EVRA 203 mikrograma/24 sata + 33,9 mikrograma/24 sata transdermalni naljepak

Kontracepcija u žena.

EVRA je namijenjena ženama generativne dobi. Sigurnost i djelotvornost utvrđene su u žena između 18 i 45 godina.

Kod donošenja odluke o propisivanju EVRE treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine žene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika od VTE kod uzimanja EVRE u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Doziranje

Kako bi se postigla maksimalna kontracepcijska djelotvornost, ženama se mora savjetovati da koriste EVRU točno prema uputi. Za upute o početku primjene, vidjeti pod „Kako početi primjenjivati EVRU“.

Istodobno treba koristiti samo jedan transdermalni naljepak.

Svaki upotrijebljeni transdermalni naljepak treba skinuti te odmah zamjeniti novim, uvijek istog dana u tjednu (tzv. dan izmjene) na 8. i 15. dan ciklusa. Transdermalni naljepak može se zamijeniti u bilo koje doba tijekom dana izmjene. U četvrtom tjednu ciklusa, koji započinje s 22. danom, naljepak se ne primjenjuje.

Novi kontracepcijski ciklus započinje prvog dana nakon isteka tjedna u kojem se transdermalni naljepak nije primjenjivao; sljedeći EVRA transdermalni naljepak treba primijeniti i ako nije došlo do prijelomnog krvarenja ili ako prijelomno krvarenje još uvijek traje.

Razdoblje kontracepcijskog ciklusa u kojem se transdermalni naljepak ne primjenjuje nikako ne smije biti dulje od 7 dana. Ako je razdoblje bez transdermalnog naljepka dulje od 7 dana, korisnica možda neće biti zaštićena od trudnoće. U tom slučaju dodatnu, nehormonsku kontracepciju mora se istovremeno primjenjivati sljedećih 7 dana. Rizik nastanka ovulacije se povećava svakim prekoračenim danom nakon preporučenog razdoblja bez primjene kontraceptiva. Ako u tom produljenom razdoblju bez transdermalnog naljepka dođe do spolnog odnosa, treba razmotriti mogućnost trudnoće.

Posebne populacije

Tjelesna težina 90 kg ili više

Djelotvornost kontracepcije može biti smanjena u žena tjelesne težine 90 kg ili više.

Oštećenje bubrega

EVRA nije ispitana u žena s oštećenjem bubrega. Prilagodba doze nije prijeko potrebna, ali s obzirom na podatke iz literature koji upućuju na mogućnost povišene vrijednosti frakcije nevezanog etinilestradiola, primjenu lijeka EVRA u ovoj populaciji treba nadzirati.

Oštećenje jetre

EVRA nije ispitana u žena s oštećenjem jetre. EVRA je kontraindicirana u žena s oštećenjem jetre

(vidjeti dio 4.3).

Žene u postmenopauzi

EVRA nije indicirana u žena u postmenopauzi te nije namijenjena za hormonsko nadomjesno

liječenje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u adolescentica mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka EVRA u djece i adolescentica prije prve menstruacije.

Način primjene

EVRU treba primjenjivati na čistu, suhu, zdravu, neoštećenu kožu bez dlačica u području stražnjice, trbuha, vanjskog dijela nadlaktice te gornjeg dijela torza, na mjestu gdje se naljepak neće trljati o usku odjeću. EVRU ne treba stavljati na grudi te na crvenu, nadraženu ili porezanu kožu. Premda se može staviti i na anatomski isto mjesto, svaki sljedeći transdermalni naljepak trebalo bi staviti na drugo mjesto na koži, kako bi se izbjeglo potencijalno nadraživanje kože.

Transdermalni naljepak treba čvrsto pritisnuti sve dok se rubovi dobro ne nalijepe na mjesto primjene.

Šminku, kreme, losione, pudere te ostala sredstva lokalne primjene, ne smije se primjenjivati na mjesto na kojem je ili na mjesto na koje će uskoro biti stavljen transdermalni naljepak, kako bi se izbjeglo djelovanje na adhezivna svojstva naljepka.

Kako bi se osigurala kontinuirana adhezija transdermalnog naljepka, korisnicama se preporučuje

svakodnevna vizualna kontrola.

EVRA transdermalni naljepak se ne smije rezati, oštetiti ni prepravljati na bilo koji način, jer se time može ugroziti kontracepcijska djelotvornost.

Upotrijebljene transdermalne naljepke treba pažljivo odložiti prema uputi u dijelu 6.6.

Kako početi primjenjivati EVRU

Ako u prethodnom ciklusu nije uzimana hormonska kontracepcija

Kontracepcija EVROM započinje prvog dana menstruacije. Primjenjuje se jedan transdermalni naljepak, koji se nosi tijekom cijelog tjedna (7 dana). Prema prvom danu primjene prvog transdermalnog naljepka (1. dan / dan početka) određuju se sljedeći dani izmjene naljepka. Dan

izmjene transdermalnog naljepka isti je dan u svakom sljedećem tjednu (8., 15., 22. dan ciklusa te 1. dan sljedećeg ciklusa). U četvrtom tjednu, koji počinje 22. danom, transdermalni naljepak se ne primjenjuje.

Ako 1. ciklus primjene naljepka započinje nakon prvog dana menstruacijskog ciklusa, potrebno je (samo u tom prvom ciklusu primjene naljepka) u prvih 7 uzastopnih dana primjene naljepka istodobno koristiti druga, nehormonska kontracepcijska sredstva.

Ako je u prethodnom ciklusu korištena kombinirana oralna kontracepcija

Primjenu EVRE treba započeti prvog dana prijelomnog krvarenja. Ako prijelomno krvarenje nije nastupilo unutar 5 dana od zadnje aktivne tablete (koja sadrži hormone), prije prije početka primjene EVRE mora se isključiti trudnoća. Ako primjena započne nakon prvog dana prijelomnog krvarenja, mora se istodobno s naljepkom 7 dana koristiti i drugim nehormonskim kontracepcijskim sredstvima.

Ako je prošlo više od 7 dana od uzimanja zadnje aktivne tablete oralne kontracepcije, u žene je moglo doći do ovulacije, stoga je treba uputiti da se prije početka primjene EVRE savjetuje s liječnikom. Ako za vrijeme takva produženoga razdoblja bez uzimanja tableta dođe do spolnog odnosa treba misliti o mogućoj posljedičnoj trudnoći.

Ako je u prethodnom ciklusu korištena metoda u kojoj se primjenjuje samo progesteron

Žena može početi primjenjivati naljepak bilo koji dan uzimanja tablete koja sadrži samo progesteron (ako je riječ o implantatu - na dan njegovog odstranjenja, a ako je riječ o injekciji – u vrijeme kad bi se trebala primijeniti sljedeća injekcija), ali prvih 7 dana moraju se koristiti dodatne mehaničke metode kontracepcije.

Nakon induciranog ili spontanog pobačaja

Nakon prekida trudnoće induciranim ili spontanim pobačajem prije 20. gestacijskog tjedna, EVRA se odmah može početi primjenjivati. Ako je primjena EVRE odmah počela, dodatne mjere kontracepcije nisu potrebne. Ne treba zaboraviti da ovulacija može nastupiti unutar 10 dana od induciranog ili spontanog pobačaja.

Nakon prekida trudnoće induciranim ili spontanim pobačajem koji nastupi u ili nakon 20. gestacijskog tjedna, EVRA se može primjenjivati 21. dana od pobačaja ili prvog dana prve spontane menstruacije, ovisno o tome što prije nastupi. Incidencija ovulacije na 21. dan nakon pobačaja (ako se radilo o

20. gestacijskom tjednu) nije poznata.

Nakon poroda

Žene koje odluče da neće dojiti ne trebaju započinjati kontracepciju EVROM u prva 4 tjedna od poroda. Nakon tog razdoblja ženi treba savjetovati da se u prvih 7 dana primjene EVRE koristi dodatnim mehaničkim metodama kontracepcije. Međutim, ako je žena već imala spolni odnos, prije stvarnog početka primjene EVRE treba isključiti trudnoću ili žena treba pričekati do prvog menstruacijskog krvarenja.

Za žene koje doje vidjeti dio 4.6.

Što činiti ako se transdermalni naljepak potpuno ili djelomično odlijepi

Ako se EVRA transdermalni naljepak djelomično ili potpuno odlijepi i ostane odlijepljen, dolazi do

nedostatnog oslobađanja lijeka.

Ako je EVRA djelomično odlijepljena:

• kraće od jednog dana (do 24 sata): mora se odmah ponovno staviti na isto mjesto ili odmah zamijeniti novim EVRA transdermalnim naljepkom. Dodatna kontracepcija nije potrebna. Sljedeći EVRA transdermalni naljepak treba staviti na uobičajeni „dan izmjene“.

• dulje od jednog dana (24 sata ili više) ili ako se žena ne može sjetiti kada se transdermalni naljepak djelomično ili potpuno odlijepio: žena možda nije zaštićena od trudnoće te treba prekinuti sadašnji kontracepcijski ciklus i odmah započeti novi ciklus primjenom novog EVRA

  transdermalnog naljepka. Taj dan je novi „1. dan“, a ujedno i novi „dan izmjene“. Tijekom

  prvih 7 dana novog ciklusa mora se istovremeno koristiti i nehormonska kontracepcija.

  Isti transdermalni naljepak se ne smije ponovno upotrijebiti ako više nije ljepljiv, stoga treba odmah primijeniti novi transdermalni naljepak. Ne smije se koristiti dodatna ljepljiva sredstva ili zavoje kako bi se EVRA transdermalni naljepak zadržao na mjestu.

  Ako je došlo do kašnjenja dana izmjene EVRA transdermalnog naljepka

  Na početku bilo kojeg ciklusa primjene transdermalnog naljepka (1. tjedan / 1. dan)

  Žena možda nije zaštićena od trudnoće. Prvi transdermalni naljepak novog ciklusa žena treba primijeniti čim se sjeti. To će biti novi „dan izmjene“ transdermalnog naljepka, a ujedno i novi „1. dan“. Prvih 7 dana novog ciklusa mora se istovremeno koristiti i nehormonska kontracepcija. Ako u ovom produženom razdoblju bez primjene transdermalnog naljepka dođe do spolnog odnosa, treba misliti o mogućoj posljedičnoj trudnoći.

  U sredini ciklusa (2. tjedan/8. dan ili 3. tjedan/15. dan)

• jedan ili dva dana (do 48 sati): žena treba odmah primijeniti novi EVRA transdermalni naljepak. Sljedeći EVRA transdermalni naljepak treba se primijeniti na uobičajeni „dan izmjene“. Ako je u 7 dana prije prvog preskočenog dana primjene transdermalnog naljepka, primjena prethodnog bila ispravna, dodatna kontracepcija nije potrebna.

• više od dva dana (48 sati i više): žena možda nije zaštićena od trudnoće te treba prekinuti sadašnji kontracepcijski ciklus i odmah započeti novi četverotjedni ciklus primjenom novog EVRA transdermalnog naljepka. Taj dan je novi „1. dan“ a ujedno i novi „dan izmjene“. Prvih 7 uzastopnih dana novog ciklusa mora se istovremeno koristiti i nehormonska kontracepcija.

  Na kraju ciklusa (4. tjedan/22. dan)

• ako EVRA transdermalni naljepak nije skinut na početku 4. tjedna (22. dan), treba ga skinuti što je prije moguće. Sljedeći ciklus treba početi na predviđeni „dan izmjene“, a to je prvi dan nakon

28. dana. Dodatna kontracepcija nije potrebna.

Prilagodba dana izmjene

Ako se menstruacija želi odgoditi za jedan ciklus, žena mora primijeniti transdermalni naljepak i na početku 4. tjedna (22. dan), što znači da neće biti tjedna bez primjene transdermalnog naljepka. Može doći do probojnog ili točkastog krvarenja. Nakon 6 uzastopnih tjedana primjene transdermalnog naljepka, treba uslijediti razdoblje od 7 dana bez primjene transdermalnog naljepka. Nakon toga nastavlja se uobičajena primjena EVRE.

Ako žena želi pomaknuti „dan izmjene“, trenutni ciklus treba završiti te treći EVRA transdermalni naljepak skinuti na predviđeni dan. U tjednu u kojem se transdermalni naljepak ne primjenjuje, treba izabrati novi „dan izmjene“, te na željeni dan početi primjenjivati prvi EVRA transdermalni naljepak sljedećeg ciklusa. Razdoblje bez primjene transdermalnog naljepka, ne smije biti duže od 7 dana. Što je razdoblje bez primjene transdermalnog naljepka kraće, veći je rizik da žena neće imati prijelomno krvarenje, te da će imati probojno i točkasto krvarenje tijekom sljedećeg ciklusa liječenja.

U slučaju manje nadraženosti kože

Ako primjena transdermalnog naljepka rezultira neugodnom nadraženosti, treba primijeniti novi transdermalni naljepak na novo mjesto do sljedećeg „dana izmjene“. Istodobno se smije koristiti samo jednim transdermalnim naljepkom.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smiju se primjenjivati u sljedećim stanjima. Ako za vrijeme primjene EVRE nastupi jedan od navednih poremećaja, primjena EVRE mora se odmah prekinuti.

• Prisutnost rizika od venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE]).

  • Poznata nasljedna ili stečena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S.

  • Veliki kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4).

  • Visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika

    (vidjeti dio 4.4).

• Prisutnost rizika od arterijske tromboembolije (ATE)

  • Arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris).

  • Cerebrovaskularna bolest – sadašnji moždani udar, moždani udar u povijesti bolesti ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA).

  • Poznata nasljedna ili stečena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupus antikoagulans).

  • Migrena s žarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti.

  • Visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja čimbenika rizika

    (vidjeti dio 4.4) ili jednog ozbiljnog čimbenika rizika kao što je:

    • šećerna bolest s krvožilnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Potvrđen ili sumnja na karcinom dojke.

• Karcinom endometrija ili druge potvrđene novotvorine ovisne o estrogenu ili sumnja na njih.

• Poremećaj jetrenih funkcija vezan uz akutnu ili kroničnu hepatocelularnu bolest.

• Adenomi ili karcinomi jetre.

• Abnormalno genitalno krvarenje bez potvrđene dijagnoze

• Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).

Upozorenja

Ako je prisutno neko od niže navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o

prikladnosti EVRE.

U slučaju pogoršanja ili pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu EVRE.

Nema kliničkih dokaza koji bi ukazivali na, u bilo kojem smislu, sigurniju primjenu transdermalnog

naljepka u odnosu na kombinirane oralne kontraceptive. EVRA nije indicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.6). Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE. Drugi lijekovi, kao što je EVRA, mogu nositi do dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od VTE treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom kako bi se utvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE uz EVRU i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve

godine primjene. Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK-i ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Od 10 000 žena koje ne primjenjuju KHK-e i nisu trudne, približno 2 razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti daleko veći, ovisno o njezinim osnovnim čimbenicima rizika (vidjeti niže).

Procijenjeno je da će od 10 000 žena koje uzimaju nisku dozu KHK-a koji sadrži levonorgestrel, njih pribiližno 61 razviti VTE u godinu dana. Ispitivanja su pokazala da je incidencija VTE u žena koje su primjenjivale EVRU do 2 puta veća nego u korisnica KHK-a koji sadrže levonorgestrel. To odgovara broju od približno 6 do 12 slučajeva VTE u godinu dana na 10 000 žena koje primjenjuju EVRU.

U oba slučaja, broj slučajeva VTE u godinu dana manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

VTE može imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Kombinirani hormonski kontraceptivi koji sadrže norelgestromin

(6-12 događaja)

Broj VTE događaja na 10 000 žena u godinu dana

U korisnica KHK-a iznimno je rijetko bio zabilježen nastanak tromboze u drugim krvnim žilama, npr. jetrenim, mezenteričnim, bubrežnim ili retinalnim venama i arterijama.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a može biti znatno povećan u žena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

EVRA je kontraindicirana u žena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik

1 Središnja točka raspona od 5-7 na 10 000 žena-godina, na temelju relativnog rizika za KHK-e koji

sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja koji iznosi približno 2,3 do 3,6

od VTE. Ako se smatra da je ravnoteža koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Čimbenici rizika za VTE

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o “Trudnoći i dojenju” vidjeti dio 4.6).

Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U slučaju simptoma ženama treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

• bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju;

• povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi.

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja;

• iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom;

• oštra bol u prsištu;

• jaka ošamućenost ili omaglica;

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

  Neki od ovih simptoma (npr. “nedostatak zraka”, “kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno

  zamijeniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih puteva).

  Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojanost

  ekstremiteta.

  Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja može napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutačno.

  Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

  Čimbenici rizika za ATE

  Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u žena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). EVRA je kontraindicirana ako žena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteža koristi i rizika smatra negativnom, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

  Tablica: Čimbenici rizika za ATE

  Čimbenik rizika	Napomena
  Povećana dob	Osobito iznad 35. godine
  Pušenje	Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ženama u dobiiznad 35 godina koje nastave pušiti treba strogo savjetovati da odaberu drugačiju metodu kontracepcije.
  Hipertenzija
  Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesnemase.Osobito važno kod žena s dodatnim čimbenicima rizika.
  Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboemboija u braće, sestara ili roditelja osobito u relativnoranoj dobi, npr., prije 50. godine života).	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o uporabi bilo kakve kombinirane hormonskekontracepcije.
  Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tijekom primjene KHK-a (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlogomtrenutačnog prekida primjene.
  Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima	Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijska fibrilacija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes.

  Simptomi ATE

  U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

• iznenadnu obamrlost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela;

• iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije;

• iznenadnu smetenost, otežan govor ili razumijevanje;

• iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka;

• iznenadna, jaka ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka;

• gubitak svijesti ili nesvjestica sa ili bez napadaja.

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA). Simptomi infarkta miokarda mogu uključivati:

• bol, nelagodu, pritisak, osjećaj težine, stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili iza prsne kosti;

• nelagoda koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac;

• osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje;

• znojenje, mučnina, povraćanje ili omaglica;

• izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka;

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

  Ženama koje koriste kombinirane kontraceptive treba jasno savjetovati da posjete svog liječnika u slučaju mogućih simptoma tromboze. Ako je riječ o sumnji na ili potvrđenoj trombozi, primjenu hormonskih kontraceptiva treba prekinuti. Treba započeti odgovarajuću metodu kontracepcije zbog teratogenog učinka antikoagulantne terapije (kumarini).

  Tumori

  U nekim epidemiološkim ispitivanjima zabilježen je povećan rizik razvoja karcinoma grlića maternice uz dugotrajnu primjenu kombiniranih oralnih kontraceptiva, no mišljenja se još uvijek razlikuju o tome u kolikoj se mjeri taj nalaz može pripisati spolnom ponašanju i drugim čimbenicima, kao što je humani papiloma virus (HPV).

  Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je blago povećan rizik (RR = 1,24) razvoja karcinoma dojke u žena koje trenutno uzimaju kombinirane oralne kontraceptive. Povećan rizik postupno nestaje tijekom 10 godina nakon prestanka uzimanja KOK-a. Kako je karcinom dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, broj postavljenih dijagnoza karcinoma dojke u žena koje trenutno uzimaju ili su do nedavno uzimale kombinirane oralne kontraceptive malen je u odnosu na ukupni rizik karcionoma dojke. Karcinom dojke dijagnosticiran u žena koje su u nekom razdoblju života koristile kombinirane oralne kontraceptive obično je klinički manje uznapredovao u odnosu na onaj dijagnosticiran u žena koje nisu nikad koristile kombinirane oralne kontraceptive. Uočeni trend povećanja rizika razvoja karcinoma dojke, mogao bi biti povezan s ranije postavljenom dijagnozom raka u žena koje uzimaju KOK, s njihovim biološkim učinkom ili kombinacijom tih dvaju čimbenika.

  U rijetkim slučajevima benigni tumori jetre, a još rjeđe maligni tumori, bili su prijavljeni u žena korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva. U izoliranim slučajevima ti su tumori doveli do za život opasnog intraabdominalnog krvarenja. Stoga u slučaju jakih bolova u gornjem dijelu abdomena, povećanja jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja u žena koje koriste EVRU u sklopu diferencijalne dijagnoze treba uzeti u obzir tumor jetre.

  Psihijatrijski poremećaji

  Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ženama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

  Ostala stanja

• Kontracepcijska djelotvornost može biti smanjena u žena koje imaju 90 kg ili više (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

• Žene s hipertrigliceridemijom, ili pozitivnom obiteljskom anamnezom iste, mogu imati povećani rizik za razvoj pankreatitisa za vrijeme uzimanja kombiniranih hormonskih kontraceptiva.

• Premda je u mnogih žena koje koriste hormonske kontraceptive zabilježeno blago povišenje krvnog tlaka, klinički značajno povećanje je rijetko. Povezanost primjene hormonskih kontraceptiva i kliničke hipertenzije, nije definitivno utvrđena. Ako se kod primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva tijekom već postojeće hipertenzije javljaju kontinuirano povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajno povišen krvni tlak, koji ne reagiraju na antihipertenzivnu terapiju, uzimanje kombiniranih hormonskih kontraceptiva se mora prekinuti. Kombinirani hormonski kontraceptivi se mogu ponovno primijeniti ako se uz primjenu antihipertenzivne terapije mogu postići normalne vrijednosti krvnog tlaka.

• Navedena stanja ili njihova pogoršanja bila su prijavljena u trudnoći i uz primjenu KOK-a, ali nije moguće izvući uvjerljive dokaze o njihovoj povezanosti s primjenom KOK-a: žutica i/ili svrbež povezani s kolestazom; bolest žučnog mjehura uključujući kolecistitis i kolelitijazu;

  porfirija; sistemski eritemski lupus; hemolitičko-uremički sindrom; Sydenhamova koreja; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan s otosklerozom.

• Akutne ili kronične smetnje jetrenih funkcija mogu rezultirati neophodnim prekidom primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva sve dok se markeri jetrenih funkcija ne normaliziraju. Ponovno javljanje kolestatskog svrbeža koji je bio prisutan u prethodnoj trudnoći ili prethodnog uzimanja spolnih steroidnih hormona, isto dovodi do prijeko potrebnog prekida primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva.

• Premda kombinirani hormonski kontraceptivi mogu utjecati na razvoj periferne inzulinske rezistencije te na toleranciju glukoze, nema dokaza u prilog potrebe za promjenom načina liječenja dijabetesa uz primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva. Međutim, žene koje boluju od dijabetesa treba pažljivo pratiti, posebice na početku primjene EVRE.

• Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa bilo je

  zabilježeno za vrijeme primjene KOK-a.

• Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

• Katkad se uz primjenu hormonske kontracepcije može javiti kloazma, posebice u žena u kojih se javljala i u trudnoći. Žene sklone javljanju kloazme trebaju za vrijeme primjene EVRE izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju. Kloazma često nije u potpunosti reverzibilna.

Medicinski pregled/savjetovanje

Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja EVRE, mora se uzeti cjelokupna povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Važno je ženi obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s EVROM u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženi također treba savjetovati da pažljivo pročita uputu za korisnice i da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i biti prilagođeni pojedinoj ženi.

Ženama treba objasniti da oralni kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Nepravilnosti krvarenja

Uz sve kombinirane hormonske kontraceptive mogu se javiti nepravilnosti krvarenja (točkasto ili probojno krvarenje), posebice u prvim mjesecima primjene. Zbog toga je te poremećaje krvarenja korisno medicinski procijeniti tek nakon razdoblja prilagodbe od oko tri ciklusa. Ako probojna krvarenja uporno traju ili se javljaju nakon prethodno normalnih ciklusa, u kojima je EVRA primjenjivana prema preporučenom režimu, uz EVRU treba misliti i o drugim uzrocima nepravilnog krvarenja. Treba razmotriti nehormonske uzroke, te ako je potrebno, napraviti dijagnostičke pretrage kojima će se isključiti organska bolest ili trudnoća. To može uključitivati i kiretažu. U nekih žena prijelomno krvarenje ne mora nastupiti u dijelu ciklusa u kojem se transdermalni naljepak ne primjenjuje. Ako je EVRA korištena prema uputama iz dijela 4.2, malo je vjerojatno da je žena trudna. Međutim, ako EVRA nije korištena sukladno uputama, prije prvog izostalog prijelomnog krvarenja, odnosno ako je ono izostalo dvaput, prije daljnje primjene EVRE mora se isključiti trudnoća.

U nekih žene može se nakon prestanka hormonske kontracepcije javiti amenoreja odnosno oligomenoreja, posebice ako su takva stanja već bila prisutna.

Napomena: Potrebno je provjeriti upute za propisivanje lijekova koji se istovremeno primjenjuju, kako bi se procijenile moguće interakcije.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnica s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji sa ili bez ribavirina, povišanja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u žena koje su uzimale lijekove koji su sadržavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabilježeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Stoga, korisnice EVRE moraju prijeći na drugu metodu kontracepcije (npr. na kontracepciju samo progestagenom ili na nehormonske metode) prije početka liječenja navedenim kombinacijama lijekova. EVRA se može ponovno početi primjenjivati 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim režimima.

Učinci drugih lijekova na EVRU

Mogu se javiti interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime koje mogu dovesti do povećanog klirensa spolnih hormona i koje mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije. Sljedeće interakcije bile su prijavljene u literaturi.

Tvari koje povećavaju klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva (smanjena djelotvornost kombiniranih hormonskih kontraceptiva putem indukcije enzima), npr:

Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin, modafinil i lijekovi za liječenje HIV-a ritonavir, nevirapin i efavirenz te također moguće felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i lijekovi koji sadrže biljni pripravak gospinu travu (Hypericum perforatum).

Zbrinjavanje

Indukcija enzima može biti zabilježena nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima općenito je viđena nakon otprilike 10 dana, no može biti održana tijekom najmanje 4 tjedna nakon prestanka terapije lijekom.

Kratkotrajno

Žena koja se kratkotrajno liječi lijekovima koji induciraju jetrene enzime koji metaboliziraju lijekove ili individualne djelatne tvari koje induciraju te enzime, treba privremeno koristiti mehaničku metodu kontracepcije uz EVRU, odnosno tijekom razdoblja istodobne primjene lijekova i 28 dana nakon prestanka njihovog uzimanja.

Ako istodobna primjena lijeka traje duže od završetka razdoblja od tri tjedna primjene naljepka, sljedeći transdermalni naljepak treba primijeniti bez uobičajenog razdoblja bez primjene transdermalnog naljepka.

Dugotrajno

Žene koje se dugotrajno liječe djelatnim tvarima koje induciraju enzime preporučuje se druga pouzdana nehormonska metoda kontracepcije.

Tvari s promjenjivim učincima na klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s inhibitorima HCV-a, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi kada se istodobno primjenjuju s kombiniranim hormonskim kontraceptivima. U nekim slučajevima neto učinak ovih promjena može biti klinički značajan.

Stoga, potrebno je provjeriti upute za propisivanje lijekova za liječenje HIV-a koji se istodobno primjenjuju kako bi se identificirale potencijalne interakcije i sve povezane preporuke. U slučaju bilo kakve dvojbe, žene koje se liječe inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

Inhibicija metabolizma etinilestradiola

Pokazalo se da etorikoksib povećava razine etinilestradiola (50 do 60%), kada se uzima istovremeno s oralnim trifaznim hormonskim kontraceptivom. Postoji mišljenje da etorikoksib povećava razine etinilestradiola, inhibirajući aktivnost sulfotransferaze, a time i metabolizam etinilestradiola.

Učinak EVRE na druge lijekove

Hormonski kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam i nekih drugih djelatnih tvari. Prema tome, koncentracija u plazmi i tkivima može se povećati (npr. ciklosporin). Može biti potrebna prilagodba doze lijeka pri istodobnoj primjeni.

Lamotrigin: pokazalo se da kombinirani hormonski kontraceptivi značajno snižavaju koncentracije lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istovremeno, vjerojatno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. Navedeno može smanjiti kontrolu napadaja; stoga mogu biti potrebne prilagodbe doze lamotrigina.

Laboratorijske pretrage

Kontracepcijski steroidi mogu utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre jetrene, tiroidne, adrenalne i bubrežne funkcije, razinu proteina (nosača) u plazmi, npr. globulina koji veže kortikosteroide i lipidno / lipoproteinsku frakciju, pokazatelje metabolizma ugljikohidrata te vrijednosti koagulacije i fibrinolize. Promjene uglavnom ostaju unutar normalnih laboratorijskih nalaza.

Trudnoća

EVRA nije indicirana u trudnoći.

Epidemiološka ispitivanja nisu pokazala povećan rizik od urođenih anomalija u djece čije su majke prije trudnoće uzimale kombinirane oralne kontraceptive. Većina novih ispitivanja također ne upućuje na teratogeni učinak kada se kombinirani oralni kontraceptivi nehotice koriste za vrijeme rane trudnoće.

Ograničeni podaci o ishodima izloženih trudnoća žena koje koriste EVRU ne može se donijeti zaključak o sigurnosti primjene tijekom trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su štetne učinke tijekom trudnoće i laktacije (vidjeti dio 5.3). Na temelju ovih podataka na životinjama, ne mogu se isključiti nuspojave zbog hormonskog djelovanja djelatnih komponenti. Međutim, općenito iskustvo s kombiniranim oralnim kontraceptivima tijekom trudnoće nije dokazalo stvarne nuspojave u ljudi.

Ako uz primjenu EVRE dođe do trudnoće, primjenu EVRE treba odmah prekinuti.

U obzir se mora uzeti povećani rizik od VTE u postporođajnom razdoblju, pri ponovnom uvođenju

EVRE (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

Kombinirani hormonski kontraceptivi mogu utjecati na dojenje, jer mogu smanjiti količinu i promijeniti sastav majčinog mlijeka. Stoga se primjena EVRE ne preporučuje sve dok majka dojilja doji svoje dijete.

Plodnost

Nakon prekida primjene EVRE, u žene može doći do odgode začeća.

EVRA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja, mučnina i osjetljivost dojki, što se pojavilo u otprilike 21,0%; 16,6%, odnosno u 15,9% žena.

Nuspojave koje se mogu pojaviti na početku primjene, ali se obično smanjuju nakon prva tri ciklusa, uključuju točkasto krvarenje, osjetljivost dojki i mučninu.

Opis odabranih nuspojava

U žena koje koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju opažen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost primjene ispitana je u 3322 spolno aktivnih žena koje su sudjelovale u tri klinička ispitivanja faze III, u kojima se procjenjivala kontracepcijska djelotvornost. Ove ispitanice su dobile kontracepciju u šest ili 13 ciklusa (EVRA ili oralni kontraceptiv za usporedbu) i uzele su najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka, čime su se dobili podaci o sigurnosti. U tablici 1 dolje prikazane su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost javljanja nuspojava po MedDRA-i je sljedeća: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 to < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 to < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 to < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može

se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

** Uključuje nuspojave prijavljenje u kliničkim ispitivanjima i prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

†

Vidjeti dio 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ozbiljni štetni učinci nisu bili prijavljeni nakon slučajnog gutanja visokih doza oralnih kontraceptiva. Predoziranje može uzrokovati mučninu i povraćanje. Vaginalno krvarenje može se pojaviti u nekih žena. U slučaju sumnje na predoziranje, svi transdermalni kontraceptivni sustavi trebaju se maknuti te treba započeti simptomatsko liječenje.