Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksonske komponente jest odvratiti od namjerno pogrešne uporabe intravenskom primjenom. Suboxone je indiciran u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opijatima.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja potrebno je odrediti o kojoj se vrsti opioida razvila ovisnost (tj. o kratkodjelujućim ili dugodjelujućim opioidima), koliko je vremena proteklo od posljednje uporabe opioida i stupanj ovisnosti o opioidima. Kako bi se izbjegla pojava naglog ustezanja uzrokovana buprenorfinom, uvođenje buprenorfina/naloksona ili samo buprenorfina treba provesti kada objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očigledni (dokazani rezultatom na validiranoj Kliničkoj ljestvici za mjerenje ustezanja od opioida (engl. Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) koji pokazuje blagi do umjereni stupanj ustezanja).

• Bolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima moraju prvu dozu buprenorfina/naloksona uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 6 sati otkako je bolesnik posljednji put uzeo opioid.

• U bolesnika koji uzimaju metadon, dozu metadona treba smanjiti na najviše 30 mg dnevno prije započinjanja terapije buprenorfinom/naloksonom. Kada se započinje s terapijom buprenorfinom/naloksonom, potrebno je uzeti u obzir dugi poluvijek metadona. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 24 sata otkako je bolesnik posljednji put uzeo metadon. Buprenorfin može pospješiti pojavu simptoma ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

U odraslih i adolescenata starijih od 15 godina preporučena početna doza iznosi 4 mg/1 mg, i ta se doza može ponavljati do najviše doze od 12 mg/3 mg 1. dana kako bi se minimizirali pretjerani simptomi ustezanja i zadržalo bolesnika na terapiji.

Budući da je nakon bukalne primjene izloženost naloksonu nešto veća nego što je to u slučaju sublingvalne primjene, preporučuje se sublingvalno mjesto primjene tijekom uvođenja terapije kako bi se minimizirala izloženost naloksonu i smanjio rizik od naglog nastupa simptoma ustezanja.

Kada se započinje liječenje, preporučuje se svakodnevno nadgledati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno stavljanje filma i promatrati odgovor bolesnika na liječenje kako bi se na temelju kliničkog učinka lijek titrirao na učinkovitu dozu.

Stabilizacija doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika se titracijom mora brzo stabilizirati na odgovarajuću dozu održavanja kako bi se postigla doza koja će bolesnika zadržati na liječenju i suprimirati učinke ustezanja od opioida, a određuje se na temelju ponovne procjene kliničkog i psihološkog statusa bolesnika. Najviša pojedinačna dnevna doza ne smije premašiti 24 mg buprenorfina.

Tijekom terapije održavanja, bolesnika će možda biti potrebno povremeno stabilizirati na novu dozu održavanja u skladu s promjenama u njegovim potrebama.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Kada se postigne zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene lijeka Suboxone može se smanjiti na svaki drugi dan, u dozi dva puta većoj od dnevne doze titrirane za svakog pojedinog bolesnika.

Primjerice, bolesnik koji je stabiliziran na dnevnoj dozi od 8 mg/2 mg može uzimati 16 mg/4 mg svaki drugi dan, bez primjene lijeka u danima između. U nekih se bolesnika, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene lijeka Suboxone može smanjiti na 3 puta tjedno (primjerice ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez primjene lijeka u danima između. Međutim, ni jednog dana doza ne smije premašiti 24 mg. Ovaj režim primjene lijeka možda neće odgovarati bolesnicima kojima potrebna titrirana dnevna doza iznosi > 8 mg dnevno.

Ustezanje lijeka koje provodi liječnik

Kada se postigla zadovoljavajuća stabilizacija i ako se bolesnik slaže, dozu se može postupno sniziti na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima, liječenje se može prekinuti. Dostupnost sublingvalnog filma u dozama od 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg i 8 mg/2 mg omogućava titraciju na nižu dozu. Bolesnici kojima je možda potrebna niža doza buprenorfina mogu uzimati sublingvalne tablete buprenorfina od 0,4 mg. Nakon ustezanja lijeka koje provodi liječnik, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave relapsa.

Izmjenjivanje sublingvalnog i bukalnog mjesta primjene

Sistemska izloženost buprenorfinu pri bukalnoj i sublingvalnoj primjeni Suboxone filma približno je slična (vidjeti dio 5.2). Stoga, kada završi faza uvođenja terapije, bolesnici mogu izmjenjivati bukalnu i sublingvalnu primjenu bez značajnog rizika od premalog ili prevelikog doziranja.

Izmjenjivanje buprenorfina i buprenorfina/naloksona

Kada se primjenjuju sublingvalno, buprenorfin/nalokson i buprenorfin imaju slične kliničke učinke i međusobno su zamjenjivi, međutim, prije prelaska s buprenorfina/naloksona na buprenorfin, liječnik propisivač mora se o toj promjeni dogovoriti s bolesnikom, a bolesnika je potrebno pratiti u slučaju da se pojavi potreba za ponovnom prilagodbom doze.

Izmjenjivanje sublingvalne tablete i filma (kada je primjenjivo)

Kada prelaze sa Suboxone sublingvalnih tableta na Suboxone film, bolesnici moraju početi s dozom koja je jednaka dozi prethodno primjenjivanog lijeka. Međutim, prelaženje s jednog oblika lijeka na drugi može zahtijevati prilagodbu doze. Zbog potencijalno veće relativne bioraspoloživosti Suboxone filma u usporedbi sa Suboxone sublingvalnim tabletama, bolesnike koji prelaze sa sublingvalnih tableta na film treba pratiti zbog mogućeg predoziranja. One koji prelaze s filma na sublingvalne tablete treba pratiti zbog moguće pojave ustezanja ili drugih pokazatelja preniske doze. U kliničkim se ispitivanjima farmakokinetika Suboxone filma nije pokazala dosljedno slična odgovarajućim jačinama doza Suboxone sublingvalnih tableta, a također ni kombinacijama (vidjeti dio 5.2). Ako prelazi sa Suboxone filma na Suboxone sublingvalne tablete, bolesnika je potrebno pratiti u slučaju da se pojavi potreba za ponovnom prilagodbom doze. Ne preporučuje se kombinacija različitih formulacija ili naizmjenična primjena lijeka u obliku filma i sublingvalne tablete.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje jetrene funkcije

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, preporučuju se niže početne doze i pažljiva titracija doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Buprenorfin/nalokson je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece mlađe od 15 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za sublingvalnu i/ili bukalnu primjenu.

Kod uvođenja terapije, buprenorfin/nalokson treba primijeniti sublingvalno. Tijekom terapije održavanja Suboxone film može se primjenjivati bukalno i/ili sublingvalno.

Film se ne smije progutati. Film treba staviti pod jezik ili na unutarnju stranu jednog ili drugog obraza i držati dok se potpuno ne otopi. Bolesnicima se savjetuje da ovlaže usta prije primjene. Bolesnici ne smiju gutati ili konzumirati hranu ili piće dok se film potpuno ne otopi. Stavljeni film ne smije se pomicati, a bolesnicima je potrebno pokazati pravilnu tehniku.

Kod bukalne primjene film je potrebno staviti na unutarnju stranu desnog ili lijevog obraza. Ako je potreban još jedan film da bi se postigla propisana doza, taj je dodatni film potrebno staviti na suprotnu stranu. Film treba držati na unutarnjoj strani obraza sve dok se potpuno ne otopi. Ako je potreban i treći film da bi se postigla propisana doza, treba ga staviti na unutarnju stranu desnog ili lijevog obraza nakon što su se dva prethodna filma otopila.

Kod sublingvalne primjene film je potrebno staviti pod jezik. Ako je potreban još jedan film da bi se dosegla propisana doza, taj je dodatni film potrebno staviti pod jezik na suprotnu stranu. Film treba držati pod jezikom sve dok se potpuno ne otopi. Ako je potreban i treći film da bi se postigla propisana doza, treba ga staviti pod jezik nakon što su se dva prethodna filma otopila.

Dnevnu dozu može činiti više Suboxone filmova različite jačine. Može ih se uzeti sve istodobno ili u dva odvojena navrata. Kada se stavljaju odvojeno, drugi film treba staviti sublingvalno i/ili bukalno čim se prvi otopio.

Istodobno se ne smije primijeniti više od dva filma. Valja paziti da se filmovi ne preklapaju. Film nije namijenjen za lomljenje u manje dijelove ili dijeljenje u manje doze.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Teška respiratorna insuficijencija.

• Teško oštećenje jetrene funkcije.

• Akutni alkoholizam ili delirium tremens.

• Istodobna primjena opioidnih antagonista (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o

  alkoholu ili opioidima.

Namjerna pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u nezakonite svrhe

Buprenorfin se može rabiti na pogrešan način ili zlorabiti na sličan način kao i drugi, zakonom dopušteni ili zabranjeni opioidi. Neki rizici od namjerno pogrešne uporabe i zlouporabe uključuju predoziranje, širenje virusnih infekcija koje se prenose krvlju ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, respiratornu depresiju i oštećenje jetrene funkcije. Ako buprenorfin namjerno uzima netko tko nije

bolesnik kojemu je namijenjen, takva uporaba predstavlja dodatni rizik da će osobe koje uzimaju buprenorfin kao primarni lijek zlouporabe postati novi ovisnici, a to se može dogoditi ako ga za nedopuštenu uporabu daje izravno bolesnik kojemu je lijek namijenjen ili ako se ne poduzmu mjere kako ne bi došlo do krađe lijeka.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom/naloksonom može potaknuti bolesnika na način uporabe koji nije propisan, što dovodi do predoziranja ili napuštanja liječenja. Bolesnik koji uzima prenisku dozu buprenorfina/naloksona može pak sprječavati nekontrolirane simptome ustezanja samovoljnom uporabom opioida, alkohola ili drugih sedirajućih hipnotika kao što su benzodiazepini.

Kako bi se minimizirao rizik od načina uporabe koji nije propisan, zlouporabe i uporabe lijeka u nezakonite svrhe, potrebno je poduzeti mjere opreza pri propisivanju i izdavanju buprenorfina, odnosno izbjegavati propisivanje višestrukih količina na početku liječenja i provoditi kontrolne preglede uz klinički nadzor kakav odgovara potrebama bolesnika.

Kombiniranjem buprenorfina s naloksonom u lijeku Suboxone namjerava se spriječiti namjerna pogrešna uporaba i zlouporaba buprenorfina. Smatra se da je pogrešna uporaba lijeka Suboxone intravenskom ili intranazalnom primjenom manje vjerojatna nego uporaba samo buprenorfina, jer nalokson u ovom lijeku može potaknuti razvoj simptoma ustezanja u osoba ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim opioidnim agonistima.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CAS-a koji je ovisan o dozi. U bolesnika s CAS-om, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.

Respiratorna depresija

Zabilježeno je više smrtnih slučajeva prouzročenih respiratornom depresijom, a osobito kada se buprenorfin primjenjivao u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kada se buprenorfin nije uzimao onako kako je propisano. Smrtni slučajevi zabilježeni su i povezano s istodobnom primjenom buprenorfina i drugih depresora kao što su alkohol ili drugih opioida. U nekih osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, primjena buprenorfina može dovesti do potencijalno smrtonosne respiratorne depresije.

Ovaj lijek treba primjenjivati pažljivo u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom (npr. kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću, plućnim srcem, smanjenom respiratornom rezervom, hipoksijom, hiperkapnijom, već prisutnom respiratornom depresijom ili kifoskoliozom (zakrivljenost kralježnice koja dovodi do mogućeg nedostatka zraka)).

U djece i osoba koje nisu ovisnici, kombinacija buprenorfin/nalokson može u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja prouzročiti tešku, potencijalno smrtonosnu respiratornu depresiju. Bolesnike se mora upozoriti da vrećicu lijeka čuvaju na sigurnom mjestu, da je nikada ne otvaraju unaprijed, da drže vrećice izvan dohvata djece i ostalih članova domaćinstva, i da nikada ne primjenjuju ovaj lijek pred djecom. U slučaju nehotičnog uzimanja lijeka ili sumnje da je došlo do ingestije, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin/nalokson mogu prouzročiti omamljenost, osobito kad se uzimaju zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (SŽS) (kao što su benzodiazepini, trankvilizatori, sedativi ili hipnotici; vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

Rizik od istodobne primjene sedativa kao što su benzodiazepini ili srodnih lijekova

Istodobna primjena buprenorfina/naloksona i sedativa, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, mogu za posljedicu imati sedaciju, respiratornu depresiju, komu i smrt. Zbog tih rizika istodobno propisivanje s tim sedativima treba biti rezervirano za one bolesnike kod kojih nisu moguće druge opcije liječenja. Kada se odluči propisati buprenorfin/nalokson istodobno sa sedativima, potrebno je propisati najnižu učinkovitu dozu sedativa, a terapija treba biti što kraćeg trajanja. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu izrazito preporučuje upozoriti bolesnike i njihove njegovatelje na te simptome (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka Suboxone i drugih serotonergičkih lijekova kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi mogu dovesti do serotoninskog sindroma koji je stanje opasno po život (vidjeti dio 4.5).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, ali znatno manjeg stupnja nego potpuni agonist, npr. morfin.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer to može prouzročiti sindrom ustezanja lijeka koji može

nastupiti s odgodom.

Hepatitis i događaji oštećenja jetrene funkcije

U kliničkim ispitivanjima i izvješćima o nuspojavama nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi akutnog oštećenja jetrene funkcije. Poremećaji su bili u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatalne encefalopatije i smrti. U mnogim ih je slučajevima prouzročila, ili im je pridonijela, prisutnost prethodno postojećeg oštećenja mitohondrija (genetička bolest, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcija virusom hepatitisa B ili hepatitisa C, zlouporaba alkohola, anoreksija, istodobna primjena drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i nastavljanje s intravenskom uporabom sredstava ovisnosti. Spomenute čimbenike mora se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja. Kada se sumnja na događaj povezan s jetrom, potrebna je daljnja biološka i etiološka procjena. Ovisno o nalazima, primjenu lijeka može se prekinuti, ali oprezno, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja i da se spriječi vraćanje na uporabu nezakonitih droga. Ako se nastavi s liječenjem, potrebno je pomno pratiti jetrenu funkciju.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora voditi računa o parcijalnom agonističkom profilu buprenorfina i o tome da on može naglo uzrokovati simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako je između njihove primjene i posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida prošlo manje od 6 sati, ili ako je od posljednje doze metadona prošlo manje od 24 sata. Tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson bolesnike je potrebno pratiti jer su zabilježeni simptomi ustezanja. Da bi se izbjeglo poticanje

simptoma ustezanja buprenorfinom, s uvođenjem buprenorfina/naloksona treba započeti kada su objektivni znakovi ustezanja očiti (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja mogu biti povezani i sa suboptimalnim doziranjem. Oštećenje jetrene funkcije

Učinci oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjeni su u ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet. I buprenorfin i nalokson opsežno se metaboliziraju u jetri i ustanovljeno je da su razine i buprenorfina i naloksona u plazmi više u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika je potrebno pratiti moguću pojavu znakova i simptoma naglog ustezanja od opioida, toksičnosti ili predoziranja prouzročenih povišenim razinama naloksona i/ili buprenorfina.

Prije početka terapije preporučuje se provesti i dokumentirati osnovne pretrage jetrene funkcije i status s obzirom na virusni hepatitis. Rizik od oštećenja jetrene funkcije veći je u bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, koji istodobno uzimaju više lijekova (vidjeti dio 4.5) i/ili imaju disfunkciju jetre. Preporučuje se redovito praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Buprenorfin/nalokson treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana.

Oštećenje bubrežne funkcije

Eliminacija putem bubrega može biti produljena jer se 30% primijenjene doze eliminira tim putem. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje se oprez pri doziranju bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori CYP3A4

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina. Stoga može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već liječeni inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer tim bolesnicima može biti dovoljna snižena doza (vidjeti dio 4.5).

Učinci skupine lijekova

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju u izvanbolničkih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može prouzročiti napadaje, stoga je potreban oprez kada se opioidi primjenjuju u bolesnika s ozljedama glave, intrakranijalnim lezijama, u drugim situacijama u kojima može biti povišen cerebrospinalni tlak ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Opioidima potaknute mioza, promjene razine svijesti ili promjene u percepciji bola kao simptoma bolesti mogu utjecati na bolesnikovu procjenu ili prikriti dijagnozu ili klinički tijek istodobne bolesti.

Opioide je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireozom ili insuficijencijom kore nadbubrežne žlijezde (npr. Addisonova bolest).

Pokazalo se da opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s disfunkcijom žučnog sustava.

Opioide je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Na temelju iskustva s morfinom, istodobna primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži tekući maltitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži bojilo sunset yellow (E 110). Bojilo sunset yellow može prouzročiti alergijske

reakcije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po filmu, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Primjena u adolescenata (u dobi od 15 do < 18 godina)

Zbog nedostatka podataka u adolescenata (u dobi od 15 do < 18 godina), bolesnike u ovoj dobnoj

skupini treba pomnije pratiti tijekom liječenja.

Buprenorfin/nalokson ne smije se uzimati zajedno s:

• alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol povećava sedacijski učinak

  buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

  Buprenorfin/nalokson treba uzimati s oprezom kada se istodobno primjenjuju:

• sedativi kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi.

  Istodobna primjena opioida i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog učinka depresora na SŽS. Dozu i trajanje istodobne primjene sedativa treba ograničiti (vidjeti dio 4.4). Bolesnike se mora upozoriti na to da je iznimno opasno samovoljno uzimati benzodiazepine koji im nisu propisani dok uzimaju ovaj lijek, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama svoga liječnika (vidjeti dio 4.4).

• gabapentinoidi (gabapentin i pregabalin), jer istodobna primjena s lijekom Suboxone može

  dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti (vidjeti dio 4.4)

• drugi depresori središnjeg živčanog sustava, drugi derivati opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), neki antidepresivi, sedacijski antagonisti receptora H1, barbiturati, anksiolitici osim benzodiazepina, neuroleptici, klonidin i srodne tvari: te kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Zbog smanjene razine pozornosti upravljanje vozilima i strojevima može biti opasno.

• Nadalje, odgovarajući stupanj analgezije može biti teško postići kada se u bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson primjenjuje potpuni opioidni agonist. Stoga postoji mogućnost predoziranja potpunim agonistom, osobito kad se pokušavaju poništiti učinci parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

• serotonergički lijekovi kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi zbog povećanja rizika od serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.4)

• Naltrekson i nalmefen opioidni su antagonisti koji mogu blokirati farmakološke učinke

  buprenorfina. Njihova istodobna primjena tijekom terapije buprenorfinom/naloksonom

  kontraindicirana je zbog potencijalno opasnih interakcija koje bi mogle dovesti do naglog razvoja dugih i jakih simptoma ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

• Inhibitori CYP3A4: ispitivanje interakcije buprenorfina s ketokonazolom (snažnim inhibitorom CYP3A4) rezultiralo je povećanjem vrijednosti C^max i AUC-a (površina ispod krivulje) buprenorfina (približno 50 % odnosno 70 %) i u manjoj mjeri norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Suboxone valja pomno pratiti, a u slučaju kombinacije sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitorima proteaze kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir, ili azolnim antimikoticima kao što su ketokonazol ili itrakonazol, makrolidni antibiotici) može biti potrebno sniženje doze.

• Induktori CYP3A4: Istodobna primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentracije buprenorfina u plazmi i potencijalno rezultirati suboptimalnim liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom. Preporučuje se pomno praćenje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson ako se istodobno primjenjuju induktori (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin). U skladu s tim može biti potrebno prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

• Na temelju iskustva s morfinom, istodobna primjena MAOI-a može dovesti do pojačanih učinaka opioida.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni buprenorfina/naloksona u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog razdoblja primjene. Dugotrajna primjena buprenorfina u posljednjem tromjesečju trudnoće može prouzročiti sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavi s odgodom od nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće treba razmisliti o praćenju neonatalnog razvoja tijekom nekoliko dana radi sprječavanja rizika od respiratorne depresije ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće treba odobriti liječnik. Buprenorfin/nalokson smije se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je potencijalna korist veća od od potencijalnog rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nalokson u majčino mlijeko. Buprenorfin i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko. U štakora je ustanovljeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Suboxone.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti u ženki pri visokim dozama (sistemska izloženost > 2,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 24 mg buprenorfina na temelju AUC-a, vidjeti dio 5.3).

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima kada se primjenjuje bolesnicima ovisnima o opioidima. Ovaj lijek može uzrokovati omamljenost, omaglicu ili narušeno razmišljanje, osobito tijekom uvođenja terapije i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti izraženiji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da pri upravljanju vozilima ili rukovanju opasnim strojevima buprenorfin/nalokson može negativno utjecati na njihovu sposobnost provođenja tih aktivnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom ključnih kliničkih ispitivanja, najčešće zabilježene nuspojave povezane s liječenjem bile su konstipacija i simptomi obično povezani s ustezanjem od droga (tj. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol). U nekim su se prijavama napadaji, povraćanje, proljev i povišene vrijednosti na testovima jetrene funkcije smatrali ozbiljnim nuspojavama.

Najčešće prijavljene nuspojave povezane sa sublingvalnom odnosno bukalnom primjenom buprenorfina/naloksona bile su oralna hipoestezija odnosno eritem oralne mukoze. Ostale nuspojave povezane s liječenjem zabilježene u više od jednog bolesnika bile su konstipacija, glosodinija i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Uključene su i nuspojave zabilježene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave povezane s liječenjem zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Opis odabranih nuspojava

U slučajevima namjerne pogrešne uporabe intravenskom primjenom, neke se nuspojave pripisuju takvoj pogrešnoj uporabi prije nego lijeku, a one uključuju lokalne reakcije koje su ponekad septičke (apsces, celulitis), potencijalno ozbiljan akutni hepatitis i druge infekcije kao što su upala pluća, endokarditis (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s izrazitom ovisnošću, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja sličan onom povezanom s naloksonom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Respiratorna depresija kao posljedica depresije središnjeg živčanog sustava glavni je simptom zbog kojega je potrebna intervencija u slučaju predoziranja, jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti.

Znakovi predoziranja mogu također uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Liječenje

Potrebno je uvesti opće potporne mjere, uključujući pomno praćenje respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provoditi simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne skrbi. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćenog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), iako je učinak koji može imati na otklanjanje respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom umjeren u usporedbi s njegovim učincima na potpune agoniste opioida.

Ako se primijeni nalokson, pri određivanju trajanja liječenja i medicinskog nadzora potrebnog da bi se poništili učinci predoziranja treba uzeti u obzir dugotrajno djelovanje buprenorfina. Nalokson se može ukloniti brže od buprenorfina što omogućava povratak prethodno kontroliranih simptoma predoziranja buprenorfinom, pa može biti potrebna kontinuirana infuzija. Ako infuzija nije moguća, može biti potrebno ponavljati doziranje naloksona. Brzine primijenjene intravenske infuzije treba titrirati prema reakciji bolesnika.