Epysqli 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Epysqli 300 mg
Epysqli je indiciran u odraslih i djece za liječenje:
Epysqli mora primjenjivati zdravstveni radnik pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim ili bubrežnim poremećajima.
Primjena infuzije kod kuće može se razmotriti za bolesnike koji su dobro podnosili infuziju u bolnici. Odluku o tome hoće li bolesnik primati infuzije kod kuće treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika. Infuzije kod kuće mora primjenjivati za to osposobljeni zdravstveni radnik.
Doziranje
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) u odraslih bolesnika
Režim doziranja kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije u odraslih bolesnika (u dobi ≥ 18 godina) sastoji se od početne faze u trajanju od 4 tjedna nakon koje slijedi faza održavanja:
-
Početna faza: 600 mg lijeka Epysqli primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju
od 25 ‒ 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna.
-
Faza održavanja: peti tjedan primijeni se 900 mg lijeka Epysqli intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta), nakon čega se 900 mg lijeka Epysqli primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) svakih 14 ± 2 dana (vidjeti dio 5.1).
Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)
Režim doziranja kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma u odraslih bolesnika (u dobi
≥ 18 godina) sastoji se od početne faze u trajanju od 4 tjedna nakon koje slijedi faza održavanja:
-
Početna faza: 900 mg lijeka Epysqli primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna.
-
Faza održavanja: peti tjedan primijeni se 1200 mg lijeka Epysqli intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta), nakon čega se primjenjuje 1200 mg lijeka Epysqli intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) svakih 14 ± 2 dana (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijski bolesnici s PNH-om ili aHUS-om
U pedijatrijskih bolesnika s PNH-om ili aHUS-om tjelesne težine ≥ 40 kg vrijede preporuke za doziranje kao u odraslih bolesnika.
U pedijatrijskih bolesnika s PNH-om ili aHUS-om tjelesne težine manje od 40 kg, režim doziranja
lijeka Epysqli je sljedeći:
| Tjelesna težina bolesnika | Početna faza | Faza održavanja |
| od 30 do < 40 kg | 600 mg tjednotijekom prva 2 tjedna | 900 mg u 3. tjednu; potom 900 mg svaka 2 tjedna |
| od 20 do < 30 kg | 600 mg tjednotijekom prva 2 tjedna | 600 mg u 3. tjednu; potom 600 mg svaka 2 tjedna |
| od 10 do < 20 kg | 600 mg jednokratnadoza u 1. tjednu | 300 mg u 2. tjednu; potom 300 mg svaka 2 tjedna |
| od 5 do < 10 kg | 300 mg jednokratnadoza u 1. tjednu | 300 mg u 2. tjednu; potom 300 mg svaka 3 tjedna |
Epysqli nije ispitivan u bolesnika s PNH-om tjelesne težine ispod 40 kg. Preporuke za doziranje lijeka Epysqli u pedijatrijskih bolesnika s PNH-om tjelesne težine manje od 40 kg jednake su onima za doziranje u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om na temelju tjelesne težine. Na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka dostupnih u bolesnika s aHUS-om i PNH-om liječenih ekulizumabom, očekuje se da će taj režim doziranja na temelju tjelesne težine rezultirati profilom djelotvornosti i sigurnosti sličnim onome u odraslih.
Dopunske doze lijeka Epysqli potrebne su u situacijama kad se istovremeno primjenjuje plazmafereza (engl. plasmapheresis, PP), zamjena plazme (engl. plasma exchange, PE) ili infuzija svježe zamrznute plazme (eng. plasma infusion, PI) prema rasporedu u nastavku:
| Vrsta intervencije koja uključuje plazmu | Posljednja doza lijeka Epysqli | Dopunska doza lijeka Epysqli kod svake PP/PE/PI intervencije | Vrijeme primjene dopunske doze lijeka Epysqli |
| Plazmafereza ilizamjena plazme | 300 mg | 300 mg po svakoj plazmaferezi ili zamjeni plazme | Unutar 60 minuta nakonsvake plazmafereze ili |
| ≥ 600 mg | 600 mg po svakojplazmaferezi ili zamjeni plazme | zamjene plazme | |
| Infuzija svježe zamrznute plazme | ≥ 300 mg | 300 mg po infuziji svježe zamrznute plazme | 60 minuta svaki putprije infuzije svježe zamrznute plazme |
Kratice: PP/PE/PI = plazmafereza / zamjena plazme / infuzija svježe zamrznute plazme Dopunska doza lijeka Epysqli, kao što je navedeno u nastavku, potrebna je u situacijama kad se
istovremeno primjenjuje liječenje intravenskim imunoglobulinom (i.v. Ig) (vidjeti također dio 4.5):
| Posljednja doza lijeka Epysqli | Dopunska doza lijeka Epysqli | Vrijeme primjene dopunske doze lijeka Epysqli |
| ≥ 900 mg | 600 mg po ciklusu primjene i.v.Ig | Što prije nakon ciklusa primjenei.v. Ig |
| ≤ 600 mg | 300 mg po ciklusu primjene i.v.Ig |
Kratica: i.v. Ig = intravenski imunoglobulin
Praćenje liječenja
Bolesnike s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom treba nadzirati zbog znakova i simptoma trombotične mikroangiopatije (TMA) (vidjeti dio 4.4, laboratorijsko praćenje aHUS-a).
Preporučuje se nastaviti doživotno liječenje bolesnika lijekom Epysqli, osim ako za prekid primjene lijeka Epysqli postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Epysqli se može primijeniti u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Nema dokaza da su potrebne ikakve posebne mjere opreza kad se liječe starije osobe, iako je iskustvo s primjenom ekulizumaba u ove populacije bolesnika i dalje ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođivati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost ekulizumaba nisu ispitane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Način primjene
Epysqli se ne smije primjenjivati kao brza intravenska ili bolus injekcija. Epysqli se smije primijeniti samo intravenskom infuzijom kako je opisano u daljnjem tekstu.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Razrijeđenu otopinu lijeka Epysqli treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od
25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) u odraslih i 1 – 4 sata u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina, običnom infuzijom, pumpom za štrcaljku ili infuzijskom pumpom.
Bolesnike treba nadzirati jedan sat nakon infuzije. Ako za vrijeme primjene lijeka Epysqli nastupe nuspojave, infuziju se može usporiti ili prekinuti ovisno o procjeni liječnika. Ako se infuzija uspori, ukupno trajanje infuzije ne smije biti dulje od dva sata u odraslih i četiri sata u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina.
Podaci o sigurnosti primjene koji podupiru primjenu infuzije kod kuće su ograničeni. Preporučuju se dodatne mjere opreza kod primjene infuzije kod kuće, primjerice, dostupnost hitne medicinske skrbi za slučaj pojave reakcija na infuziju ili anafilaksije.
Reakcije na infuziju opisane su u dijelovima 4.4 i 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, lijekove dobivene iz stanične linije jajnika kineskog hrčka (CHO) ili
neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Terapija ekulizumabom ne smije se započeti u bolesnika (vidjeti dio 4.4):
-
s neizliječenom infekcijom bakterijom Neisseria meningitidis
-
koji trenutno nisu cijepljeni protiv bakterije Neisseria meningitidis, osim ako primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima u razdoblju od 2 tjedna nakon cijepljenja.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ne očekuje se da će ekulizumab utjecati na aplastičnu komponentu anemije u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.
Meningokokna infekcija
Zbog njegovog mehanizma djelovanja, primjena ekulizumaba povećava osjetljivost bolesnika na meningokoknu infekciju (Neisseria meningitidis). Meningokoknu bolest može izazvati bilo koja serološka skupina. Da bi se smanjio rizik od infekcije, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokokne infekcije najmanje 2 tjedna prije nego što prime ekulizumab, osim ako odgoda terapije ekulizumabom predstavlja veći rizik od rizika za razvoj meningokokne infekcije. Bolesnici koji započnu liječenje ekulizumabom prije nego što je proteklo 2 tjedna od tetravalentnog meningokoknog cjepiva, moraju uz liječenje primati profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. Za sprječavanje najčešćih patogenih seroloških skupina meningokoka preporučuju se cjepiva protiv svih dostupnih seroloških skupina, uključujući A, C, Y, W 135 i B. Bolesnike se mora cijepiti i docjepljivati u skladu s važećim nacionalnim smjernicama za primjenu cjepiva.
Cijepljenje može dodatno aktivirati komplement, a kao rezultat bolesnici s komplementom posredovanom bolešću, uključujući PNH i aHUS, mogu imati pojačane znakove i simptome svoje osnovne bolesti, kao što je hemoliza (PNH) ili TMA (aHUS). Stoga se nakon preporučenog cijepljenja bolesnike mora pomno pratiti zbog mogućih simptoma bolesti.
Cijepljenje možda neće biti dovoljno da bi se spriječila meningokokna infekcija. Potrebno je razmotriti službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova. U bolesnika liječenih ekulizumabom zabilježeni su slučajevi ozbiljne meningokokne infekcije ili meningokokne infekcije sa smrtnim ishodom. Meningokokna infekcija u bolesnika liječenih ekulizumabom često se prezentira sepsom (vidjeti dio 4.8). Sve bolesnike treba pratiti zbog ranih znakova meningokokne infekcije te ih odmah pregledati u slučaju sumnje na infekciju i, ako je potrebno, liječiti odgovarajućim antibioticima. Bolesnike treba upoznati s tipičnim simptomima i znacima meningokokne infekcije te ih treba savjetovati da u slučaju pojave takvih simptoma odmah potraže liječničku pomoć. Liječnici moraju razgovarati s bolesnicima o koristima i rizicima terapije ekulizumabom i dati im vodič za bolesnike te karticu za bolesnika (vidjeti uputu o lijeku za opis).
Druge sistemske infekcije
Zbog njegovog mehanizma djelovanja, terapiju ekulizumabom treba primijeniti s oprezom u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama. Bolesnici mogu biti osjetljiviji na infekcije, osobito na infekcije bakterijama roda Neisseria i enkapsuliranim bakterijama. Prijavljene su ozbiljne infekcije bakterijama roda Neisseria (ne samo bakterijom Neisseria meningitidis), uključujući i diseminirane gonokokne infekcije.
Bolesnike treba informirati i upozoriti na moguće pojave ozbiljnih infekcije te ih upoznati s njihovim simptomima i znacima. Liječnici moraju upoznati bolesnike s načinima prevencije gonoreje.
Reakcije na infuziju
Primjena ekulizumaba može rezultirati reakcijama na infuziju ili imunogeničnošću koja može prouzročiti alergijsku reakciju ili reakciju preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju). U kliničkim ispitivanjima referentnog lijeka u 1 (0,9 %) bolesnika s refraktornom generaliziranom mijastenijom gravis (gMG) razvila se reakcija na infuziju koja je zahtijevala prekid primjene ekulizumaba. Nijedan bolesnik s PNH-om ili aHUS-om nije imao reakciju na infuziju koja bi zahtijevala prekid primjene ekulizumaba. Primjenu ekulizumaba treba prekinuti u svih bolesnika koji dobiju tešku reakciju na infuziju te primijeniti odgovarajuću medikamentoznu terapiju.
Imunogenost
Tijekom liječenja ekulizumabom mogu se razviti protutijela na ekulizumab. Nije opažena vidljiva
korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja. Imunizacija
Prije početka terapije ekulizumabom preporučuje se započeti imunizaciju bolesnika prema važećim smjernicama za imunizaciju. Osim toga, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokoknih infekcija najmanje 2 tjedna prije primanja ekulizumaba, osim ako odgoda terapije ekulizumabom predstavlja veći rizik od rizika za razvoj meningokokne infekcije. Bolesnici koji započnu liječenje ekulizumabom prije nego što je proteklo 2 tjedna od cijepljenja tetravalentnim cjepivom protiv meningokoka moraju primati profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. Za sprječavanje najčešćih patogenih seroloških skupina meningokoka preporučuju se cjepiva protiv svih dostupnih seroloških skupina, uključujući A, C, Y, W 135 i B. Bolesnike se mora cijepiti i docjepljivati u skladu s važećim nacionalnim smjernicama za primjenu cjepiva (vidjeti
„Meningokokna infekcija“).
Bolesnici u dobi do 18 godina moraju se cijepiti protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija. Potrebno je strogo se pridržavati nacionalnih smjernica za cijepljenje pojedine dobne skupine.
Cijepljenje može dodatno aktivirati komplement, a kao rezultat bolesnici s komplementom posredovanom bolešću uključujući PNH i aHUS mogu imati pojačane znakove i simptome svoje osnovne bolesti, kao što je hemoliza (PNH) ili TMA (aHUS). Stoga se nakon preporučenog cijepljenja bolesnike mora pomno pratiti zbog mogućih simptoma bolesti.
Antikoagulantna terapija
Liječenje ekulizumabom ne bi trebalo promijeniti antikoagulantno liječenje. Laboratorijsko praćenje PNH-a
Bolesnike s PNH-om treba pratiti zbog znakova i simptoma intravaskularne hemolize, uključujući razine laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu. Bolesnike s PNH-om koji primaju terapiju ekulizumabom treba pratiti na sličan način zbog intravaskularne hemolize mjerenjem razina LDH, a
možda će biti potrebna prilagodba doze unutar preporučenog rasporeda doziranja od 14 ± 2 dana
tijekom faze održavanja (najviše svakih 12 dana).
Laboratorijsko praćenje atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma
Bolesnike s aHUS-om koji primaju terapiju lijekom Epysqli treba pratiti zbog trombotične mikroangiopatije mjerenjem broja trombocita, serumskog LDH i serumskog kreatinina, a možda će biti potrebna prilagodba doze unutar preporučenog rasporeda doziranja od 14 ± 2 dana tijekom faze održavanja (najviše svakih 12 dana).
Prekid liječenja kod PNH-a
Bolesnike koji prekinu liječenje ekulizumabom treba pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma ozbiljne intravaskularne hemolize. Na ozbiljnu hemolizu upućuju razine LDH u serumu veće od onih prije liječenja, uz bilo što od sljedećeg: apsolutno smanjenje broja PNH klonalnih stanica za više od 25 % (kad nema razrjeđenja zbog transfuzije) u roku od jednog tjedna ili kraćem; razina hemoglobina od < 5 g/dl ili smanjenje za > 4 g/dl u roku od jednog tjedna ili kraćem; angina; promjene mentalnog statusa; povećanje razine kreatinina u serumu za 50 %; ili tromboza. Svakog bolesnika koji prekine liječenje ekulizumabom treba pratiti tijekom najmanje 8 tjedana kako bi se ustanovila ozbiljna hemoliza i druge reakcije.
Ako ozbiljna hemoliza nastane nakon prekida primjene ekulizumaba, razmotrite sljedeće postupke/liječenja: transfuzija krvi (koncentrat eritrocita) ili zamjena krvi transfuzijom ako PNH eritrociti čine > 50 % ukupnih eritrocita na protočnoj citometriji; antikoagulansi; kortikosteroidi; ili ponovno uvođenje ekulizumaba. U kliničkim ispitivanjima PNH-a, 16 je bolesnika prekinulo liječenje ekulizumabom. Nije zabilježena pojava ozbiljne hemolize.
Prekid liječenja kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma
U nekih bolesnika komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije (TMA) opažene su već nakon 4 tjedna pa sve do 127. tjedna nakon prestanka liječenja ekulizumabom. O prekidu liječenja treba razmisliti samo ako je to medicinski opravdano.
U kliničkim ispitivanjima aHUS-a, liječenje ekulizumabom prekinuto je u 61 bolesnika
(21 pedijatrijski bolesnik), s medijanom praćenja od 24 tjedna. Nakon prekida liječenja, 15 teških komplikacija zbog trombotične mikroangiopatije (TMA) opaženo je u 12 bolesnika, a 2 teške komplikacije zbog TMA nastale su u još 2 bolesnika koji su ekulizumab primali u režimu sniženih doza izvan odobrenog režima doziranja (vidjeti dio 4.2). Teške komplikacije zbog TMA nastale su u bolesnika bez obzira na to jesu li imali utvrđenu genetsku mutaciju, visokorizični polimorfizam ili autoprotutijelo. U tih bolesnika nastale su i dodatne ozbiljne medicinske komplikacije, uključujući teško pogoršanje funkcije bubrega, hospitalizaciju zbog bolesti i progresiju do završnog stadija bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu.
Progresija do završnog stadija bolesti bubrega dogodila se u jednog bolesnika unatoč tome što je
liječenje ekulizumabom, nakon prekida, ponovno započeto.
Bolesnike s aHUS-om koji prekinu liječenje lijekom ekulizumabom treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma teških komplikacija zbog trombotične mikroangiopatije. Nakon prekida primjene ekulizumaba, praćenje može biti nedovoljno da bi se predvidjele ili spriječile teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije.
Teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije nakon prekida mogu se prepoznati na temelju
(i) bilo koja dva od sljedećih nalaza ili ponovnim mjerenjem bilo čega od sljedećeg: smanjenje broja trombocita za 25 % ili više u odnosu na početne vrijednosti ili na vršne vrijednosti trombocita tijekom liječenja ekulizumabom; povećanje kreatinina u serumu za 25 % ili više u odnosu na početnu vrijednost ili na najnižu vrijednost tijekom liječenja ekulizumabom; ili povećanje serumskog LDH za 25 % ili više u usporedbi s početnim vrijednostima ili s najnižom vrijednošću tijekom liječenja ekulizumabom; ili (ii) nešto od sljedećeg: promjena mentalnog statusa ili napadaji; angina ili dispneja; ili tromboza.
Ako nakon prekida liječenja ekulizumabom nastanu teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije, razmotrite ponovno uvođenje ekulizumaba u terapiju, potporno liječenje pomoću PE/PI ili odgovarajuće suportivno liječenje uključujući dijalizu kao potporu bubrežne funkcije, respiratornu potporu mehaničkom ventilacijom ili antikoagulanse.
Edukacijski materijal
Svi liječnici koji propisuju ekulizumab moraju biti upoznati s vodičem za zdravstvene radnike za propisivanje ovog lijeka. Liječnici trebaju informirati bolesnike o koristima i rizicima terapije ekulizumabom i dati im vodič za bolesnike i karticu za bolesnika.
Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju vrućicu, glavobolju praćenu vrućicom i/ili ukočenim vratom ili osjetljivošću na svjetlo, jer ti znakovi mogu ukazivati na meningokoknu infekciju.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Nakon što se razrijedi otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju, ovaj lijek sadrži 0,47 g natrija u 240 ml pri maksimalnoj dozi, što odgovara 23,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Nakon što se razrijedi otopinom natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) za injekciju, ovaj lijek sadrži 0,26 g natrija u 240 ml pri maksimalnoj dozi, što odgovara 12,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Polisorbat 80
Ovaj lijek sadrži 6,6 mg polisorbata 80 u jednoj bočici (od 30 ml) što odgovara 0,66 mg/kg ili manje pri najvišoj dozi za odrasle bolesnike i pedijatrijske bolesnike tjelesne težine veće od 10 kg te odgovara 1,32 mg/kg ili manje pri najvišoj dozi za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine od 5 do
<10 kg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Na temelju mogućeg inhibitornog učinka ekulizumaba na citotoksičnost rituksimaba ovisnu o komplementu, ekulizumab može smanjiti očekivane farmakodinamičke učinke rituksimaba.
Pokazalo se da zamjena plazme (PE), plazmafereza (PP), infuzija svježe zamrznute plazme (PI) i primjena intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) smanjuju razine ekulizumaba u serumu. U tim je slučajevima potrebna dopunska doza ekulizumaba. Smjernice za postupanje kad se istodobno primjenjuje PE, PP, PI, ili i.v. Ig vidjeti u dijelu 4.2.
Istodobna primjena ekulizumaba s intravenskim imunoglobulinom (i.v. Ig) može smanjiti učinkovitost ekulizumaba. Potrebno je pažljivo pratiti smanjuje li se učinkovitost ekulizumaba.
Istodobna primjena ekulizumaba s blokatorima neonatalnog Fc receptora (FcRn) može smanjiti sistemsku izloženost ekulizumabu i smanjiti njegovu učinkovitost. Potrebno je pažljivo pratiti smanjuje li se učinkovitost ekulizumaba.
Kako bi se u žena reproduktivne dobi spriječila trudnoća još najmanje 5 mjeseci nakon zadnje doze liječenja ekulizumabom, treba razmotriti upotrebu odgovarajuće kontracepcije.
Trudnoća
Nema dobro kontroliranih ispitivanja provedenih u trudnica liječenih ekulizumabom. Ograničeni podaci u trudnica (manje od 300 trudnoća) ukazuju da ekulizumab ne uzrokuje povećan rizik od malformacija ili feto/neonatalnih toksičnih učinaka. Međutim, zbog nepostojanja dobro kontroliranih ispitivanja, to još nije sa sigurnošću potvrđeno. Stoga se u trudnica preporučuje pojedinačna analiza koristi i rizika prije nego što se započne liječenje te tijekom liječenja ekulizumabom. Ako se ustanovi da je takvo liječenje potrebno tijekom trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje majke i fetusa prema nacionalnim smjernicama.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja ekulizumaba na reprodukciju u životinja (vidjeti dio 5.3).
Zna se da ljudski IgG prolazi placentalnu barijeru, pa tako ekulizumab može potencijalno uzrokovati inhibiciju terminalnih komponenti komplementa u krvotoku fetusa. Stoga se ekulizumab smije davati trudnicama samo ako je to neophodno.
Dojenje
Ograničeni podaci ne ukazuju na to da se ekulizumab izlučuje u majčino mlijeko te se ne očekuju učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad. Međutim, zbog ograničenosti dostupnih podataka, potrebno je razmotriti dobrobit dojenja za razvoj i zdravlje uz kliničku potrebu za liječenjem majke ekulizumabom te sve štetne događaje koji se mogu pojaviti u dojenčadi zbog primjene ekulizumaba ili osnovne bolesti majke.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja utjecaja ekulizumaba na plodnost.
Ekulizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci koji govore u prilog sigurnosti primjene dobiveni su iz 33 završena klinička ispitivanja koja su uključila 1555 bolesnika izložena ekulizumabu u populacijama bolesnika s komplementom posredovanom bolešću, uključujući PNH, aHUS, gMG i poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa (engl. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD). Najčešća nuspojava bila je glavobolja (koja se uglavnom javljala u početnoj fazi doziranja), a najozbiljnija nuspojava bila je meningokokna infekcija.
Tablični sažetak nuspojava
Tablica 1 prikazuje spontano prijavljene nuspojave i nuspojave iz završenih kliničkih ispitivanja primjene ekulizumaba, uključujući ispitivanja PNH-a, aHUS-a, refraktornog gMG-a i NMOSD-a.
Nuspojave zabilježene uz ekulizumab kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima.
Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ekulizumaba, uključujući bolesnike s PNH-om, aHUS-om, refraktornim gMG-om i NMOSD-om te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti izdostupnih podataka) |
| Infekcije i infestacije | pneumonija, infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, nazofaringitis, infekcije mokraćnih puteva, oralni herpes | meningokokna infekcijab, sepsa, septički šok, peritonitis, infekcija donjih dišnih puteva, gljivične infekcije, virusna infekcija, apscesa, celulitis, gripa, gastrointestinalna infekcija, cistitis, infekcija, sinusitis, gingivitis | infekcija plijesnima iz roda Aspergillusc, bakterijski artritisc, gonokokna infekcija urogenitalnog sustava, infekcija bakterijom Haemophilus, impetigo | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | maligni melanom, mijelodisplastični sindrom | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | leukopenija,anemija | trombocitopenija,limfopenija | hemoliza*, poremećaji faktora zgrušavanja, aglutinacija crvenih krvnih stanica, koagulopatija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktička reakcija, preosjetljivost | ||||
| Endokrini poremećaji | Gravesova bolest | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | depresija, anksioznost, promjene raspoloženja, poremećaj spavanja | abnormalni snovi | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglica, disgeuzija | parestezija, tremordisgeuzija, sinkopa | ||
| Poremećaji oka | zamagljen vid | nadraženost očne spojnice |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) |
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus, vrtoglavica | ||||
| Srčani poremećaji | palpitacije | ||||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | ubrzana hipertenzija, hipotenzija, naleti vrućine, venski poremećaj | hematomi | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, orofaringealna bol | dispneja, epistaksa, nadraženost grla, kongestija nosa, rinoreja | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu | zatvor, dispepsija, distenzija abdomena | gastroezofagealna refluksna bolest, bol u desnima | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišena vrijednost alanin aminotransferaze, povišena vrijednost aspartat aminotransferaze, povišena vrijednost gama-glutamiltransferaze | žutica | oštećenjejetred | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, pruritus, alopecija | urtikarija, eritem, petehije, hiperhidroza, suha koža, dermatitis | depigmentacija kože | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija, mialgija, bol u ekstremitetima | mišićni grčevi, bol u kostima, križobolja, bol u vratu | trizmus, oticanjezglobova | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | oštećenje bubrega, dizurija, hematurija | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | spontana erekcija | menstrualni poremećaj | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija, umor, bolest nalik gripi | edem, nelagoda u prsištu, astenija, bol u prsištu, bol na mjestu primjene infuzije, zimica | ekstravazacija, parestezija na mjestu primjene infuzije, osjećaj vrućine |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) |
| Pretrage | snižen hematokrit, snižen hemoglobin | pozitivan Coombsov testc | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | reakcija povezana s infuzijom |
Uključena ispitivanja: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiozitis (C99-006), refraktorni gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psorijaza (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).
MedDRA verzija 26.1.
*Vidjeti odlomak Opis odabranih nuspojava.
a Apsces uključuje sljedeću skupinu preporučenih pojmova: apsces udova, apsces debelog crijeva, apsces bubrega, potkožni apsces, apsces zuba, apsces jetre, perirektalni apsces, rektalni apsces.
b Meningokokna infekcija uključuje sljedeću skupinu preporučenih pojmova: meningokokna infekcija,
meningokokna sepsa, meningokokni meningitis.
c Nuspojave zabilježene u prijavama nakon stavljanja lijeka u promet.
d Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
U svim kliničkim ispitivanjima najozbiljnija nuspojava bila je meningokokna sepsa, kojom se često prezentiraju meningokokne infekcije u bolesnika liječenih ekulizumabom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su i drugi slučajevi infekcija bakterijama roda Neisseria uključujući sepsu uzrokovanu bakterijama Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava te nespecificiranim bakterijama Neisseria spp.
U bolesnika su otkrivena protutijela na ekulizumab. Kao i kod drugih proteina, postoji mogućnost imunogenosti.
Slučajevi hemolize zabilježeni su u situacijama kad se propustilo ili zakasnilo s primjenom doze ekulizumaba u kliničkim ispitivanjima PNH-a (vidjeti također dio 4.4).
Slučajevi trombotične mikroangiopatije kao komplikacije zabilježeni su u situacijama kad se propustilo ili zakasnilo s primjenom ekulizumaba u kliničkim ispitivanjima aHUS-a.
Pedijatrijska populacija
U djece i adolescenata s PNH-om (u dobi od 11 godina do manje od 18 godina) uključenih u pedijatrijsko ispitivanje PNH-a M07-005, sigurnosni profil činio se sličnim onom u odraslih bolesnika. Najčešća nuspojava zabilježena u pedijatrijskih bolesnika bila je glavobolja.
U pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om (u dobi od 2 mjeseca do manje od 18 godina) uključenih u ispitivanja aHUS-a C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003, sigurnosni profil činio se sličan onome u odraslih bolesnika s aHUS-om. Sigurnosni profili različitih dobnih podskupina pedijatrijskih bolesnika izgledaju slično.
Druge posebne populacije
Stariji
Sveukupno gledano, između starijih (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina) s refraktornim gMG-om nisu zabilježene razlike u pogledu sigurnosti u ispitivanju provedenom s ekulizumabom.
Bolesnici s drugim bolestima
Podaci o sigurnosti primjene iz drugih kliničkih ispitivanja
Podaci koji govore u prilog sigurnosti primjene dobiveni su iz 12 završenih kliničkih ispitivanja u kojima su sudjelovala 934 bolesnika izložena ekulizumabu iz drugih populacija bolesnika koji nisu imali PNH, aHUS, refraktorni gMG ili NMOSD. Jedan necijepljeni bolesnik s dijagnozom idiopatskog membranoznog glomerulonefritisa dobio je meningokokni meningitis. Nuspojave zabilježene u bolesnika s bolestima koje nisu PNH, aHUS, refraktorni gMG ili NMOSD bile su slične onima zabilježenima u bolesnika s PNH-om, aHUS-om, refraktornim gMG-om ili NMOSD-om (vidjeti tablicu 1 iznad). U tim kliničkim ispitivanjima nisu se pojavile nikakve specifične nuspojave.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Epysqli 300 mg
Farmakoterapijska skupina: inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ01
Ekulizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko IgG2/4k protutijelo koje se veže za C5 proteinsku komponentu ljudskog komplementa i inhibira aktivaciju terminalne komponente komplementa. Protutijelo na ekulizumab sadrži konstantne regije koje su ljudske, dok su regije koje određuju komplementarnost mišje i nasađene na ljudske varijabilne regije lakih i teških lanaca.
Ekulizumab je građen od dva teška lanca s 448 aminokiselina i dva laka lanca od 214 aminokiselina te ima molekularnu masu od približno 148 kDa.
Epysqli se proizvodi pomoću sustava ekspresije stanične linije CHO i pročišćava pomoću afinitetne kromatografije i kromatografije ionskom izmjenom. Proces proizvodnje djelatne tvari također uključuje specifične korake inaktivacije i uklanjanja virusa.
Epysqli je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Ekulizumab, djelatna tvar u lijeku Epysqli, inhibitor je terminalne komponente komplementa koji se visokim afinitetom specifično veže za proteinsku C5 komponentu komplementa i tako inhibira njezino cijepanje na C5a i C5b te sprječava stvaranje kompleksa terminalnih komponenti komplementa C5b-9. Ekulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa koje su neophodne za opsonizaciju mikroorganizama i odstranjivanje imunokompleksa.
Liječenje ekulizumabom blokira u bolesnika s PNH-om nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu intravaskularnu hemolizu posredovanu komplementom.
U većine bolesnika s PNH-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 35 mikrograma/ml dovoljne su za potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize posredovane terminalnim komponentama komplementa.
Kod PNH-a, kronična primjena ekulizumaba rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem hemolitičke aktivnosti posredovane komplementom.
U bolesnika s aHUS-om, liječenje ekulizumabom blokira nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu trombotičnu mikroangiopatiju posredovanu komplementom. U svih bolesnika liječenih ekulizumabom, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, došlo je do brzog i trajnog smanjenja aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U svih bolesnika s aHUS-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 50 – 100 mikrograma/ml u biti su dovoljne za potpunu inhibiciju aktivnosti terminalnih komponenti komplementa.
Kod aHUS-a, kronična primjena ekulizumaba rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem trombotične mikroangiopatije posredovane komplementom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Sigurnost i djelotvornost primjene ekulizumaba u bolesnika s PNH-om procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana (C04-001). Bolesnici s PNH-om uključeni u istraživanje liječeni su u jednom kraku istraživanja ekulizumabom u trajanju od 52 tjedna (C04-002) te u dugotrajnom produžetku ispitivanja (E05-001). Bolesnici su primili meningokokno cjepivo prije primanja ekulizumaba. U svim se ispitivanjima davala doza ekulizumaba od 600 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, zatim 900 mg 7 ± 2 dana kasnije te zatim 900 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Ekulizumab se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta). Bio je pokrenut i opservacijski neintervencijski Registar bolesnika s PNH-om (M07-001) kako bi se opisao prirodni tijek PNH-a kod neliječenih bolesnika i klinički ishodi tijekom liječenja ekulizumabom.
U ispitivanju C04-001 (TRIUMPH), bolesnici s PNH-om i najmanje 4 transfuzije u prethodnih
12 mjeseci, s najmanje 10 % PNH stanica utvrđenim pomoću protočne citometrije i brojem trombocita od najmanje 100 000/mikrolitar bili su randomizirani u skupinu koja je primala ekulizumab (N = 43) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 44). Prije randomizacije svi su bolesnici prošli početno razdoblje promatranja kako bi se potvrdila potreba za transfuzijom crvenih krvnih stanica i utvrdila koncentracija hemoglobina (takozvana „početna vrijednost“) kojom bi se definirala stabilizacija hemoglobina i ishod transfuzije u pojedinog bolesnika. Početna vrijednost hemoglobina bila je manja od ili jednaka 9 g/dl u bolesnika sa simptomima, a manja od ili jednaka 7 g/dl u bolesnika bez simptoma. Primarne mjere ishoda kojima se određivala djelotvornost bile su stabilizacija hemoglobina (bolesnici u kojih se koncentracija hemoglobina održala iznad početne vrijednosti hemoglobina i koji nisu trebali transfuziju crvenih krvnih stanica tijekom cijelog razdoblja od 26 tjedana) i potreba za transfuzijom krvi. Umor i kvaliteta života vezana uz zdravlje bile su važne sekundarne mjere ishoda. Hemoliza se uglavnom pratila pomoću mjerenja razine LDH u serumu, a udio PNH crvenih krvnih stanica pratio se protočnom citometrijom. Bolesnici koji su primali antikoagulanse i sistemske kortikosteroide na početku ispitivanja nastavili su s uzimanjem tih lijekova. Glavne značajke ispitanika na početku ispitivanja bile su uravnoteženo raspodijeljene između skupina (vidjeti
tablicu 2).
U nekontroliranom ispitivanju C04-002 (SHEPHERD), bolesnici s PNH-om, s najmanje jednom transfuzijom u prethodna 24 mjeseca i najmanje 30 000 trombocita/mikrolitru primali su ekulizumab tijekom razdoblja od 52 tjedna. Istovremeno primjenjivani lijekovi uključivali su antitrombotične lijekove u 63 % bolesnika i sistemske kortikosteroide u 40 % bolesnika. Značajke bolesnika na početku ispitivanja prikazane su u tablici 2.
| C04-001 | C04-002 | ||
| Parametar Placebo | Ekulizumab | Ekulizumab | |
| N = 44 | N = 43 | N = 97 | |
| Srednja vrijednost dobi (SD) 38,4 (13,4)Spol - žene (%) 29 (65,9) | 42,1 (15,5)23 (53,5) | 41,1 (14,4)49 (50,5) | |
| Aplastična anemija ili MDS u 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) | |
| Istovremeno uzimanje 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) | |
| antikoagulansa (%) | |||
| Istovremeno uzimanje | |||
| steroida / imunosupresivne | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| terapije (%) | |||
| Prekid liječenja | 10 | 2 | 1 |
| Transfuzija eritrocita u prethodnih 17,0 (13,5; 25,0) 18,0 (12,0; 24,0) 8,0 (4,0; 24,0) | |||
| 12 mjeseci (medijan (Q1,Q3)) | |||
| Srednja vrijednost koncentracije | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | nije dostupno |
| Hb (g/dl) na potrebnoj vrijednosti | |||
| (SD) | |||
| LDH koncentracija prije liječenja | 2234,5 | 2032,0 | 2051,0 |
| (medijan, U/l) | |||
| Slobodni hemoglobin na početku | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
| ispitivanja (medijan, mg/dl) | |||
Tablica 2: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C04-001 i C04-002
anamnezi (%)
U ispitivanju TRIUMPH, bolesnici liječeni ekulizumabom imali su značajno smanjenu (p < 0,001) hemolizu, što je rezultiralo poboljšanjem anemije sudeći po povećanoj stabilnosti hemoglobina i smanjenoj potrebi za transfuzijom crvenih krvnih stanica u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 3). Ovi su se učinci vidjeli u bolesnika u svakom od tri razreda transfuzije crvenih krvnih stanica prije ispitivanja (4 – 14 jedinica; 15 – 25 jedinica; > 25 jedinica).
Nakon 3 tjedna liječenja ekulizumabom, bolesnici su prijavili manji umor i poboljšanu kvaliteua života vezanu uz zdravlje. Zbog veličine uzorka i trajanja ispitivanja, učinci ekulizumaba na trombotične incidente nisu se mogli utvrditi. U ispitivanju SHEPHERD, 96 od 97 uključenih bolesnika završilo je ispitivanje (jedan je bolesnik umro nakon trombotičnog incidenta). Smanjenje intravaskularne hemolize mjereno razinom LDH u serumu održalo se tijekom cijelog razdoblja liječenja i rezultiralo smanjenom potrebom za transfuzijom crvenih krvnih stanica i manjim umorom. Vidjeti tablicu 3.
Tablica 3: Ishodi u pogledu djelotvornosti u ispitivanjima C04-001 i C04-002
| C04-001 | C04-002* | ||||
| PlaceboN = 44 | EkulizumabN = 43 | P-vrijednost | EkulizumabN = 97 | P-vrijednost | |
| Postotak bolesnika sa stabiliziranimrazinama hemoglobinana kraju ispitivanja | 0 | 49 | < 0,001 | nije dostupno | |
| Transfuzija eritrocitatijekom liječenja(medijan) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Izbjegnuta transfuzija tijekom liječenja (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| LDH razine na kraju ispitivanja(medijan, U/l) | 2167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| LDH AUC na kraju ispitivanja(medijan, U/l x dan) | 411 822 | 58 587 | < 0,001 | -632 264 | < 0,001 |
| Slobodni hemoglobin na kraju ispitivanja (medijan, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| FACIT-umor (veličina učinka) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 | |
* Rezultati iz ispitivanja C04-002 odnose se na usporedbu vrijednosti prije i poslije liječenja.
Od 195 bolesnika iz ispitivanja C04-001, C04-002 i drugih početnih ispitivanja, bolesnici s PNH-om liječeni ekulizumabom bili su uključeni u dugotrajni produžetak ispitivanja (E05-001). U svih se bolesnika održala smanjena intravaskularna hemoliza tijekom čitavog vremena izloženosti ekulizumabu u rasponu od 10 do 54 mjeseca. Bilo je manje trombotičnih incidenata uz liječenje ekulizumabom nego tijekom istog vremenskog razdoblja prije liječenja.
Međutim, ovaj su nalaz pokazala nekontrolirana klinička ispitivanja.
Registar PNH-a (M07-001) uporabio se za procjenu djelotvornosti ekulizumaba u bolesnika s
PNH-om koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita. Ovi su bolesnici imali visokoaktivnu bolest, tako definiranu prema pojačanoj hemolizi (LDH ≥ 1,5 x GGN), i pridruženim kliničkim simptomima: umor, hemoglobinurija, bol u abdomenu, nedostatak zraka (dispneja), anemija (hemoglobin < 100 g/l), veliki štetni krvožilni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija.
U Registru PNH-a, kod bolesnika liječenih ekulizumabom bilo je opaženo smanjenje hemolize i pridruženih simptoma. Nakon 6 mjeseci, bolesnici liječeni ekulizumabom koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita imali su značajno (p < 0,001) snižene razine LDH (medijan LDH od 305 U/l; tablica 4). Nadalje, 74 % bolesnika liječenih ekulizumabom bez transfuzija u anamnezi, imalo je klinički značajna poboljšanja rezultata na ljestvici FACIT-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) (tj. povećanje za 4 boda ili više), a 84 % na ljestvici EORTC-umor (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Fatigue,
EORTC-Fatigue) (tj. sniženje za 10 bodova ili više).
Tablica 4: Ishodi djelotvornosti (razina LDH i FACIT-umor) kod bolesnika s PNH-om koji nikad nisu primili transfuziju u ispitivanju M07-001
Razina LDH na početku
(medijan, U/l)
M07-001
Parametar Ekulizumab
Bez transfuzije
N = 43
1447
Razina LDH nakon 6 mjeseci (medijan, U/l)
Rezultat FACIT-umor na početku (medijan)
Rezultat FACIT-umor na zadnjem dostupnom pregledu
(medijan)
N = 36
305
N = 25
32
N = 31
44
FACIT-umor mjeri se na ljestvici od 0 do 52, s time da više vrijednosti označavaju manji umor
Atipični hemolitičko-uremijski sindrom
Za ocjenu djelotvornosti ekulizumaba u liječenju aHUS-a, koristili su se podaci o 100 bolesnika iz četiri prospektivna kontrolirana ispitivanja; tri provedena u odraslih i adolescentnih bolesnika
(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), a jedno u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika (C10-003) te podaci o 30 bolesnika iz jednog retrospektivnog ispitivanja (C09-001r).
Ispitivanje C08-002A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike u ranoj fazi aHUS-a s dokazanim kliničkim manifestacijama trombotične mikroangiopatije, brojem trombocita ≤ 150 x 109/l usprkos PE/PI i vrijednostima LDH i kreatinina u serumu iznad gornje granice normale.
Ispitivanje C08-003A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike s dugotrajnijim aHUS-om bez kliničkih manifestacija trombotične mikroangiopatije, koji su kronično primali PE/PI terapiju (≥ 1 PE/PI terapije svaka dva tjedna i ne više od 3 PE/PI terapije na tjedan tijekom najmanje 8 tjedana prije prve doze). Bolesnici u oba prospektivna ispitivanja liječeni su ekulizumabom 26 tjedana i većina ih je bila uključena u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa. Svi bolesnici uključeni u ta dva prospektivna ispitivanja imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5 %.
Prije ekulizumaba bolesnici su primili meningokokno cjepivo ili su profilaktički liječeni odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. U svim se ispitivanjima u odraslih bolesnika i adolescenata s aHUS-om primjenjivala doza ekulizumaba od 900 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, nakon čega se 7 ± 2 dana kasnije dala doza od 1200 mg, a potom 1200 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom trajanja ispitivanja. Ekulizumab se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 35 minuta. Režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg definiran je na temelju farmakokinetičke (PK) simulacije kojom su se utvrdili preporučena doza i raspored primjene na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).
Primarne mjere ishoda uključivale su promjenu broja trombocita u odnosu na početnu u ispitivanju C08-002A/B i stanje bez trombotične mikroangiopatije (TMA) u ispitivanju C08-003A/B. Dodatne mjere ishoda uključivale su stopu intervencija zbog TMA, hematološku normalizaciju, potpuni TMA odgovor, promjene LDH, funkciju bubrega i kvalitetu života. Stanje bez TMA incidenta definiralo se kao najmanje 12 tjedana bez smanjenja broja trombocita za > 25% u odnosu na početnu vrijednost, bez PE/PI terapije i nove dijalize. Intervencije zbog TMA definirane su kao PE/PI terapija ili nova dijaliza. Hematološka normalizacija definirala se kao normalizacija broja trombocita i razine LDH koja se održala u ≥ 2 uzastopna mjerenja tijekom ≥ 4 tjedna. Potpuni TMA odgovor definirao se kao hematološka normalizacija i smanjenje od ≥ 25 % kreatinina u serumu koje se održalo u ≥ 2 uzastopna mjerenja tijekom ≥ 4 tjedana.
Početne značajke prikazane su u tablici 5.
Tablica 5: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B
| Parametar | C08-002A/B | C08-003A/B |
| ekulizumabN = 17 | ekulizumabN = 20 | |
| Vrijeme od prve dijagnoze do probira, u mjesecima, medijan (min, maks) | 10 (0,26; 236) | 48 (0,66; 286) |
| Vrijeme od aktualne kliničke manifestacije TMA doprobira, u mjesecima, medijan (min, maks) | < 1 (< 1; 4) | 9 (1; 45) |
| Broj PE/PI terapija zbog aktualne kliničke manifestacije TMA, medijan (min, maks) | 17 (2; 37) | 62 (20; 230) |
| Broj PE/PI terapija u 7 dana prije prve dozeekulizumaba, medijan (min, maks) | 6 (0; 7) | 2 (1; 3) |
| Broj trombocita na početku ispitivanja (× 109/l), srednja vrijednost (SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| LDH na početku ispitivanja (U/l), srednja vrijednost(SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Bolesnici bez utvrđene mutacije, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-002A/B primali su ekulizumab tijekom najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati ekulizumab tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B medijan trajanja terapije ekulizumabom iznosio je približno 100 tjedana (raspon: 2 tjedna do
145 tjedana).
Nakon početka liječenja ekulizumabom, opaženo je smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je u svih bolesnika nakon početka liječenja ekulizumabom. U tablici 6 sažeti su svi rezultati ispitivanja djelotvornosti kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma u ispitivanju C08-002A/B. U 2 godine liječenja sve stope mjera
ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, dva dodatna bolesnika postigla su i održala potpuni TMA odgovor zbog normalizacije LDH (1 bolesnik) i smanjenja kreatinina u serumu (2 bolesnika).
Za vrijeme terapije ekulizumabom poboljšala se i održala funkcija bubrega mjerena prema eGFR. Četiri od pet bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza u vrijeme uključenja u ispitivanje mogli su prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja ekulizumabom, a jednom je bolesniku trebalo liječenje dijalizom. Bolesnici su primijetili i poboljšanje kvalitete života (QoL) povezane sa zdravljem.
U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B, terapijski odgovor na ekulizumab u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija.
Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-003A/B primali su ekulizumab najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati ekulizumab tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, medijan trajanja terapije ekulizumabom iznosio je približno 114 tjedana (raspon: 26 do 129 tjedana). U tablici 6 sažeti su rezultati ispitivanja djelotvornosti kod aHUS-a u ispitivanju C08-003A/B.
U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, terapijski odgovor na ekulizumab u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa bilo je opaženo u svih bolesnika nakon početka liječenja ekulizumabom. U 2 godine liječenja sve stope mjera ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, šest dodatnih bolesnika
postiglo je i održalo potpuni TMA odgovor zbog smanjenja razine kreatinina u serumu. Niti jednom bolesniku nije bilo potrebno novo liječenje dijalizom uz ekulizumab. Za vrijeme terapije ekulizumabom poboljšala se funkcija bubrega mjerena prema medijanu vrijednosti eGFR.
Tablica 6: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnim ispitivanjima aHUS-a C08-002A/B i
C08-003A/B
| C08-002A/B | C08-003A/B | |||
| N = 17 | N = 20 | |||
| U 26. tjednu | U 2. godini1 | U 26. tjednu | U 2. godini1 | |
| Normalizacija broja trombocita | ||||
| Svi bolesnici, n (%) (95% CI)Bolesnici s abnormalnim | 14 (82)(57-96)13/15 (87) | 15 (88)(64-99)13/15 (87) | 18 (90)(68-99)1/3 (33) | 18 (90)(68-99)1/3 (33) |
| početnim vrijednostima, n/n (%) | ||||
| Stanje bez TMA događaja, n (%) | 15 (88) | 15 (88) | 16 (80) | 19 (95) |
| (95% CI) | (64-99) | (64-99) | (56-94) | (75-99) |
| Stopa intervencija zbog TMA Dnevna stopa prije ekulizumaba, | 0,88 | 0,88 | 0,23 | 0,23 |
| medijan (min, maks) | ||||
| Dnevna stopa tijekom ekulizumaba, | (0,04; 1,59) | (0,04; 1,59) | (0,05; 1,09) | (0,05; 1,09) |
| medijan (min, maks)P-vrijednost | 0 (0; 0,31) | 0 (0; 0,31) | 0 | 0 |
| P < 0,0001 | P < 0,0001 | P < 0,0001 | P < 0,0001 | |
| KBB poboljšanje za ≥ 1 stupnja, | 10 (59) | 12 (71) | 7 (35) | 12 (60) |
| n (%) (95% CI) | (33-82) | (44-90) | (15-59) | (36-81) |
| Promjena eGFR u ml/min/1,73 m2: medijan (raspon) | 20 (-1; 98) | 28 (3; 82) | 5 (-1; 20) | 11 (-42; 30) |
| eGFR poboljšanje | 8 (47) | 10 (59) | 1 (5) | 8 (40) |
| ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) | (23-72) | (33-82) | (0-25) | (19-64) |
| (95% CI) | ||||
| Promjena Hgb > 20 g/l, n (%) | 11 (65) | 13 (76) | 9 (45) | 13 (65) |
| (95% CI) | (38-86) 2 | (50-93) | (23-68) 3 | (41-85) |
| Hematološka normalizacija, n | 13 (76) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| (%) (95% CI) | (50-93) | (64-99) | (68-99) | (68-99) |
| Potpuni TMA odgovor, n (%) | 11 (65) | 13 (76) | 5 (25) | 11 (55) |
| (95% CI) | (38-86) | (50-93) | (9-49) | (32-77) |
KBB - kronična bubrežna bolest (engl. chronic kidney disease, CKD)
1Pri zaključnom datumu podataka (20. travnja 2012.)
2Ispitivanje C08-002: 3 bolesnika primila su sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena
obustavljena nakon početka ekulizumaba.
3Ispitivanje C08-003: 8 bolesnika primilo je sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena obustavljena u njih 3 za vrijeme terapije ekulizumabom.
Ispitivanje aHUS-a C10-004 uključilo je 41 bolesnika koji je pokazivao znakove trombotične mikroangiopatije (TMA). Da bi bili prikladni za uključivanje, bolesnici su morali imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu te kreatinin u serumu iznad gornje granice normale, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina (raspon: od 18 do 80 godina). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-004 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5 %. Pedeset i jedan posto bolesnika imao je utvrđenu mutaciju čimbenika regulacije komplementa ili autoprotutijela. Ukupno
35 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 7 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a
C10-004.
Tablica 7: Karakteristike bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-004 na početku ispitivanja
| Parametar | Ispitivanje aHUS-a C10-004 N = 41 |
| Vrijeme od postavljanja dijagnoze aHUS-a do prve doze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks) | 0,79 (0,03; 311) |
| Vrijeme od postojeće kliničke manifestacije TMA do prvedoze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks) | 0,52 (0,03; 19) |
| Broj trombocita na početku (× 109/l), medijan (min, maks) | 125 (16; 332) |
| LDH na početku (U/l), medijan (min, maks) | 375 (131; 3318) |
| eGFR na početku (ml/min/1,73 m2), medijan (min, maks) | 10 (6; 53) |
Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-004 primali su ekulizumab najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika odlučila je nastaviti s kroničnim doziranjem.
Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa te povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost, opaženo je nakon započete primjene ekulizumaba. Ekulizumab je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti (±SD) broja trombocita od početne do 26. tjedna. U ispitivanju aHUS-a C10-004, prosječna vrijednost broja trombocita povećala se od 119 ± 66 x109/l na početku, do 200 ± 84 x109/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 252 ± 70 x109/l). Funkcija bubrega, mjerena prema vrijednosti eGFR, poboljšala se tijekom terapije ekulizumabom. Od 24 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku ispitivanja, njih 20 moglo je prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja ekulizumabom.
Tablica 8 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-004.
Tablica 8: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnom ispitivanju aHUS-a C10-004
| Parametar djelotvornosti | Ispitivanje aHUS-a C10-004 (N= 41)u 26. tjednu |
| Promjena u broju trombocita do 26. tjedna (109/l) | 111 (-122; 362) |
| Hematološka normalizacija, n (%) | 36 (88) |
| Medijan trajanja hematološke normalizacije, tjedni (raspon)1 | 46 (10; 74) |
| Potpuni odgovor TMA, n (%) | 23 (56) |
| Medijan trajanja potpunog odgovora TMA, tjedni (raspon)1 | 42 (6; 74) |
| Status bez događaja TMA, n (%) | 37 (90) |
| 95% CI | 77; 97 |
| Dnevna stopa intervencija TMA, medijan (raspon) | |
| prije ekulizumaba | 0,63 (0; 1,38) |
| za vrijeme liječenja ekulizumabom | 0 (0; 0,58) |
1 Do zaključnog datuma podataka (4. rujna 2012.), s medijanom trajanja ekulizumabom od 50 tjedana (raspon: od 13 tjedana do 86 tjedana).
Dugotrajnije liječenje ekulizumabom (medijan od 52 tjedna s rasponom od 15 do 126 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u odraslih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje ekulizumabom nastavljeno više od 26 tjedana, tri dodatna bolesnika (63% od ukupnog broja bolesnika) postiglo je potpuni TMA odgovor, a 4 dodatna bolesnika (98 % od ukupnog broja bolesnika) postiglo je hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 25 od 41 bolesnika (61 %) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥ 15 ml/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrijednost.
Pedijatrijska populacija
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
U ispitivanju M07-005 ekulizumab je primalo ukupno 7 pedijatrijskih bolesnika s PNH-om, medijanom težine od 57,2 kg (raspon od 48,6 do 69,8 kg) i u dobi od 11 do 17 godina (medijan dobi 15,6 godina).
Liječenje ekulizumabom u predloženom režimu doziranja u pedijatrijske populacije bilo je povezano sa smanjenjem intravaskularne hemolize procijenjene prema izmjerenoj razini serumskog LDH. Liječenje je kao rezultat imalo i izrazito smanjenje ili eliminaciju transfuzija krvi i pokazivalo je trend prema sveukupnom poboljšanju opće funkcije. Djelotvornost terapije ekulizumabom u pedijatrijskih bolesnika s PNH-om čini se sukladna onoj opaženoj u odraslih bolesnika s PNH-om uključenih u ključna ispitivanja PNH-a (C04-001 i C04-002) (tablice 3 i 9).
Tablica 9: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskom ispitivanju PNH-a M07-005
| P-vrijednost | |||
| Srednjavrijednost (SD) | Wilcoxonov testranga i predznaka | Parni t-test | |
| Promjena vrijednosti LDH (U/l) od početne vrijednosti do 12. tjedna | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| LDH AUC(U/l x dan) | -60 634(72 916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Promjena slobodnog hemoglobina u plazmi (mg/dl) od početne vrijednosti do12. tjedna | -10,3 (21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Promjena broja eritrocitnih klonalnih stanica tipa III (postotak aberantnihstanica) od početne vrijednosti | 1,80 (358,1) | ||
| Promjena u rezultatima generičkog upitnika za mjerenje kvalitete života PedsQLTM 4.0 Generic Core Scale do12. tjedna od početnih (bolesnici) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| Promjena u rezultatima generičkog upitnika za mjerenje kvalitete života PedsQLTM 4.0 Generic Core Scale do12. tjedna od početnih (roditelji) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Promjena u rezultatima višedimenzionalnog upitnika za mjerenje umora PedsQLTM Multidimensional Fatigue do 12. tjedna od početnih(bolesnici) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Promjena u rezultatima višedimenzionalnog upitnika za mjerenje umora PedsQLTM Multidimensional Fatigue do 12. tjedna od početnih(roditelji) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Atipični hemolitičko-uremijski sindrom
U ispitivanju aHUS-a C09-001r ukupno je 15 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 mjeseca do
12 godina) primalo ekulizumab. U 47 % bolesnika utvrđena je mutacija gena koji kodiraju čimbenik regulacije komplementa ili autoprotutijela. Medijan vremena od dijagnoze aHUS-a do prve doze ekulizumaba iznosio je 14 mjeseci (raspon < 1, 110 mjeseci). Medijan vremena od postojeće manifestacije trombotične mikroangiopatije do prve doze ekulizumaba iznosio je jedan mjesec (raspon, < 1 do 16 mjeseci). Medijan trajanja terapije ekulizumabom iznosio je 16 tjedana (raspon od 4 do 70 tjedana) u djece dobi < 2 godine (n = 5) i 31 tjedan (raspon od 19 do 63 tjedna) u djece u dobi od 2 do < 12 godina (n = 10).
Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika općenito su bili sukladni onima primijećenima u bolesnika uključenih u ključna ispitivanja aHUS-a C08-002 i C08-003 (tablica 6). Niti jedan pedijatrijski bolesnik nije trebao novo liječenje dijalizom tijekom liječenja ekulizumabom.
Tablica 10: Rezultati ispitivanja djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C09-001r
| Parametar djelotvornosti | < 2 godine(n = 5) | od 2 do < 12 godina(n = 10) | < 12 godina(n = 15) |
| Bolesnici s normalizacijom broja trombocita, n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Potpuni TMA odgovor, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Dnevna stopa intervencija zbog TMA, medijan (raspon)prije ekulizumabaza vrijeme liječenja ekulizumabom | 1 (0; 2)< 1 (0; < 1) | < 1 (0,07;1,46)0 (0; < 1) | < 1 (0; 2)0 (0; < 1) |
| Bolesnici s poboljšanjem eGFR≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
U pedijatrijskih bolesnika s kraćim trajanjem postojeće klinički teške manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA) prije ekulizumaba, uz liječenje ekulizumabom TMA je bila pod kontrolom i poboljšala se funkcija bubrega (tablica 10).
U pedijatrijskih bolesnika s duljim trajanjem postojeće klinički teške manifestacije TMA prije ekulizumaba, TMA je bila pod kontrolom uz liječenje ekulizumabom. Međutim, funkcija bubrega nije se mijenjala zbog ireverzibilnog oštećenja bubrega (tablica 11).
Tablica 11: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju C09-001r prema trajanju postojeće klinički teške manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA)
| Trajanje sadašnje teške kliničke manifestacije TMA | ||
| < 2 mjesecaN = 10 (%) | > 2 mjesecaN = 5 (%) | |
| Normalizacija broja trombocita | 9 (90) | 5 (100) |
| Stanje bez TMA incidenta | 8 (80) | 3 (60) |
| Potpuni TMA odgovor | 7 (70) | 0 |
| Poboljšanje eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 | 7 (70) | 0* |
*U jednog je bolesnika nastupilo poboljšanje eGFR nakon presađivanja bubrega.
U ispitivanju aHUS-a C10-003, ekulizumab su primila ukupno 22 pedijatrijska i adolescentna bolesnika (u dobi od 5 mjeseci do 17 godina).
Bolesnici uključeni u ispitivanje C10-003 morali su imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu iznad gornje
granice normale te kreatinin u serumu ≥ 97 percentila za dob, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 6,5 godina (raspon: od 5 mjeseci do 17 godina). Bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-003 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%. U 50 % bolesnika utvrđena je mutacija gena čimbenika regulacije komplementa ili autoprotutijela. Ukupno
10 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 12 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike, i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003.
Tablica 12: Karakteristike pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003 na početku ispitivanja
| Parametar | Od 1 mjeseca do< 12 godina(N = 18) | Svi bolesnici(N = 22) |
| Vrijeme od postavljanja dijagnoze aHUS-a do prve doze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks) | 0,51 (0,03; 58) | 0,56 (0,03; 191) |
| Vrijeme od postojeće kliničke manifestacije TMA do prve doze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks) | 0,23 (0,03; 4) | 0,20 (0,03; 4) |
| Broj trombocita na početku (x 109/l), medijan (min, maks) | 110 (19; 146) | 91 (19; 146) |
| LDH na početku (U/l), medijan (min, maks) | 1510 (282; 7164) | 1244 (282; 7164) |
| eGFR na početku (ml/min/1,73 m2), medijan (min, maks) | 22 (10; 105) | 22 (10; 105) |
Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-003 primali su ekulizumab najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika odlučila je nastaviti kronično doziranje. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je nakon započete primjene ekulizumaba u svih bolesnika. Ekulizumab je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti broja trombocita od početne do
26. tjedna. Prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita povećala se od 88 ± 42 x 109/l na početku, do 281 ± 123 x 109/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 293 ± 106 x 109/l). Funkcija bubrega, mjerena prema eGFR, poboljšala se tijekom terapije ekulizumabom. Od 11 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku, njih 9 više nije trebalo dijalizu nakon 15. dana liječenja ekulizumabom. Odgovori su bili slični za sve dobne skupine od 5 mjeseci do 17 godina. U ispitivanju aHUS-a C10-003, odgovori na ekulizumab bili su slični i u bolesnika kojima su utvrđene i u onih kojima nisu utvrđene mutacije gena koji kodiraju proteine regulacije komplementa ili autoprotutijela na faktor H.
Tablica 13 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-003.
Tablica 13: Ishodi djelotvornosti za prospektivno ispitivanje aHUS-a C10-003
| Parametar djelotvornosti | 1 mjesec do < 12 godina(N = 18)u 26. tjednu | Svi bolesnici(N = 22)u 26. tjednu |
| Potpuna hematološka normalizacija, n (%) | 14 (78) | 18 (82) |
| Medijan trajanja potpune hematološke | 35 (13; 78) | 35 (13; 78) |
| normalizacije, tjedni (raspon)1 |
| Potpuni TMA odgovor, n (%)Medijan trajanja potpunog TMA odgovora, tjedni (raspon)1 | 11 (61)40 (13; 78) | 14 (64)37 (13; 78) |
| Status bez TMA događaja, n (%) 95% CI | 17 (94)NP | 21 (96)77; 99 |
| Dnevna stopa intervencija zbog TMA, medijan(raspon)Prije liječenja ekulizumabom, medijanZa vrijeme liječenja ekulizumabom,medijan | NP NP | 0,4 (0; 1,7)0 (0; 1,01) |
| Poboljšanje eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| Promjena eGFR (≥ 15 ml/min/1,73•m2) u26 tjedana, medijan (raspon) | 64 (0; 146) | 58 (0; 146) |
| KBB poboljšanje za ≥ 1 stupnja, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| Status bez PE/PI događaja, n (%) | 16 (89) | 20 (91) |
| Status bez nove dijalize, n (%) | 18 (100) | 22 (100) |
| 95% CI | NP | 85; 100 |
KBB - kronična bubrežna bolest (engl. chronic kidney disease, CKD)
1 pri zaključnom datumu (12. listopada 2012.) s medijanom trajanja terapije ekulizumabom od 44 tjedna
(raspon: od 1 doze do 88 tjedana)
Dugotrajnije liječenje ekulizumabom (medijan od 55 tjedana s rasponom od 1 dana do 107 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje ekulizumabom nastavljeno više od 26 tjedana, jedan dodatni bolesnik (68% bolesnika ukupno) postigao je potpuni TMA odgovor, a 2 dodatna bolesnika (91% o bolesnika ukupno) postigla su hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 19 od 22 bolesnika (86%) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥ 15 ml/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrijednost. Nijednom bolesniku nije bila potrebna nova dijaliza uz ekulizumab.
Farmakokinetika i metabolizam djelatne tvari
Biotransformacija
Humana protutijela se nakon endocitoze razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Ekulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznatih djelatnih metabolita. Humana protutijela pretežno kataboliziraju lizosomni enzimi do malih peptida i aminokiselina.
Eliminacija
Nisu provedena posebna ispitivanja da bi se procijenili jetreni, bubrežni, plućni ili gastrointestinalni putevi izlučivanja/eliminacije ekulizumaba. Protutijela se ne izlučuju putem zdravih bubrega i isključena su iz filtracije zbog svoje veličine.
Farmakokinetički parametri
U 40 bolesnika s PNH-om, korišten je model s jednim odjeljkom za procjenu farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza. Srednja vrijednost klirensa bila je 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, srednja
vrijednost volumena raspodjele iznosila je 110,3 ± 17,9 ml/kg, a srednja vrijednost eliminacije bila je 11,3 ± 3,4 dana. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4 tjedna uz režim doziranja za odrasle s PNH-om.
U bolesnika s PNH-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje najnižih razina iznad ≥ 35 mikrograma/ml rezultira u biti potpunom blokadom hemolitičke aktivnosti u većine bolesnika s PNH-om.
Druga populacijska farmakokinetička analiza sa standardnim modelom jednog odjeljka provela se pomoću farmakokinetičkih podataka za višestruke doze prikupljenima u 37 bolesnika s aHUS-om koji su primali preporučeni režim ekulizumaba u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B. U tom modelu je klirens ekulizumaba u tipičnog bolesnika s aHUS-om tjelesne težine 70 kg bio
0,0139 l/h, a volumen raspodjele bio je 5,6 l. Poluvijek eliminacije iznosio je 297 sati (približno 12,4 dana).
Model druge populacijske farmakokinetičke analize primijenjen je na podatke farmakokinetičke analize za višestruke doze u 22 pedijatrijska bolesnika s aHUS-om koji su u ispitivanju aHUS-a C10-003 primali preporučeni režim liječenja ekulizumabom. Klirens i volumen distribucije za ekulizumab ovise o težini, što u pedijatrijskih bolesnika stvara temelj za dozni režim prema kategorijama težine (vidjeti dio 4.2). Vrijednosti klirensa ekulizumaba u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om bile su 10,4 pri tjelesnoj težini od 70 kg, 5,3 pri težini od 30 kg, i 2,2 ml/h pri težini od 10 kg, dok su odgovarajuće vrijednosti za volumen distribucije iznosile 5,23, 2,76 i 1,21 l. Poluvijek eliminacije ostao je gotovo nepromijenjen unutar raspona od 349 do 378 sati (približno 14,5 do 15,8 dana).
Klirens i poluvijek ekulizumaba također su se ocjenjivali tijekom intervencija izmjene plazme. Izmjena plazme rezultirala je sniženjem koncentracije ekulizumaba za približno 50 % nakon
1 sata intervencije, a poluvijek eliminacije ekulizumaba bio je smanjen na 52,4 sata. Preporučuje se dodatno doziranje ekulizumaba kad se primjenjuje u bolesnika s aHUS-om koji primaju infuzije plazme ili izmjenu plazme (vidjeti dio 4.2).
U svih je bolesnika s aHUS-om liječenih ekulizumabom, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, nastupilo brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U bolesnika s aHUS-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje najnižih razina na približno 50 ‒ 100 mikrograma/ml rezultira u biti potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u svih bolesnika s aHUS-om.
Farmakokinetički parametri opaženi u populacijama bolesnika s PNH-om i aHUS-om bili su međusobno slični. Farmakodinamička aktivnost mjerena koncentracijama slobodnog C5 od
< 0,5 mikrograma/ml korelira s gotovo potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u bolesnika s PNH-om i aHUS-om.
Posebne populacije
Nisu provedena ispitivanja isključivo radi procjene farmakokinetike ekulizumaba u posebnih populacija bolesnika razgraničenih po spolu, rasi, dobi (gerijatrijski bolesnici) ili prisutnosti oštećenja funkcije bubrega ili jetre.
Analiza populacijske farmakokinetike provedena na podacima prikupljenim u ispitivanjima PNH-a i aHUS-a pokazala je da spol, rasna pripadnost, dob (gerijatrijski bolesnici) ili prisutnost oštećenja funkcije bubrega ili jetre ne utječu na farmakokinetiku ekulizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ekulizumaba procijenjena je u ispitivanju M07-005 u pedijatrijskih bolesnika s
PNH-om (u dobi od 11 do manje od 18 godina), u ispitivanjima C08-002, C08-003, C09-001r i
C10-003 u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om (u dobi od 2 mjeseca do manje od 18 godina) i u ispitivanju ECU-MG-303 u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om (u dobi od 12 do manje od 18 godina). Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je za PNH i aHUS, tjelesna težina značajna kovarijanta zbog čega se u pedijatrijskih bolesnika doziranje provodilo na temelju tjelesne težine.
Farmaceutski podaci - Epysqli 300 mg
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat trehaloza dihidrat
polisorbat 80 (E 433)
voda za injekcije
Prije razrjeđivanja
3 godine na 2 °C – 8 °C
Epysqli se može čuvati na temperaturama do najviše 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 2 mjeseca, ali ne izvan isteka originalnog roka valjanosti. Na kraju tog razdoblja lijek se može vratiti u hladnjak.
Nakon razrjeđivanja
Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u primjeni dokazana je za svako otapalo kako slijedi:
-
za 0,9 %-tnu otopinu natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml), 0,45 %-tnu otopinu natrijeva klorida za injekciju (4,5 mg/ml) kao otapalo: 3 mjeseca na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon čega može slijediti do 72 sata na sobnoj temperaturi (do 30 °C)
-
za 5 %-tnu glukozu u vodi kao otapalo: 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i na
sobnoj temperaturi (do 30 °C) nakon vađenja iz hladnjaka.
S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, uvjeti i vrijeme čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima čuvanje ne bi trebalo biti dulje od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja na temperaturama do 30 °C prije razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica s 30 ml koncentrata (staklo tipa I) s čepom (obložena klorirana butilna guma) i zatvaračem (aluminij) s flip-off kapicom (polipropilen).
Veličina pakiranja od jedne bočice.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene otopinu lijeka Epysqli treba vizualno pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Nemojte primijeniti ako su u otopini vidljive čestice ili je promijenila boju.
Upute:
Rekonstituciju i razrjeđivanje treba provesti u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.
Izvucite ukupnu količinu lijeka Epysqli iz bočice (bočica) pomoću sterilne igle. Prenesite preporučenu dozu u infuzijsku vrećicu.
Razrijedite Epysqli do konačne koncentracije od 5 mg/ml dodavanjem u infuzijsku vrećicu 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), 0,45 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (4,5 mg/ml) ili 5 %-tne otopine glukoze u vodi, kao otapala.
Konačni volumen razrijeđene otopine od 5 mg/ml iznosi 60 ml za doze od 300 mg, 120 ml za doze od
600 mg, 180 ml za doze od 900 mg i 240 ml za doze od 1200 mg. Otopina mora biti bistra i bezbojna.
Lagano protresite infuzijsku vrećicu koja sadrži razrijeđenu otopinu kako biste bili sigurni da se lijek dobro pomiješao s otapalom.
Prije primjene razrijeđenu otopinu treba pustiti da se ugrije na sobnu temperaturu (do 30 °C) izlaganjem zraku okoline.
Sav neiskorišteni lijek preostao u bočici bacite.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.