u usporedbi s kontrolama. Rezultat ukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikom u učestalosti tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.
Provedena je i analiza podataka na razini pojedinog bolesnika u više od 13 900 bolesnika sa zloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo-radioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljenju dala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI: 1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), dok je u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji
primaju kemoterapiju omjer rizika za ukupno preživljenje iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnik). Meta-analize također dosljedno pokazuju značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja u bolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). Bolesnici liječeni metoksi polietilenglikol-epoetinom beta nisu bili uključeni u ovu analizu podataka.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta nije odobren za liječenje bolesnika s anemijom koja je posljedica
kemoterapije (vidjeti dijelove 4.4).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih su bolesnika provedena dva ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo intravensku
primjenu (i.v.), a drugo supkutanu primjenu (s.c.) metoksi polietilenglikol-epoetina beta.
Ispitivanje koje je uključivalo i.v. primjenu bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze II s jednom skupinom ispitanika i primjenom višestrukih doza radi utvrđivanja doze (NH19707), koje je obuhvatilo 64 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 5 do 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega na hemodijalizi kako bi se ocijenila dva faktora konverzije (skupina 1 i skupina 2) u svrhu prelaska s
terapije održavanja i.v. epoetinom alfa/beta ili darbepoetinom alfa na metoksi polietilenglikol-epoetin beta, primijenjen i.v. jedanput svaka 4 tjedna tijekom 20 tjedana. Djelotvornost se procjenjivala na temelju promjene koncentracije hemoglobina (g/dl) od početka ispitivanja do razdoblja ocjenjivanja. Prilagođena srednja vrijednost promjene razine hemoglobina od početka ispitivanja do razdoblja ocjenjivanja u skupini 1 iznosila je –0,74 g/dl [95% CI: -1,32 do -0,16], a u skupini 2 je
iznosila -0,09 g/dl [95% CI: -0,45 do 0,26]. U 58% bolesnika u skupini 1 i 75% bolesnika u skupini 2 vrijednosti hemoglobina održale su se unutar ±1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost, a u njih 75% u skupini 1 i 81% u skupini 2 vrijednosti hemoglobina održale su se unutar raspona od 10 - 12 g/dl.
Rezultati analiza podskupina prema dobnim skupinama (5 - 11 godina i 12 - 17 godina) odgovarali su onima opaženima u sveukupnoj populaciji. Bolesnici koji su dovršili 20-tjedno osnovno liječenje i odgovarajuće održavali razine hemoglobina mogli su se uključiti u neobavezni 52-tjedni produžetak ispitivanja radi ocjene sigurnosti uz jednaku učestalost primjene.
Ispitivanje koje je uključivalo s.c. primjenu bilo je otvoreno, multicentrično, drugo ispitivanje faze II s jednom skupinom ispitanika radi utvrđivanja doze (NH19708), provedeno u 40 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 mjeseca do 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega koji su bili na dijalizi ili još nisu bili na dijalizi, kako bi se ocjenio faktor konverzije korišten u skupini 2 u ispitivanju i.v. primjene u svrhu prelaska s terapije održavanja s.c. epoetinom alfa/beta ili darboepoetinom alfa na metoksi polietilenglikol-epoetin beta, primijenjen s.c. jedanput svaka 4 tjedna tijekom 20 tjedana. Slično kao u spomenutom ispitivanju, u ovom je ispitivanju primarna mjera ishoda djelotvornosti bila promjena koncentracije hemoglobina (g/dl) od početka ispitivanja do razdoblja ocjenjivanja. Srednja vrijednost promjene koncentracije hemoglobina tijekom razdoblja ocjenjivanja iznosila je 0,48 g/dl [95% CI: 0,15 do 0,82], što je bilo unutar granica ekvivalentnosti od -1 do +1 g/dl. Rezultati srednje vrijednosti promjene koncentracije hemoglobina prema dobnim skupinama (< 5 godina, 5 - 11 godina,
≥ 12 godina) odgovarali su rezultatima primarne mjere ishoda tijekom razdoblja ocjenjivanja. Bolesnici koji su dovršili 20-tjedno osnovno liječenje i odgovarajuće održavali razine hemoglobina, mogli su se uključiti u neobavezni 24-tjedni produžetak ispitivanja radi ocjene sigurnosti uz jednaku učestalost primjene.
U oba su se ispitivanja srednje vrijednosti hemoglobina u većine bolesnika održale unutar raspona od 10 do 12 g/dl tijekom cijelog razdoblja ocjenjivanja i produžetka ispitivanja radi ocjene sigurnosti. U oba je ispitivanja sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika odgovarao onom u odraslih (vidjeti dio 4.8).
Odrasla populacija
Farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta je ispitivana u zdravih dobrovoljnih ispitanika te anemičnih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi.
Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 95 sati (medijan) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 54%. Opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 142 sata u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu bili na dijalizi.
Nakon supkutane primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi, maksimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu opažene su 72 sata (medijan vrijednosti) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon supkutane primjene bila je 62%, a opaženo terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 139 sati u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi.
Nakon intravenske primjene u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi ukupni sistemski klirens iznosio je 0,494 ml/h po kilogramu. Poluvrijeme eliminacije metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene iznosi 134 sata.
Usporedba serumskih koncentracija metoksi polietilenglikol-epoetina beta prije i nakon hemodijalize u 41 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da hemodijaliza nema učinak na farmakokinetiku ovog lijeka.
Analiza 126 bolesnika s kroničnom bolesti bubrega pokazala je da nema razlike u farmakokinetici između bolesnika na dijalizi i bolesnika koji nisu na dijalizi.
U ispitivanju jednokratne doze, farmakokinetika metoksi polietilenglikol-epoetina beta nakon intravenske primjene bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Provedena je populacijska farmakokinetička analiza utemeljena na podacima prikupljenima u
103 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 17 godina i tjelesne težine u rasponu od 7 do 90 kg te 524 odrasla bolesnika. Pedijatrijski bolesnici primali su metoksi polietilenglikol-epoetin beta i.v. (svi bolesnici na hemodijalizi) ili s.c. (bolesnici na peritonejskoj dijalizi, hemodijalizi ili bolesnici koji još nisu bili na dijalizi). Pokazalo se da se klirens i volumen distribucije povećavaju s porastom tjelesne težine, a volumen distribucije i s dobi. Opažene maksimalne i minimalne koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu u pedijatrijskih bolesnika prikupljene nakon stabilizacije njihovih razina hemoglobina bile su usporedive s onima opaženima u odraslih za oba puta primjene, odnosno i za i.v. i s.c. primjenu.
