Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Busulfan 6 mg/ml
Busulfan nakon kojeg slijedi ciklofosfamid (BuCy2) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije konvencionalnog presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT, engl. haematopoietic progenitor cell transplantation) u odraslih bolesnika kada se ta kombinacija smatra najboljom raspoloživom mogućnošću.
Busulfan koji slijedi nakon fludarabina (FB) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT) u odraslih bolesnika koji su kandidati za protokol kondicioniranja smanjenog intenziteta (RIC).
Busulfan nakon kojeg slijedi ciklofosfamid (BuCy4) ili melfalan (BuMel) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije konvencionalnog presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica u pedijatrijskih bolesnika.
Primjenu busulfana mora nadzirati liječnik iskusan u terapiji kondicioniranja koje prethodi presađivanju hematopoetskih progenitorskih stanica.
Primjena busulfana prethodi presađivanju hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT). Doziranje
Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom
U odraslih
Preporučena doza i raspored primjene je sljedeći:
-
0,8 mg/kg tjelesne težine (TT) busulfana u obliku dvosatne infuzije svakih 6 sati tijekom 4 uzastopna dana u ukupno 16 doza,
-
potom slijedi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tijekom 2 dana s početkom najmanje 24 sata nakon
16. doze busulfana (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)
Preporučena doza lijeka Busulfan Fresenius Kabi je sljedeća:
| Stvarna tjelesna težina (kg) | Doza busulfana (mg /kg) |
| < 9 | 1,0 |
| 9 do < 16 | 1,2 |
| 16 do 23 | 1,1 |
| > 23 do 34 | 0,95 |
| > 34 | 0,8 |
nakon čega slijedi:
-
4 ciklusa sa 50 mg/kg tjelesne težine (TT) ciklofosfamida (BuCy4) ili
-
jedna primjena 140 mg/m² melfalana (BuMel)
s početkom najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (vidjeti dio 4.5).
Busulfan se primjenjuje kao dvosatna infuzija svakih 6 sati tijekom 4 uzastopna dana odnosno ukupno
16 doza prije ciklofosfamida ili melfalana i presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT).
Stariji bolesnici
Bolesnici stariji od 50 godina (n=23) uspješno su liječeni busulfanom bez prilagođavanja doze.
No, o sigurnoj primjeni busulfana u bolesnika starijih od 60 godina dostupni su samo ograničeni podaci. Jednake doze (vidjeti dio 5.2) se trebaju primijeniti za starije bolesnike kao i za odrasle (< 50 godina starosti).
Buslulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB)
U odraslih
Preporučena doza i raspored primjene je sljedeći:
-
fludarabin primijenjen kao jednosatna infuzija jednom dnevnom od 30 mg/m² 5 uzastopnih dana ili od 40 mg/m² 4 uzastopna dana.
-
Busulfan se primjenjuje u dozi od 3,2 mg/kg kao trosatna infuzija jednom dnevno odmah nakon fludarabina u 2 ili 3 uzastopna dana.
Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)
Sigurnost i djelotvornost FB-a u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.
Stariji bolesnici
Primjena protokola FB-a nije se specifično ispitala u starijih bolesnika. Međutim, u publikacijama je zabilježeno da je više od 500 bolesnika u dobi od ≥ 55 godina s protokolima kondicioniranja FB-om imalo ishod djelotvornosti sličan mlađim bolesnicima. Nije se smatralo potrebnim prilagođavati dozu.
Pretili bolesnici
U odraslih
Za pretile bolesnike mora se razmotriti doziranje na temelju prilagođene idealne tjelesne težine (PITT).
Idealna tjelesna težina (ITT) izračunava se na sljedeći način: ITT za muškarce (kg) = 50 + 0,91 x (visina u cm-152);
ITT za žene (kg) = 45 + 0,91 x (visina u cm-152).
Prilagođena idealna tjelesna težina (PITT) izračunava se na sljedeći način:
PITT = ITT + 0,25x (stvarna tjelesna težina - ITT).
U pedijatrijskoj populaciji
Primjena ovog lijeka ne preporučuje se u pretile djece i adolescenata s indeksom tjelesne mase
težina (kg)/ (m2) > 30 kg/m² sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena, no kako se busulfan umjereno
izlučuje u urin, u tih se bolesnika ne preporučuje prilagodba doze. Ipak, preporučuje se oprez (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Busulfan nije ispitivan na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre.
Preporučuje se oprez, osobito u onih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Način primjene
Busulfan je za intravensku primjenu.
Mjere koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.
Ovaj lijek se prije primjene mora razrijediti. Mora se postići konačna koncentracija od otprilike 0,5 mg/ml busulfana. Busulfan treba primijeniti intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera.
Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Busulfan se ne smije primjenjivati brzom intravenskom, bolusnom ili perifernom injekcijom.
Svi bolesnici moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lijekovima kako bi se spriječili napadaji koji su prijavljeni uz primjenu visoke doze busulfana.
Preporučuje se primjena antikonvulzivnih lijekova 12 sati prije davanja busulfana do 24 sata nakon
zadnje doze busulfana.
U ispitivanjima na odraslima i djeci bolesnici su primali fenitoin ili benzodiazepine kao profilaktičnu terapiju napadaja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Antiemetike treba primijeniti prije prve doze busulfana i nastaviti s njihovom primjenom prema dogovorenom rasporedu u skladu s lokalnom praksom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Posljedica liječenja busulfanom u preporučenoj dozi i rasporedu je teška mijelosupresija koja se javlja u svih bolesnika. Moguć je razvoj teške granulocitopenije, trombocitopenije, anemije ili bilo koje kombinacije navedenih stanja. Tijekom liječenja i do postizanja oporavka moraju se često kontrolirati kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih zrnaca i broj trombocita.
Za sprječavanje i liječenje infekcija tijekom neutropeničnog razdoblja mora se razmotriti preventivna ili empirijska upotreba lijekova protiv infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih). Kada je to medicinski indicirano, potrebno je primijeniti potporna sredstva za porast broja trombocita i crvenih krvnih stanica i upotrijebiti faktore rasta kao što je sredstvo za stimulaciju rasta granulocitnih kolonija (G-CSF, engl. granulocyte colony stimulating factor).
U odraslih se apsolutan broj neutrofila < 0,5x109/l pri medijanu od 4 dana nakon presađivanja pojavio u 100% bolesnika i oporavio u medijanu od 10 dana nakon autolognog i 13 dana nakon alogenog presađivanja (medijan neutropenijskog razdoblja od 6, odnosno 9 dana).
Trombocitopenija (< 25x109/l ili potreba za transfuzijom trombocita) se pojavila u medijanu od 5-6 dana
u 98% bolesnika. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se pojavila u 69% bolesnika.
U pedijatrijskoj populaciji apsolutan broj neutrofila < 0,5x109/l pri medijanu od 3 dana nakon presađivanja pojavio se u 100% bolesnika te se zadržao 5 dana nakon autolognog i 18,5 dana nakon alogenog presađivanja. U djece se trombocitopenija (< 25x109/l ili potreba za transfuzijom trombocita) pojavila u 100% bolesnika. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se pojavila u 100% bolesnika.
U djece < 9 kg praćenje terapijskog lijeka može biti opravdano ovisno o slučaju, naročito kada se radi o
izrazito mladoj djeci i novorođenčadi (vidjeti dio 5.2).
Stanice u Fanconijevoj anemiji su preosjetljive na sredstva koja stvaraju poprečne veze. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u primjeni busulfana kao komponente protokola kondicioniranja prije HSCT-a u djece s Fanconijevom anemijom. Stoga busulfan treba upotrebljavati s oprezom kod ovih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Busulfan nije ispitivan na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se busulfan većinom metabolizira putem jetre, potreban je oprez kada se busulfan primjenjuje u bolesnika koji već imaju oštećenje funkcije jetre, naročito u onih s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Preporučuje se da se prilikom liječenja tih bolesnika redovito prate serumske transaminaze, alkalna
fosfataza i bilirubin, 28 dana nakon presađivanja kako bi se rano otkrila hepatotoksičnost.
Glavna komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja busulfanom je vensko-okluzivna bolest jetre. Bolesnici koji su prethodno primili terapiju zračenjem, u dozi većoj ili jednakoj trima ciklusima kemoterapije, ili su im već prije presađene progenitorske stanice mogu biti pod povećanim rizikom (vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez pri primjeni paracetamola prije (manje od 72 sata) ili istodobno s busulfanom zbog
mogućeg skraćenja metabolizma busulfana (vidjeti dio 4.5).
Kao što je dokumentirano u kliničkim ispitivanjima, nije bilo liječenih bolesnika koji su doživjeli kardijalnu tamponadu ili ostale specifične kardijalne toksičnosti povezane s busulfanom. No kardijalna se funkcija mora redovito nadzirati u bolesnika koji primaju busulfan (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanjima busulfana kod jednog bolesnika koji je preminuo prijavljena je pojava akutnog respiratornog distres sindroma s posljedičnim zatajenjem pluća povezanog s intersticijskom fibrozom pluća, premda nije utvrđena jasna etiologija. Osim toga, busulfan može inducirati plućnu toksičnost koja može povećati učinke ostalih citotoksičnih sredstava. Stoga je potrebno obratiti pozornost na plućne probleme u bolesnika s prethodnom anamnezom zračenja sredoprsja ili pluća (vidjeti dio 4.8).
Periodični nadzor funkcije bubrega mora se razmotriti u bolesnika tijekom liječenja busulfanom (vidjeti dio 4.8).
Tijekom liječenja busulfanom u visokim dozama prijavljeni su napadaji. Posebna pozornost potrebna je kada se preporučena doza busulfana daje bolesnicima s anamnezom napadaja. Bolesnici trebaju primiti odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima na odraslima i djeci podaci za busulfan dobiveni su kada se za profilaksu napadaja istodobno primjenjivao ili fenitoin ili benzodiazepini. Učinak tih antikonvulzivnih sredstava na farmakokinetiku busulfana ispitivan je u fazi II ispitivanja (vidjeti dio 4.5).
Bolesniku se mora objasniti povećani rizik od drugog malignog oboljenja. Na temelju podataka dobivenih na ljudima, Međunarodna agencija za istraživanja raka (engl. International Agency for Research on Cancer, IARC) klasificirala je busulfan kao karcinogen u ljudi. Svjetska zdravstvena organizacija zaključila je da između izloženosti busulfanu i raka postoji uzročno-posljedična veza. Bolesnici oboljeli od leukemije liječeni busulfanom razvili su mnoge različite citološke abnormalnosti, a kod nekih su se razvili karcinomi. Busulfan se smatra leukemogenim.
Plodnost
Busulfan može smanjiti plodnost. Stoga se muškarcima liječenim busulfanom preporuča da tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja ne začinju dijete i da zatraže savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uslijed liječenja busulfanom.
U bolesnica u predmenopauzi često se pojavljuje supresija jajnika i amenoreja sa simptomima menopauze. Liječenje busulfanom djevojčica u preadolescenciji spriječilo je nastupanje puberteta zbog zatajenja jajnika. U muških bolesnika prijavljena je impotencija, sterilnost, azoospermija i testikularna atrofija. Otapalo dimetilacetamid (DMA) također može smanjiti plodnost. DMA smanjuje plodnost u muških i ženskih glodavaca (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HCT), uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su u režimima kondicioniranja visokim dozama u kojima se busulfan daje u kombinaciji s drugom terapijom za kondicioniranje.
Nisu provedena specifična klinička ispitivanja za procjenu lijek-lijek interakcije između intravenskog busulfana i itrakonazola ili metronidazola. U objavljenim ispitivanjima na odraslima pokazalo se da primjena itrakonazola na bolesnicima koji primaju visoke doze busulfana može rezultirati smanjenim klirensom busulfana.
Objavljene su i prijave slučajeva povišenih razina busulfana u plazmi nakon primjene metronidazola. Bolesnike kojima se istovremeno daje busulfan i itrakonazol ili metronidazol treba pobliže pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti busulfanom.
Nisu zabilježene interakcije kada je busulfan kombiniran s flukonazolom (sredstvom protiv gljivica).
U objavljenim ispitivanjima na odraslima opisano je da ketobemidon (analgetik) može biti povezan s visokim razinama busulfana u plazmi. Stoga se preporučuje poseban oprez kada se ta dva sastojka kombiniraju.
U odraslih je tijekom primjene protokola BuCy2 prijavljeno da vremenski razmak između posljednje peroralne primjene busulfana i prve primjene ciklofosfamida može utjecati na razvoj toksičnosti.
Smanjena incidencija vensko-okluzivne bolesti jetre (engl. Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) i toksičnosti povezane s ostalim protokolima zabilježena je u bolesnika kada je vrijeme latencije između posljednje peroralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.
Busulfan i fludarabin nemaju zajednički metabolički put.
Za protokol FB-a, u objavljenim ispitivanjima u odraslih nisu zabilježene nikakve međusobne interakcije između intravenskog busulfana i fludarabina.
U pedijatrijskoj je populaciji tijekom primjene protokola BuMel prijavljeno da primjena melfalana u razdoblju kraćem od 24 sata nakon posljednje peroralne primjene busulfana može utjecati na razvoj toksičnosti.
Primijećeno je povećanje izloženosti busulfanu tijekom istodobne primjene busulfana i deferasiroksa. Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Preporučuje se redovito pratiti koncentracije busulfana u plazmi i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu busulfana u bolesnika koji se liječe ili su nedavno bili liječeni deferasiroksom.
Za paracetamol je opisano da smanjuje razinu glutationa u krvi i tkivima pa stoga može smanjiti klirens
busulfana kada se upotrebljava u kombinaciji (vidjeti dio 4.4).
Za profilaksu napadaja u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima provedenim s intravenskim busulfanom primjenjivao se ili fenitoin ili benzodiazepini (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Prijavljeno je da istodobna sistemska primjena fenitoina u bolesnika koji primaju visoke peroralne doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok za primjenu
benzodiazepina kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koji se primjenjuju za sprječavanje napadaja uz visoke doze busulfana nije prijavljena interakcija.
Nisu zabilježeni dokazi indukcijskog učinka fenitoina iz podataka o busulfanu.
Faza II kliničkog ispitivanja provedena je radi procjene utjecaja profilaktičke terapije napadaja na farmakokinetiku intravenskog busulfana. U tom su ispitivanju 24 odrasla bolesnika primila antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025-0,03 mg/kg/dan u obliku kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci tih bolesnika uspoređeni su s povijesnim podacima prikupljenim od bolesnika liječenih fenitoinom. Analiza podataka populacijskom farmakokinetičkom metodom pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenskog busulfana između liječenja koje se temelji na fenitoinu i klonazepamu pa su stoga postignute slične izloženosti plazme busulfanu bez obzira na vrstu profilaktične terapije napadaja.
Nisu zabilježene interakcije kada je busulfan kombiniran s antiemeticima 5 HT3 poput ondansetrona ili granisetrona.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja.
Trudnoća
HPCT je kontraindiciran u trudnica, stoga je busulfan kontraindiciran tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embriofetalnu smrtnost i malformacije) (vidjeti dio 5.3).
Podataka o primjeni busulfana ili DMA u trudnica nema ili su ograničeni. Prijavljeno je nekoliko slučajeva prirođenih abnormalnosti uz primjenu niskih peroralnih doza busulfana, što nije nužno povezano s djelatnom tvari, a izloženost u trećem tromjesečju može biti povezana s oštećenjem intrauterinog rasta.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se busulfan i DMA u majčino mlijeko u ljudi. Zbog svojeg potencijala tumorogenosti koji je busulfan pokazao u ispitivanjima na ljudima i životinjama, tijekom liječenja busulfanom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Busulfan i DMA mogu narušiti plodnost u muškaraca ili žena. Stoga se bolesnicima preporučuje da tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja ne začinju dijete te da, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti, prije liječenja zatraže savjet o kriokonzervaciji sperme (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom i melfalanom U odraslih
Informacije o nuspojavama dobivene su iz dva klinička ispitivanja (n=103) busulfana.
Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvaćale hematološki, hepatički i respiratorni sustav smatrale su se očekivanim posljedicama protokola kondicioniranja i postupka presađivanja. To uključuje infekcije i reakciju presatka na domaćina (GVHD, engl. Graft-Versus Host Disease), koji su, iako nisu bili izravno povezani, bili glavni uzroci pobolijevanja i smrtnosti, naročito kod alogeničnog HPCT.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Mijelosupresija i imunosupresija bile su željeni terapijski učinak protokola kondicioniranja. Stoga su svi bolesnici doživjeli značajnu citopeniju: leukopeniju 96%, trombocitopeniju 94% i anemiju 88%.
Medijan vremena do neutropenije bio je 4 dana za autologne i alogene bolesnike. Medijan trajanja neutropenije bio je 6 dana i 9 dana za autologne i alogene bolesnike.
Poremećaji imunološkog sustava
Podaci o incidenciji akutne reakcije presatka na domaćina (a-GVHD) prikupljeni su u ispitivanju OMC- BUS-4 (alogeno) (n=61). Ukupno je 11 bolesnika (18%) doživjelo a-GVHD. Pojavnost I-II stupnja a- GVHD-a bila je 13% (8/61), dok je incidencija III-IV stupnja bila 5% (3/61). Akutni GVHD ocijenjen je ozbiljnim u 3 bolesnika. Kroničan GVHD (c-GVHD) prijavljen je ako je bio težak ili uzrok smrti, a kao uzrok smrti prijavljen je kod 3 bolesnika.
Infekcije i infestacije
Jednu ili više epizoda infekcije doživjelo je 39% bolesnika (40/103), od čega je 83% (33/40) ocijenjeno blagima ili umjerenima. Upala pluća bila je smrtonosna u 1% (1/103), a po život opasna u 3% bolesnika. Ostale infekcije smatrale su se teškima u 3% bolesnika. Vrućica je prijavljena u 87% bolesnika i ocijenjena blagom/umjerenom u 84% i teškom u 3%. 47% bolesnika doživjelo je zimicu koja je bila ocijenjena blagom/umjerenom u 46% i teškom u 1% slučajeva.
Poremećaji jetre i žuči
15% teških nuspojava uključivalo je toksičnost jetre. HVOD je prepoznat kao potencijalna komplikacija terapije kondicioniranja nakon presađivanja. Šest od 103 bolesnika (6%) doživjeli su HVOD. HVOD se pojavio u: 8,2% (5/61) alogenih bolesnika (smrtonosno kod 2 bolesnika) i 2,5% (1/42) autolognih bolesnika. Povišeni bilirubin (n=3) i povišeni AST (n=1) također su zabilježeni. Dva od gore navedena četiri bolesnika s teškom serumskom hepatotoksičnošću bili su među bolesnicima s dijagnosticiranim HVOD-om.
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
U ispitivanjima busulfana jedan je bolesnik doživio smrtonosni slučaj akutnog respiratornog distres sindroma s posljedičnim zatajenjem pluća povezanog s intersticijskom fibrozom pluća.
Pedijatrijska populacija
Informacije o nuspojavama dobivene su iz kliničkog ispitivanja pedijatrijske populacije (n=55). Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvaćale hepatički i respiratorni sustav smatrale su se očekivanim posljedicama protokola kondicioniranja i postupka presađivanja.
Poremećaji imunološkog sustava:
Podaci o pojavnosti akutne reakcije presatka na domaćina (a-GVHD) prikupljeni su od alogenih bolesnika (n=28). Ukupno je 14 bolesnika (50%) doživjelo a-GVHD. Pojavnost a-GVHD I-II stupnja bila je 46,4% (13/28), dok je incidencija III-IV stupnja bila 3,6% (1/28). Kronični GVHD prijavljen je samo ako je bio uzrok smrti: jedan bolesnik preminuo je 13 mjeseci nakon presađivanja.
Infekcije i infestacije:
Infekcije (dokumentirane i nedokumentirane febrilne neutropenije) je doživjelo 89% bolesnika (49/55). Blaga/umjerena vrućica prijavljena je u 76% bolesnika.
Poremećaji jetre i žuči:
Povišene transaminaze 3. stupnja prijavljene su u 24% bolesnika.
Vensko-okluzivna bolest (VOD) prijavljena je u 15% (4/27) autolognih i 7% (2/28) alogenih presađivanja. Zabilježena venska-okluzivna bolest nije bila niti smrtonosna niti teška i u svim slučajevima je izliječena.
Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB) U odraslih
Sigurnosni profil lijeka busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB) ispitan je putem pregleda nuspojava zabilježenih u objavljenim podacima iz kliničkih ispitivanja protokola kondicioniranja smanjenog
intenziteta. U tim ispitivanjima ukupno je 1574 bolesnika primilo FB kao protokol kondicioniranja smanjenog intenziteta prije presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica.
Mijelosupresija i imunosupresija bile su željeni terapijski učinak protokola kondicioniranja i posljedično nisu smatrane nuspojavama.
Infekcije i infestacije
Pojava infekcija ili reaktivacija oportunističkih infektivnih uzročnika uglavnom pokazuje imunološko stanje bolesnika koji prima protokol kondicioniranja.
Najčešće infekcijske nuspojave bile su reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [raspon: 30,7% - 80,0%], reaktivacija Epstein-Barrovog virusa (EBV) [raspon: 2,3% - 61%], bakterijske infekcije [raspon: 32,0% - 38,9%] i virusne infekcije [raspon: 1,3% - 17,2%].
Poremećaji probavnog sustava
Najveća učestalost mučnine i povraćanja iznosila je 59,1%, a najveća učestalost stomatitisa iznosila je 11%.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Pretpostavlja se da su protokoli kondicioniranja koji sadrže fludarabin povezani s većim incidencijama oportunističkih infekcija nakon presađivanja zbog imunosupresivnog učinka fludarabina. Hemoragični cistitis u kasnoj fazi koji se pojavljuje 2 tjedna nakon presađivanja vjerojatno je povezan s virusnom infekcijom / reaktivacijom. Hemoragični cistitis uključujući hemoragični cistitis induciran virusnom infekcijom prijavljen je u rasponu između 16% i 18,1%.
Poremećaji jetre i žuči
VOD je prijavljen u rasponu između 3,9% i 15,4%.
Smrtnost povezana s liječenjem/smrtnost (TRM/NRM) koja nije povezana s relapsom prijavljena do dana + 100 nakon presađivanja također je ispitana putem pregleda objavljenih podataka iz kliničkih ispitivanja. Smatralo ih se smrtima koje se mogu pripisati sekundarnim nuspojavama nakon HPCT-a, a ne povezanim s relapsom/progresijom postojećih hematoloških malignih bolesti.
Najčešći uzroci prijavljene smrtnosti povezane s liječenjem/smrtnosti koja nije povezana s relapsom bili su infekcija/sepsa, GVHD, plućni poremećaji i zatajenje organa.
Tablični prikaz nuspojava
Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, <1/10), manje često (≥1/1000,<1/100) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave iz ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablicama pod „Nepoznato”.
Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom
Nuspojave prijavljene i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika kao više od izoliranog slučaja navedene su u nastavku, prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnije prema manje ozbiljnima.
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Rinitis Faringitis | |||
| Poremećaji krvii limfnog sustava | Neutropenija Trombocitopenija Febrilna neutropenija AnemijaPancitopenija |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji imunološkog sustava | Alergijske reakcije | |||
| Endokrini poremećaji | Hipogonadizam** | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Anoreksija Hiperglikemija Hipokalcijemija Hipokalijemija HipomagnezijemijaHipofosfatemija | Hiponatrijemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost Depresija Nesanica | Smetenost | Delirij Nervoza HalucinacijeAgitacija | |
| Poremećaji živčanog sustava | GlavoboljaOmaglica | Napadaji Encefalopatija Cerebralnokrvarenje | ||
| Poremećaji oka | Katarakta Stanjivanje rožnice Poremećaji leće*** | |||
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Aritmija Fibrilacija atrija KardiomegalijaPerikardijalni izljevPerikarditis | Ventrikularne ekstrasistole Bradikardija | |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija Hipotenzija Tromboza Vazodilatacija | Tromboza femoralne arterijeSindrom curenja iz kapilara | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | Dispneja Epistaksa Kašalj Štucanje | Hiperventilacija Respiratorno zatajenje Alveolarnakrvarenja Astma AtelektazaPleuralni izljev | Hipoksija | Intersticijska bolest pluća ** Plućna hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | StomatitisProljevBol u abdomenu Mučnina Povraćanje Dispepsija Ascites KonstipacijaNelagoda u anusu | Hematemeza Ileus Ezofagitis | Gastrointestinalnokrvarenje | Hipoplazija zuba** |
| Poremećaji jetrei žuči | HepatomegalijaŽutica | Vensko-okluzivna bolest jetre * |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip Pruritis Alopecija | Deskvamacija kože EritemPoremećaj pigmentacije | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | MialgijaBol u leđimaArtralgija | |||
| Poremećajibubregai mokraćnog sustava | Dizurija Oligurija | Hematurija Umjerena bubrežna insuficijencija | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Preuranjena menopauza Zatajenjejajnika ** | |||
| Opći poremećajii reakcije na mjestu primjene | Astenija Zimica VrućicaBol u prsištu Edem Generalizirani edemBolBol ili upala na mjestu injiciranjaMukozitis | |||
| Pretrage | Povišene transaminaze Povišeni bilirubin Povišeni GGT Povišena alkalna fosfataza Povećanje tjelesne težine Abnormalni zvukovi disanjaPovišeni kreatinin | Povišeni dušik iz ureje u krvi (BUN) Smanjena ejekcijska frakcija |
* vensko-okluzivna bolest jetre češća je u pedijatrijskoj populaciji.
** prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet s intravenskim (i.v.) busulfanom
*** prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet s peroralnim busulfanom
Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB)
Incidencija svake nuspojave predstavljene u sljedećoj tablici definirana je prema najvećoj primijećenoj incidenciji u objavljenim kliničkim ispitivanjima protokola kondicioniranja smanjenog intenziteta za koje je populacija liječena FB-om jasno identificirana, neovisno o rasporedima primjene busulfana i ishodima. Nuspojave prijavljene kao više od jednog izoliranog slučaja navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato* |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato* |
| Infekcije i infestacije | Virusna infekcija Reaktivacija virusa CMV Reaktivacija virusa EBV Bakterijska infekcija | Invazivna gljivična infekcija Plućna infekcija | Apsces mozga Celulitis Sepsa |
| Poremećaji krvii limfnog sustava | Febrilna neutropenija | ||
| Poremećaji metabolizmai prehrane | HipoalbuminemijaPoremećaj elektrolitaHiperglikemija | Anoreksija | |
| Psihijatrijski poremećaji | AgitacijaStanje smetenosti Halucinacija | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja Poremećaji živčanog sustava [koji nisu drugdje klasificirani] | Cerebralno krvarenje Encefalopatija | |
| Srčaniporemećaji | Fibrilacija atrija | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | Plućno krvarenje | Respiratorno zatajenje | |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina Povraćanje Proljev Stomatitis | Gastrointestinalno krvarenje Hipoplazija zuba* | |
| Poremećaji jetre i žuči | Vensko-okluzivna bolest jetre | Žutica Poremećaji jetre | |
| Poremećaji kožei potkožnog tkiva | Osip | ||
| Poremećaji bubregai mokraćnog sustava | Hemoragični cistitis** | Poremećajbubrega | Oligurija |
| Opći poremećajii reakcijena mjestu primjene | Mukozitis | Astenija Edem Bol | |
| Pretrage | Povišene transaminaze Povišeni bilirubin Povišena alkalna fosfataza | Povišenikreatinin | Povišena laktat dehidrogenaza u krviPovišena mokraćna kiselina u krvi Povišena urea u krvi Povišeni GGT Povećanje tjelesnetežine |
* prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet
** uključuje hemoragični cistitis induciran virusnom infekcijom
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Glavni toksični učinak je teška mijeloablacija i pancitopenija, no mogu biti pogođeni i središnji živčani sustav, jetra, pluća i probavni sustav.
Ne postoji poznati protulijek za busulfan osim presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica.
U odsutnosti presađivanja hematopoetskih progenitorskih stanica preporučena doza busulfana uzrokovala bi predoziranje busulfanom. Hematološki status mora se pomno pratiti i moraju se primijeniti snažne potporne mjere u skladu s medicinskom indikacijom.
U dva je izvješća navedeno da je busulfan dijalizibilan pa u slučaju predoziranja treba razmotriti dijalizu. Budući da se busulfan metabolizira konjugacijom s glutationom, može se razmotriti primjena glutationa.
Potrebno je uzeti u obzir da će predoziranje busulfanom ujedno povećati izloženost DMA. Glavni toksični učinci kod ljudi bili su hepatotoksičnost i učinci na središnji živčani sustav (CNS). Promjene CNS-a prethode svakoj od težih nuspojava. Nije poznat specifični protulijek za predoziranje s DMA. U slučaju predoziranja liječenje bi uključivalo općenite potporne mjere.
Farmakološka svojstva - Busulfan 6 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajući pripravci, alkilsulfonati ATK oznaka: L01AB01.
Mehanizam djelovanja
Busulfan je učinkovito citotoksično sredstvo i bifunkcionalno alkalizirajuće sredstvo. Otpuštanje metansulfonatnih skupina u vodenom mediju stvara ugljikove ione koji mogu alkilirati DNA, što se smatra važnim biološkim mehanizmom za njegov citotoksičan učinak.
Klinička djelotvornost i sigurnost Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom U odraslih
Dokumentacija o sigurnosti primjene i djelotvornosti busulfana u kombinaciji s ciklofosfamidom u protokolu BuCy2 prije konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potječe iz dva klinička ispitivanja (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).
Faza II dvaju prospektivnih, nekontroliranih, otvorenih ispitivanja jedne skupine bolesnika provedena su
na bolesnicima oboljelim od hematoloških bolesti, od kojih je većina imala uznapredovalu bolest.
Obuhvaćene bolesti bile su akutna leukemija nakon prve remisije, u prvom ili naknadnom relapsu, u prvoj remisiji (visoki rizik) ili neuspješnim indukcijama; kronična mijeloična leukemija u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi; primarna refraktorna ili rezistentno-relapsna Hodginkova bolest ili ne-Hodgkingov limfom i mijelodisplastični sindrom.
Bolesnici su primali busulfan u dozama od 0,8 mg/kg svakih 6 sati u infuziji u ukupno 16 doza nakon čega je uslijedio ciklofosfamid 60 mg/kg jednom na dan tijekom dva dana (protokol BuCy2).
Parametri primarne djelotvornosti u tim ispitivanjima bili su mijeloablacija, primanje presatka, relaps i
preživljavanje.
U oba su ispitivanja svi bolesnici primili protokol sa 16/16 doza busulfana. Niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava povezanih s busulfanom.
Svi su bolesnici doživjeli tešku mijelosupresiju. Vrijeme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5x109 /l bilo je 13 dana (raspon od 9-29 dana) u alogenih bolesnika (OMC-BUS 4) i 10 dana (raspon od 8-19 dana) u autolognih bolesnika (OMC-BUS 3). Presađivanje je provedeno kod svih uključenih bolesnika. Nije bilo primarnog niti sekundarnog odbacivanja presatka. Ukupna smrtnost i smrtnost bez relapsa na više od 100 dana nakon presađivanja bila je (8/61) 13%, odnosno (6/61) 10% u alotransplantiranih bolesnika. Tijekom istog razdoblja nije bilo smrti u autolognih primatelja.
Pedijatrijska populacija
Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti Busilvexa u kombinaciji s ciklofosfamidom u protokolu BuCy4 ili s melfalanom u protokolu BuMel prije konvencionalnog alogenog i/ili autolognog
HPCT-a potječe iz kliničkog ispitivanja F60002 IN 101 G0. Bolesnici su primili doziranje navedeno u dijelu 4.2.
Svi su bolesnici doživjeli tešku mijelosupresiju. Vrijeme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5x109 /l bilo je 21 dan (raspon od 12-47 dana) u alogenih bolesnika i 11 dana (raspon od 10-15 dana) u autolognih bolesnika. Kod sve je djece provedeno presađivanje.
Nije bilo primarnog niti sekundarnog odbacivanja presatka. Potpuni kimerizam primijećen je
u 93% alogenih bolesnika. Nije bilo smrti povezanih s protokolom tijekom prvih 100 dana nakon
presađivanja i do godinu dana nakon presađivanja.
Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB) U odraslih
Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti Busilvexa u kombinaciji s fludarabinom (FB) prije alogenog HPCT-a potječe iz pregleda literature 7 objavljenih ispitivanja koja uključuju 731 bolesnika s mijeloidnim ili limfoidnim malignim bolestima koja bilježe primjenu intravenskog busulfana infundiranog jednom dnevno umjesto četiri doza dnevno.
Bolesnici su primili protokol kondicioniranja koji se temelji na primjeni fludarabina nakon kojeg je odmah uslijedila doza od 3,2 mg/kg busulfana jednom dnevno 2 ili 3 uzastopna dana. Ukupna doza busulfana po bolesniku iznosila je između 6,4 mg/kg i 9,6 mg/kg.
Kombinacija s FB-om omogućila je dovoljnu mijeloablaciju moduliranu intenzitetom protokola kondicioniranja putem varijacije broja dana infuzije busulfana. U većini ispitivanja zabilježene su stope brzog i potpunog primanja presatka u 80 - 100% bolesnika. Većina publikacija zabilježila je potpuni donorski kimerizam na dan + 30 za 90 - 100% bolesnika. Dugoročni ishodi potvrdili su da je djelotvornost održana bez neočekivanih učinaka.
Postali su dostupni podaci iz nedavno završenog, prospektivnog, multicentričnog ispitivanja faze 2 koje je uključivalo 80 bolesnika, u dobi od 18 do 65 godina, s dijagnozom različitih hematoloških malignih bolesti, koji su se podvrgnuli alogenom HCT-u s protokolom kondicioniranja smanjenog intenziteta s FB-om (3 dana busulfana). U tom ispitivanju kod svih osim jednog bolesnika došlo je do primanja presatka u medijanu od 15 (raspon 10 - 23) dana nakon alogenog HCT-a. Kumulativna incidencija oporavka neutrofila u 28. danu iznosila je 98,8% (95%-tni CI, 85,7 - 99,9%). Primanje presatka trombocita dogodilo se u medijanu od 9 (raspon 1 – 16) dana nakon alogenog HCT-a. Dvogodišnja stopa ukupnog preživljavanja (OS) iznosila je 61,9% (95%-tni CI, 51,1 - 72,7%).
Nakon 2 godine, ukupna incidencija smrtnosti koja nije povezana s relapsom iznosila je 11,3% (95%-tni CI, 5,5 - 19,3%), a ona od relapsa ili progresije od alogenog HCT-a iznosila 43,8% (95%-tni CI, 31,1 - 55,7%). Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti nakon 2 godine iznosila je 49,9% (95%-tni CI, 32,6 - 72,7).
Ispitivana je farmakokinetika busulfana. Informacije o biotranformaciji i eliminaciji temelje
se na peroralnom busulfanu.
Farmakokinetika u odraslih
Apsorpcija
Farmakokinetika intravenskog busulfana ispitivana je na 124 bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti nakon dvosatne intravenske infuzije ukupno 16 doza tijekom četiri dana. Nakon intravenske infuzije busulfana doza je odmah i u potpunosti dosegnula raspoloživost. Slična prisutnost djelatnih tvari u krvi primijećena je u usporedbi koncentracija u plazmi odraslih bolesnika koji su busulfan primali peroralno i intravenski u dozi od 1 mg/kg, odnosno 0,8 mg/kg. Populacijskom farmakokinetičkom analizom provedenom na 102 bolesnika dokazana je niska inter- (CV=21%) i intravarijabilnost (CV=12%) bolesnika na izloženost busulfanu.
Distribucija
Konačni volumen distribucije Vz bio je u rasponu između 0,62 i 0,85 l/kg.
Koncentracije busulfana u cerebrospinalnoj tekućini usporedive su s onima u plazmi, iako su te
koncentracije vjerojatno nedovoljne za antineoplastično djelovanje.
Reverzibilno vezivanje na plazmatske proteine bilo je otprilike 7%, dok je ireverzibilno vezivanje, primarno na albumin, bilo 32%.
Biotransformacija
Busulfan se većinom metabolizira konjugacijom s glutationom (spontano i sudjelovanjem glutation-S-
transferaze). Konjugat glutationa potom se oksidacijom dalje metabolizira u jetri.
Ne smatra se da bilo koji metabolit značajno doprinosi bilo učinkovitosti, bilo toksičnosti.
Eliminacija
Ukupni klirens u plazmi bio je u rasponu od 2,25 - 2,74 ml/min/kg. Konačni poluvijek bio je u rasponu od 2,8 do 3,9 sati.
Otprilike 30% primijenjene doze izlučuje se u urin tijekom 48 sati, pri čemu je 1% nepromijenjenog busulfana. Eliminacija u fecesu zanemariva je. Nereverzibilno vezivanje proteina može biti objašnjenje nepotpunog oporavka. Nije isključeno djelovanje dugotrajnih metabolita.
Linearnost
Dokazano je povećanje izloženosti busulfanu proporcionalno dozi nakon intravenoznog busulfana do 1 mg/kg.
U usporedbi s režimom četiri puta dnevno, režim jednom dnevno obilježava viša vršna koncentracija, neakumulacija lijeka i razdoblje ispiranja (bez koncentracije busulfana u cirkulaciji) između dviju uzastopnih primjena. Pregled literature omogućuje usporedbu farmakokinetičkih serija provedenu bilo unutar istog ispitivanja bilo između ispitivanja i pokazao je da su farmokinetički parametri neovisni o dozi nepromijenjeni bez obzira na doziranje ili raspored primjene. Čini se da je preporučena doza intravenskog busulfana primijenjena ili kao pojedinačna infuzija (3,2 mg/kg) ili kao 4 podijeljene infuzije (0,8 mg/kg) pružila ekvivalentnu dnevnu plazmatsku izloženost sa sličnom varijabilnošću i kod istog i između više bolesnika. Posljedicom toga, kontrola AUC-a intravenskog busulfana unutar terapijskih okvira nije promijenjena i prikazano je slično ciljano djelovanje između dva rasporeda.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
U literaturi o busulfanu preporučen je terapijski AUC okvir između 900 i 1500 μmol/l.minuta po
primjeni (ekvivalentno dnevnoj izloženosti između 3600 i 6000 µmol/l.minuta.
Tijekom kliničkih ispitivanja s intravenskim busulfanom primijenjenim u dozi od 0,80 mg/kg četiri puta dnevno, 90% vrijednosti AUC svih bolesnika bilo je ispod gornje granice AUC (1500 μmol/l.minuta) i najmanje 80% bilo je unutar ciljanog terapijskog okvira (900-1500 μmol/l.minuta). Slična ciljana stopa postiže se unutar dnevne izloženosti od 3600 – 6000 µmol/l.minuta koja slijedi nakon primjene intravenskog busulfana od 3,2 mg/kg jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Učinci disfunkcije bubrega na djelovanje intravenskog busulfana nisu procijenjeni.
Učinci disfunkcije jetre na djelovanje intravenskog busulfana nisu procijenjeni. No rizik od toksičnosti za jetru može biti povećan u toj populaciji.
Nije zabilježen učinak dobi na klirens busulfana na temelju dostupnih podataka o intravenskom busulfanu u bolesnika iznad 60 godina.
Pedijatrijska populacija
Stalna varijacija klirensa u rasponu od 2,52 do 3,97 ml/minuta/kg utvrđena je u djece u dobi od < 6 mjeseci do 17 godina. Konačni poluvijek bio je u rasponu od 2,24 do 2,5 sati. Inter- i intravarijabilnost bolesnika u plazmatskoj izloženosti bile su niže od 20%, odnosno 10%.
U skupini od 205 djece provedena je populacijska farmakokinetička analiza koja je bila raspoređena na odgovarajući način u skladu s tjelesnom težinom (3,5 do 62,5 kg), biološkim svojstvima i svojstvima oboljenja (maligna i nemaligna) te prema tome reprezentativna za visoku heterogenost djece koja su podvrgnuta HPCT-u. To je ispitivanje pokazalo prevladavajući utjecaj tjelesne težine na varijabilnost farmakokinetike busulfana u djece u odnosu na površinu tijela ili dob.
Preporučeno doziranje za djecu navedeno u dijelu 4.2 omogućilo je da više od 70% pa sve do 90% djece
≥ 9 kg postigne terapijski okvir (900-1500 μmol/l.minuta). No u djece < 9 kg postignuta je veća varijabilnost koja je dovela do toga da 60% djece postigne terapijski okvir (900-1500 μmol/l.minuta). Za 40% djece s težinom < 9 kg izvan cilja, AUC se ravnomjerno rasporedio ili ispod ili iznad ciljnih ograničenja; tj. po 20% < 900 i > 1500 μmol/l.min nakon 1 mg/kg. S obzirom na to, za djecu težine < 9 kg kontrola plazmatskih koncentracija busulfana (terapijsko praćenje lijeka) za prilagođavanje doze može poboljšati ciljano djelovanje busulfana, naročito u izrazito mlade djece i nedonoščadi.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi:
Uspješno presađivanje ostvareno je kod svih bolesnika tijekom faze II ispitivanja, što upućuje da su ciljani AUC bili odgovarajući. Pojavljivanje VOD-a nije bilo povezano s prekomjernom izloženošću. Odnos farmakokinetike i farmakodinamike praćen je između stomatitisa i vrijednosti AUC u autolognih bolesnika i između povećanja bilirubina i vrijednosti AUC u kombiniranoj analizi autolognih i alogenih bolesnika.
Farmaceutski podaci - Busulfan 6 mg/ml
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Zbog inkompatibilnosti, ne upotrebljavati infuzijske komponente koje sadrže polikarbonat uz busulfan.
Bočice 2 godine
Nakon otvaranja i prije razrjeđivanja - bočica od 240 mg/40 ml
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za vrijeme uporabe tijekom 28 dana na 5 °C ± 3 °C nakon višestrukih uboda igle i izvlačenja lijeka. Ostala vremena i uvjeti skladištenja u uporabi odgovornost su korisnika.
Razrijeđena otopina
Kemijska i fizička stabilnost u primjeni nakon razrjeđivanja u 5%-tnoj otopini glukoze ili 0,9%-tnoj (9
mg/ml) otopini natrijeva klorida za injekciju dokazana je za:
-
8 sati (uključujući vrijeme infuzije) ako se čuva na temperaturi od 25 °C ± 2 °C
-
12 sati ako se čuva na temperaturi od 2 °C - 8 °C nakon čega je uslijedilo 3 sata čuvanja na
temperaturi od 25 °C ± 2 °C (uključujući vrijeme infuzije).
S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah nakon razrjeđivanja.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti dulji od gore navedenih uvjeta, kada je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Ne zamrzavati razrijeđenu otopinu.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati razrijeđenu otopinu.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirne bezbojne staklene bočice (tip I) s gumenim zatvaračem presvučenim teflonom i aluminijskim prstenom s "flip-off" zatvaračem koje sadrže 10 ml ili 40 ml koncentrata. Svaka bočica je omotana toploskupljajućom plastičnom folijom.
Veličine pakiranja
Jedno pakiranje sadrži 8 bočica s 10 ml. Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu s 40 ml.
i druga rukovanja lijekom
Priprema lijeka Busulfan Fresenius Kabi
Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.
Svi postupci prijenosa zahtijevaju strogu primjenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti uporabu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim strujanjem zraka.
U rukovanju otopinom busulfana i njenoj pripremi je potreban oprez kao i s drugim citotoksičnim spojevima:
-
Preporučuje se uporaba rukavica i zaštitne odjeće.
-
Ako koncentrirani ili razrijeđeni busulfan dođe u doticaj s kožom ili sluznicom, odmah ih
temeljito isperite vodom.
Nakon višestrukih uboda igle i izvlačenja lijeka, bočice od 40 ml održavaju mikrobnu, kemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na 5 °C ± 3 °C. Ostala vremena i uvjeti skladištenja u uporabi odgovornost su korisnika.
Izračun količine busulfana koju je potrebno razrijediti i količine otapala
Prije upotrebe, busulfan se mora razrijediti otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili
otopinom 5%-tne glukoze za injekciju.
Količina otapala mora biti 10 puta veća od volumena koncentrata, što će osigurati konačnu koncentraciju
busulfana od približno 0,5 mg/ml. Primjerice:
Količina koncentrata i otapala koji se moraju primijeniti izračunavaju se na sljedeći način: za bolesnika s tjelesnom težinom Y kg:
-
Količina busulfana: Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml busulfana koji je potrebno razrijediti 6 (mg/ml)
Y: tjelesna težina bolesnika u kg D: doza busulfana (vidjeti dio 4.2)
-
Količina otapala:
(A ml busulfana) x (10) = B ml otapala
Za pripremu konačne otopine za infuziju, dodajte (A) ml busulfana u (B) ml otapala (otopina natrijeva
klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju) Priprema otopine za infuziju
-
Busulfan mora pripremiti zdravstveni radnik koristeći se sterilnim tehnikama prijenosa. Upotrebom nepolikarbonatnih štrcaljki opremljenih iglom:
-
iz bočice se mora ukloniti izračunati volumen koncentrata.
-
sadržaj štrcaljke mora se ubrizgati u intravensku vrećicu (ili štrcaljku) koja već sadrži izračunatu količinu odabranog otapala. Busulfan se uvijek mora dodati otapalu, a ne otapalo u koncentrat. Busulfan se ne smije unositi u intravensku vrećicu koja ne sadrži otopinu natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tnu otopinu glukoze za injekciju
-
-
Razrijeđena otopina mora se temeljito promiješati okretanjem nekoliko puta.
-
Nakon razrjeđivanja 1 ml otopine za infuziju sadrži 0,5 mg busulfana. Razrijeđeni koncentrat je bistra, bezbojna otopina.
Upute za uporabu
Prije i nakon svake infuzije isperite uvedeni kateter s približno 5 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze (5%) za injekciju.
Preostali lijek ne smije se ispirati u cijevima za primjenu jer brza infuzija busulfana nije testirana i ne
preporučuje se.
Ukupna propisana doza busulfana mora se primijeniti tijekom dva ili tri sata, ovisno o protokolu
kondicioniranja.
Manji volumeni mogu se primijeniti tijekom 2 sata pomoću električnih štrcaljki. U tom je slučaju potrebno primjenjivati komplete za infuziju s minimalnim prostorom za ubrizgavanje (tj. 0,3-0,6 ml), u kojima je otopina lijeka infundirana prije početka stvarne infuzije busulfana i potom isprana otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom glukoze (5%) za injekciju.
Busulfan se ne smije infundirati istodobno s drugom intravenskom otopinom. Infuzijske komponente koje sadrže polikarbonat ne smiju se upotrebljavati uz busulfan. Smije se primjenjivati samo bistra otopina bez ikakvih čestica.
Busulfan bočica od 10 ml je samo za jednokratnu upotrebu, dok je bočica od 40 ml višedozna bočica.
Preporuča se da zdravstveni radnici i krajnji korisnici slijede najbolje prakse kao što je bušenje okomito na površinu čepa i unutar ciljnog prstena kako bi se izbjeglo udaranje u nožice čepa, bušenje odgovarajućim brzinama i ograničavanje ponovne uporabe igala kako bi se smanjio rizik od trganja čepa i fragmentacije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za
citotoksične lijekove.