RINVOQ 1 mg/ml oralna otopina

RINVOQ je indiciran za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularni oblik s reumatoidnim faktorom pozitivnim [RF+] ili negativnim [RF-] te prošireni oligoartikularni oblik) u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više DMARD-ova ili koji ne podnose takve lijekove. RINVOQ se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.

Liječenje upadacitinibom moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indiciran upadacitinib.

Doziranje

Preporučena doza temelji se na tjelesnoj težini.

Tablete RINVOQ i oralna otopina RINVOQ nisu bioekvivalentne. Stoga ova dva farmaceutska oblika nisu međusobno zamjenjiva po principu miligram za miligram.

Početak primjene

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 0,5 x 10⁹ stanica/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) < 1 x 10⁹ stanica/l ili vrijednošću hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Privremeni prekid liječenja

Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, liječenje treba privremeno prekinuti dok se ona ne stavi pod kontrolu.

Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka radi zbrinjavanja odstupanja laboratorijskih parametara, kako je opisano u Tablici 2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni upadacitiniba u osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Primjena upadacitiniba nije se ispitivala u osoba u završnom stadiju bubrežne bolesti i stoga se ne preporučuje za primjenu u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child Pugh stadij A) ili umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim (Child Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka RINVOQ nisu ustanovljene u djece tjelesne težine < 10 kg ili mlađe od 2 godine. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna otopina RINVOQ uzima se peroralno, dva puta na dan, s hranom ili bez nje. Oralnu otopinu RINVOQ treba primijeniti pomoću priloženog nastavka za bočicu i dozirne štrcaljke za usta. Nakon što se štrcaljka postavi u nastavak, bočica se okrene i izvuče se točan volumen. Nastavak za bočicu se postavlja u grlo bočice prije prve primjene i više se ne uklanja nakon što se postavi.

Za upute o pripremi i primjeni oralne otopine RINVOQ, uputite bolesnika ili njegovatelja da pročita Upute za uporabu (dio 7) u uputi o lijeku.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Aktivna tuberkuloza (TBC) ili aktivne ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).

• Teško oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i više

Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE-a, zloćudne bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti od svih uzroka u bolesnika u dobi od 65 i više godina, kao što je uočeno u velikom randomiziranom ispitivanju tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib se smije koristiti kod tih bolesnika samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.

U bolesnika u dobi od 65 godina i više postoji povećan rizik od nuspojava s upadacitinibom u dozi od 30 mg jedanput na dan. Posljedično, preporučena doza za dugoročnu primjenu u toj populaciji bolesnika je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Imunosupresivni lijekovi

Primjena u kombinaciji s drugim snažnim imunosupresivima, kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin, takrolimus i biološki DMARD-ovi ili drugi inhibitori JAK, nije se ocjenjivala u kliničkim ispitivanjima i ne preporučuje se jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne infekcije koje su ponekad imale smrtni ishod. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod primjene upadacitiniba uključivale su pneumoniju (vidjeti dio 4.8) i celulitis. U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljeni su slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse. Od oportunističkih su infekcija kod primjene upadacitiniba prijavljene tuberkuloza, herpes zoster koji zahvaća više dermatoma, kandidijaza usne šupljine/jednjaka te kriptokokoza.

Liječenje upadacitinibom ne smije se započeti u bolesnika s aktivnom ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizirane infekcije (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja upadacitinibom potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja u bolesnika:

• koji imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju

• koji su bili izloženi tuberkulozi

• koji imaju ozbiljnu ili oportunističku infekciju u anamnezi

• koji su živjeli ili putovali u područjima gdje su tuberkuloza ili mikoza endemske bolesti ili

• koji imaju podležeća stanja koja ih mogu učiniti podložnijima razvoju infekcije

Tijekom i nakon liječenja upadacitinibom bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma infekcije. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Bolesnika u kojeg se tijekom liječenja upadacitinibom razvije nova infekcija treba odmah podvrgnuti sveobuhvatnim dijagnostičkim pretragama prikladnima za imunokompromitiranog bolesnika; potrebno je uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i pažljivo nadzirati bolesnika, a ako ne odgovori na antimikrobnu terapiju, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Terapija upadacitinibom može se nastaviti nakon što se infekcija stavi pod kontrolu.

Viša stopa ozbiljnih infekcija primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg.

Budući da je incidencija infekcija povećana u starijih osoba i općenito u populaciji dijabetičara, pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom potreban je oprez. U bolesnika u dobi od 65 godina i više, upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Tuberkuloza

Prije početka liječenja upadacitinibom u bolesnika treba provesti probir na tuberkulozu (TBC). Upadacitinib se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s prethodno neliječenim latentnim TBC-om ili faktorima rizika za infekciju TBC-om potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja upadacitinibom.

Za pomoć pri donošenju odluke o tome je li antituberkulozna terapija prikladna za određenog bolesnika preporučuje se konzultirati liječnika koji je stručnjak za liječenje TBC-a.

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma TBC-a, uključujući i bolesnike koji su prije početka liječenja imali negativan nalaz testa na latentni TBC.

Reaktivacija virusa

U kliničkim je ispitivanjima prijavljena reaktivacija virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster) (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od herpes zostera veći u bolesnika japanskog podrijetla liječenih upadacitinibom. Ako se u bolesnika razvije herpes zoster, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja upadacitinibom dok se epizoda ne povuče.

Prije i tijekom liječenja upadacitinibom potrebno je provesti probir na virusni hepatitis i nadzirati bolesnike zbog moguće reaktivacije virusa. Bolesnici koji su bili pozitivni na protutijela na virus hepatitisa C i na RNA virusa hepatitisa C nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Bolesnici koji su bili pozitivni na površinski antigen virusa hepatitisa B ili na DNA virusa hepatitisa B nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ako se tijekom liječenja upadacitinibom utvrdi prisutnost DNA virusa hepatitisa B, treba se savjetovati sa specijalistom za jetrene bolesti.

Cijepljenje

Nema dostupnih podataka o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima u bolesnika koji uzimaju upadacitinib. Ne preporučuje se primjena živih, atenuiranih cjepiva tijekom ili neposredno prije terapije upadacitinibom. Preporučuje se da prije početka liječenja upadacitinibom bolesnici prime sva potrebna cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje, uključujući profilaktičko cijepljenje protiv herpes zostera (vidjeti dio 5.1).

Zloćudna bolest

U bolesnika koji su primali JAK inhibitore, uključujući upadacitinib, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti.

U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina i više s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, viša stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećena je s tofacitinibom u usporedbi s inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

Viša stopa zloćudnih bolesti primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg.

U bolesnika u dobi od 65 godina i više, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili s drugim faktorima rizika od zloćudne bolesti (npr. sadašnja zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi), upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.

Nemelanomski rak kože (NMSC)

U bolesnika liječenih upadacitinibom prijavljen je NMSC (vidjeti dio 4.8). Viša stopa NMSC-a primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg. Preporučuje se periodično provoditi kožne preglede u svih bolesnika, a naročito u onih s faktorima rizika od raka kože.

Odstupanja vrijednosti hematoloških parametara

Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 10⁹ stanica/l, apsolutni broj limfocita (ABL)

< 0,5 x 10⁹ stanica/l i razina hemoglobina < 8 g/dl prijavljeni su u ≤ 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno prekinuti u

bolesnika u kojih se tijekom rutinskih postupaka u sklopu liječenja utvrdi ABN < 1 x 10⁹ stanica/l, ABL < 0,5 x 10⁹ stanica/l ili razina hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalne perforacije

Događaji divertikulitisa i gastrointestinalnih perforacija zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Upadacitinib treba oprezno primjenjivati u bolesnika s mogućim rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. bolesnici s divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili bolesnici koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), kortikosteroide ili opioide). U bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću povećan je rizik od nastanka perforacije crijeva. Bolesnike kod kojih se pojave novi abdominalni znakovi i simptomi potrebno je hitno pregledati radi rane identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primijećeni su slučajevi MACE-a.

U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, viša stopa MACE-a definiranog kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primijećena je s tofacitinibom u usporedbi s TNF inhibitorima.

Stoga, u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači te bolesnika s poviješću aterosklerotske kardiovaskularne bolesti ili drugim kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.

Lipidi

Liječenje upadacitinibom bilo je povezano s povišenim vrijednostima lipidnih parametara ovisnim o dozi, uključujući ukupni kolesterol, kolesterol lipoproteina male gustoće (LDL) i kolesterol lipoproteina velike gustoće (HDL) (vidjeti dio 4.8). Premda su dokazi ograničeni, terapija statinima snizila je povišene vrijednosti LDL-kolesterola na razine zabilježene prije početka liječenja. Učinak tih povišenja vrijednosti lipidnih parametara na pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti još nije utvrđen (za smjernice za praćenje vidjeti dio 4.2).

Povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza

Liječenje upadacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom porasta vrijednosti jetrenih enzima u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8).

Vrijednosti jetrenih enzima moraju se utvrditi na početku liječenja, a zatim u skladu s rutinskim postupcima u sklopu liječenja bolesnika. Preporučuje se odmah istražiti uzroke povišenja vrijednosti jetrenih enzima kako bi se utvrdili mogući slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom.

Ako se tijekom rutinskih postupaka u sklopu liječenja u bolesnika primijete povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a i posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba, opaženi su slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, viša stopa VTE-a ovisna o dozi, uključujući DVT i PE, uočena je s tofacitinibom u usporedbi s TNF inhibitorima.

U bolesnika s faktorima rizika od kardiovaskularnih ili zloćudnih bolesti (vidjeti također dio 4.4

„Veliki kardiovaskularni štetni događaji” i „Zloćudna bolest”) upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.

Upadacitinib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim faktorima rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili zloćudne bolesti. Faktori rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili zloćudne bolesti, uključuju prethodne VTE događaje, bolesnike koji su podvrgnuti većem kirurškom zahvatu, imobilizaciju, korištenje kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije i nasljedni poremećaj koagulacije. Tijekom liječenja upadacitinibom, bolesnike je potrebno povremeno ponovno procijeniti radi procjene promjena u riziku od VTE-a. Potrebno je odmah procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima VTE-a te prekinuti liječenje u bolesnika sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.

Okluzija mrežnične vene

Zabilježena je okluzija mrežnične vene u bolesnika liječenih JAK inhibitorima, uključujući upadacitinib. Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć u slučaju pojave simptoma koji ukazuju na okluziju mrežnične vene.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi klinički značajna reakcija preosjetljivosti, liječenje upadacitinibom se mora prekinuti i mora se uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hipoglikemija u bolesnika liječenih od dijabetesa

Nakon početka primjene JAK inhibitora uključujući upadacitinib, u bolesnika koji su primali lijekove za dijabetes zabilježena je hipoglikemijia. Možda će biti potrebna prilagodba doze lijekova za dijabetes u slučaju pojave hipoglikemije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 0,3 mg natrijevog benzoata u jednom ml.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj.zanemarive količine natrija.

Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku upadacitiniba

Upadacitinib se prvenstveno metabolizira putem enzima CYP3A4. Stoga lijekovi koji snažno inhibiraju ili induciraju CYP3A4 mogu utjecati na plazmatsku izloženost upadacitinibu.

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu povećava se kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin i grejp). U kliničkom je ispitivanju istodobna primjena upadacitiniba i ketokonazola povećala Cmax upadacitiniba za 70%, a njegov AUC za 75%. Tablete upadacitiniba od 15 mg jedanput na dan ili 3 mg, 4 mg ili 6 mg oralne otopine dva puta na dan treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji primaju kroničnu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4. Kod dugoročne je primjene potrebno razmotriti zamjenu snažnih inhibitora CYP3A4 drugim lijekovima. Tijekom liječenja upadacitinibom potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp.

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu smanjuje se kod istodobne primjene snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin i fenitoin), što može dovesti do smanjenog terapijskog učinka upadacitiniba. U kliničkom je ispitivanju istodobna primjena upadacitiniba nakon višestrukih doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A) smanjila Cmax upadacitiniba za približno 50%, a njegov AUC za približno 60%. Ako se upadacitinib primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima CYP3A4, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih promjena u aktivnosti bolesti.

Metotreksat i lijekovi koji mijenjaju pH (npr. antacidi ili inhibitori protonske pumpe) ne utječu na plazmatsku izloženost upadacitinibu.

Potencijal upadacitiniba da utječe na farmakokinetiku drugih lijekova

Višekratna primjena upadacitinib tableta u dozi od 30 mg ili 45 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika imala je ograničen utjecaj na plazmatsku izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A (smanjenje AUC-a i Cmax midazolama za 24% – 26%), što pokazuje da upadacitinib tablete u dozi od 30 mg ili 45 mg jedanput na dan mogu imati slab indukcijski učinak na CYP3A. U kliničkom su se ispitivanju nakon višekratne primjene upadacitinib tablete u dozi od 30 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika, vrijednosti AUC-a rosuvastatina i atorvastatina smanjile za 33% odnosno 23%, dok se Cmax rosuvastatina smanjio za 23%. Upadacitinib nije značajno utjecao na Cmax atorvastatina kao ni na plazmatsku izloženost orto-hidroksiatorvastatinu (glavnom aktivnom metabolitu atorvastatina).

Višekratna primjena upadacitinib tablete od 45 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika dovela je do ograničenog povećanja AUC-a i Cmax dekstrometorfana (osjetljivog supstrata CYP2D6) za 30% odnosno 35%, što ukazuje da primjena upadacitinib tablete od 45 mg jedanput na dan ima slabi inhibicijski učinak na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavati dozu supstrata CYP3A, supstrata CYP2D6, rosuvastatina ili atorvastatina kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s upadacitinibom.

Upadacitinib nema značajnog učinka na plazmatsku izloženost etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ni lijekovima koji su supstrati za metabolizam putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 4 tjedna nakon posljednje doze upadacitiniba. Ženske pedijatrijske bolesnike i/ili njihove roditelje/skrbnike treba obavijestiti o potrebi javljanja nadležnom liječniku kada bolesnica dobije prvu mjesečnicu tijekom uzimanja upadacitiniba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni upadacitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Upadacitinib je bio teratogen u štakora i kunića, uz učinke na kosti ploda kod štakora i na srce ploda kod kunića kod izlaganja lijeku in utero.

Upadacitinib je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Ako bolesnica zatrudni dok uzima upadacitinib, roditelje treba upozoriti na mogući rizik za plod. Dojenje

Nije poznato izlučuju li se upadacitinib/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se upadacitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Upadacitinib se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje upadacitinibom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak upadacitiniba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Upadacitinib može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer se tijekom liječenja lijekom RINVOQ mogu pojaviti omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2% bolesnika u barem jednoj od indikacija s najvećom stopom među navedenim indikacijama) s upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjih dišnih putova (19,5%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povišene vrijednosti alanin transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina (3,5%), neutropenija (2,8%), kašalj (2,2%), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (2,2%) i

hiperkolesterolemija (2,2%).

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2% bolesnika) s upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcija gornjih dišnih putova (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%), glavobolja (6,3%), povišene vrijednosti

CPK-a u krvi (5,5%), kašalj (3,2%), folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%),

neutropenija (2,3%), pireksija (2,1%) i gripa (2,1%).

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti, najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 3% bolesnika) s upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije gornjih dišnih putova (19,9%), pireksija (8,7%), povišen CPK u krvi (7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes

zoster (6,1%), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%), hiperkolesterolemija (4,0%),

bronhitis (3,9%), povišena aspartat transaminaza (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povišena

alanin transaminaza (3,5%), herpes simpleks (3,2%) i gripa (3,2%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).

Sigurnosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom liječenju bio je uglavnom sličan sigurnosnom profilu opaženom tijekom placebom kontroliranog razdoblja u svim indikacijama.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na kliničkim ispitivanjima i iskustvu u odraslih i adolescenata nakon stavljanja lijeka u promet za upadacitinib u obliku tablete. Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1 /100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) . Učestalosti u Tablici 3 temelje se na višoj stopi učestalosti za nuspojave zabilježene s lijekom RINVOQ u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti (15 mg tablete), atopijskog dermatitisa (15 mg i 30 mg tablete), alopecia areata (15 mg and 30 mg tablete), vitiligo (15 mg tablete), ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg i 45 mg tablete) ili

Crohnove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg tablete). Ako su uočene značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u bilješkama ispod tablice.

Opis odabranih nuspojava

Reumatoidni artritis

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 27,4% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 20,9% u skupini koja je primala placebo. U ispitivanjima kontroliranima metotreksatom (MTX) učestalost infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 19,5% u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg te 24,0% u skupini koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od

15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 (2630 bolesnika) iznosila je 93,7 događaja na 100 bolesnik-godina.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 1,2% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,6% u skupini koja je primala placebo. U MTX-om

kontroliranim ispitivanjima učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 0,6% u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,4% u skupini koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom

u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,8 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija. Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna tijekom dugotrajnog izlaganja lijeku.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost oportunističkih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 0,5% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,3% u skupini koja je primala placebo. U MTX-om kontroliranim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj oportunističke infekcije tijekom

12/14 tjedana u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg, dok je u onoj koja je primala MTX učestalost oportunističkih infekcija iznosila 0,2%. Ukupna dugoročna stopa oportunističkih infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 0,6 događaja na 100 bolesnik-godina.

Dugoročna stopa herpes zostera u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,7 događaja na 100 bolesnik-godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvaćao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana povišenja vrijednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) pri najmanje jednom mjerenju opažena su u 2,1% odnosno 1,5% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, u usporedbi s 1,5% odnosno 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Od 22 slučaja povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza, većina je bila asimptomatska i prolazna.

U MTX-om kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 12/14 tjedana, povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a ≥ 3 x GGN pri najmanje jednom mjerenju opažena su u 0,8% odnosno 0,4% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, u usporedbi s 1,9% odnosno 0,9% bolesnika koji su primali MTX.

Obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a ostali su stabilni tijekom vremena, uključujući i dugoročne produžetke ispitivanja.

Povišenja vrijednosti lipida

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg bilo je povezano s povišenjima vrijednosti lipidnih parametara, uključujući ukupni kolesterol, trigliceride, LDL-kolesterol i HDL-kolesterol. Nije bilo promjena u omjeru LDL/HDL kolesterola. Povišenja su opažena nakon 2 – 4 tjedna liječenja i ostala su stabilna tijekom dugoročnijeg liječenja. Među bolesnicima u kontroliranim ispitivanjima kojima su početne vrijednosti bile ispod specificiranih graničnih vrijednosti, udio bolesnika kod kojih je opažen porast iznad specificiranih graničnih vrijednosti pri najmanje jednom mjerenju tijekom 12/14 tjedana (uključujući izolirane slučajeve povišenih vrijednosti) bio je sljedeći:

• ukupan kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 31% u skupini koja je primala placebo

• LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 19% u skupini koja je primala placebo

• HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 61% u skupini koja je primala placebo

• Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 15% u skupini koja je primala placebo

Kreatin fosfokinaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana opažena su povišenja vrijednosti CPK-a. Tijekom 12/14 tjedana povišenja vrijednosti CPK-a > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) prijavljena su u

1,0% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,3% onih koji su primali placebo. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti > 5 x GGN bila prolazne prirode i nisu zahtijevala prekid liječenja. Srednje vrijednosti CPK-a rasle su do 4. tjedna, uz srednju vrijednost porasta od 60 jedinica/l u 12. tjednu, nakon čega se razina CPK-a stabilno zadržavala na povišenoj vrijednosti, čak i uz dugoročnu terapiju.

Neutropenija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana, pad broja neutrofila ispod 1 x 10⁹ stanica/l pri najmanje jednom mjerenju zabilježen je u 1,1% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg te < 0,1% onih koji su primali placebo. U kliničkim se ispitivanjima liječenje privremeno prekidalo kada je ABN bio

< 1 x 10⁹ stanica/l (vidjeti dio 4.2). Srednje vrijednosti broja neutrofila opadale su tijekom

4 – 8 tjedana. Potom se broj neutrofila tijekom vremena stabilno zadržavao na razini nižoj od početne, čak i uz dugoročnu terapiju.

Psorijatični artritis

Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Viša stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100 bolesnik-godina i 1,3 događaja na 100 bolesnik-godina) i povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (stope od 1,4% odnosno 0,4% za povišenja vrijednosti ALT-a stupnja 3 i višeg) opaženi su u bolesnika liječenih upadacitinibom u kombinaciji s terapijom MTX-om u usporedbi s bolesnicima liječenima monoterapijom.

Aksijalni spondiloartritis

Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika

s reumatoidnim artritisom.

Gigantocelularni arteritis

Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s gigantocelularnim arteritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je općenito u skladu s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 52 tjedna iznosila je 5,7% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg i 10,7% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 5,9 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 10,5 događaja na 100 bolesnik-godina.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tijekom 52 tjedna iznosila je 1,9% u skupini liječenoj upadacitnibom u dozi od 15 mg i 0,9% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila

je 1,8 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 1,5 događaja na 100 bolesnik-godina.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost herpes zostera tijekom 52 tjedna iznosila je 5,3% u skupini liječenoj upadacitnibom u dozi od 15 mg i 2,7% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpes zostera za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je

5,9 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 3,0 događaja na 100 bolesnik-godina.

Atopijski dermatitis

Infekcije

U placebom kontroliranim razdoblju kliničkih ispitivanja, učestalost infekcija tijekom 16 tjedana iznosila je 39% i 43% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 30%

u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa infekcija za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 98,5, odnosno 109,6 događaja na 100 bolesnik-godina.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom

16 tjedana iznosila je 0,8% i 0,4% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,6% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za skupine

liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 2,3, odnosno 2,8 događaja na 100 bolesnik-godina.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja, sve zabilježene oportunističke infekcije

(isključujući TBC i herpes zoster) bile su herpetični ekcem. Učestalost herpetičnog ekcema tijekom 16 tjedana iznosila je 0,7% i 0,8% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,4% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpetičnog ekcema za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 1,6, odnosno 1,8 događaja na 100 bolesnik-godina. Zabilježen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka s upadacitinibom u dozi od 30 mg.

Dugoročna stopa herpes zostera za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 3,5, odnosno 5,2 događaja na 100 bolesnik-godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvaćao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Laboratorijska odstupanja

Povišenja vrijednosti ALT-a i/ili povišenja vrijednosti AST-a (≥ 3 x GGN) ovisna o dozi, lipidni parametri, vrijednosti CPK-a (> 5 x GGN) i neutropenija (ABN < 1 x 10⁹ stanica/l) povezane s liječenjem upadacitinibom bile su slične onima uočenim u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti.

Opažena su mala povišenja LDL-kolesterola nakon 16. tjedna u ispitivanjima atopijskog dermatitisa. U 52. tjednu je srednja vrijednost povećanja LDL-kolesterola u odnosu na početnu vrijednost iznosila 0,41 mmol/l za upadacitinib 15 mg i 0,56 mmol/l za upadacitinib 30 mg.

Alopecija areata

Sigurnosni profil upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg uočen u bolesnika s alopecijom areatom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđene nove činjenice vezane uz sigurnost primjene.

Vitiligo

Sigurnosni profil upadacitiniba 15 mg uočen u bolesnika s vitiligom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđene nove činjenice vezane uz sigurnost primjene. Opažena je veća incidencija hiperkolesterolemije kod bolesnika s vitiligom liječenih upadacitinibom 15 mg (3,4 %) u usporedbi s placebom (2,0 %).

Ulcerozni kolitis

Ukupni sigurnosni profil uočen u bolesnika s ulceroznim kolitisom općenito je bio u skladu s onim uočenim u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

Viša stopa herpes zostera uočena je u razdoblju indukcijskog liječenja od 16 tjedana naspram 8 tjedana.

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije tijekom 8 tjedana u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo bila je 20,7% odnosno 17,5%. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije tijekom

52 tjedna u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 40,4% odnosno 44,2%, u usporedbi sa 38,8% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa infekcija za upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 64,5 odnosno 77,8 događaja na 100 bolesnik-godina.

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne infekcije tijekom 8 tjedana kako u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg tako i u skupini koja je primala placebo bila je 1,3%. Nisu uočene dodatne ozbiljne infekcije tijekom 8-tjednog produženog liječenja upadacitinibom od

45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tijekom

52 tjedna u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 3,6% odnosno 3,2%, u usporedbi s 3,3% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa ozbiljnih infekcija za skupine upadacitiniba 15 mg i 30 mg bila je 3,0 odnosno 4,6 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID-19 upala pluća.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije tijekom 8 tjedana, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,4%, a 0,3% u skupini koja je primala placebo. Nisu uočene dodatne oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tijekom 8-tjednog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja tijekom 52 tjedna, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 0,8% odnosno 0,8%, u usporedbi s 0,8% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) za skupine upadacitinib

15 mg i 30 mg bila je 0,3 odnosno 0,6 događaja na 100 bolesnik-godina.

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije tijekom 8 tjedana, učestalost herpes zostera u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,6%, a 0% u skupini koja je primala placebo. Učestalost herpes zostera bila je 3,9% tijekom 16-tjednog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja tijekom 52 tjedna, učestalost herpes zostera u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 4,8% odnosno 5,6%, u usporedbi sa 0% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa herpes zostera za skupine upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 4,5 odnosno 7,2 događaja na 100 bolesnik-godina.

Gastrointestinalne perforacije

U placebom kontroliranom razdoblju održavanja, gastrointestinalna perforacija zabilježena je u 1 bolesnika liječenog placebom (1,5 na 100 bolesnik-godina) i nijednog bolesnika liječenog upadacitinibom od 15 mg ili 30 mg. U dugotrajnom produžetku ispitivanja, 1 bolesnik liječen

upadacitinibom od 15 mg (0,1 na 100 bolesnik-godina) i 1 bolesnik liječen upadacitinibom od 30 mg (<0,1 na 100 bolesnik-godina) prijavili su događaje.

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske promjene povećanja ALT-a i/ili povećanja AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK (> 5 x GGN) i neutropenije (ABN < 1 x 10⁹ stanica/l) povezane s liječenjem upadacitinibom općenito su bile slične onome što je uočeno u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su promjene ovisne o dozi za te laboratorijske parametre, a povezano s liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije u trajanju do 8 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ stanica/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se u 2,0% odnosno 0,8% bolesnika

u skupinama koje su primale upadacitinib od 45 mg i placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja u trajanju do 52 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ stanica/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se u 1,6%, 1,2% odnosno 0,8% bolesnika u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg, 30 mg i placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost ABL < 0,5 x 10⁹ stanica/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita tijekom vremena.

Povišeni parametri lipida opaženi su nakon 8 tjedana liječenja upadacitinibom u dozi od 45 mg i općenito su ostali stabilni uz dugotrajno liječenje upadacitinibom od 15 mg i 30 mg. Među bolesnicima u placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije s početnim vrijednostima ispod

navedenih granica, opažene su sljedeće učestalosti bolesnika koji su se pomaknuli iznad navedenih granica najmanje jednom tijekom 8 tjedana (uključujući izolirane slučajeve povišenih vrijednosti):

• Ukupan kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% naspram 11%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo

• LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% naspram 9%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo

• HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% naspram 36%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo

• Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% naspram 4% u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo

Crohnova bolest

Ukupno gledano, sigurnosni profil opažen u bolesnika s Crohnovom bolešću liječenih upadacitinibom podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12 tjedana iznosila je 1,9% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 52 tjedna iznosila je 3,2% odnosno 5,7% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg, a 4,5% u skupini koja je primala placebo. U bolesnika s odgovorom na indukcijsko liječenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg iznosila je 5,1 odnosno

7,3 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja bile su gastrointestinalne infekcije.

Gastrointestinalne perforacije

Tijekom placebom kontroliranog razdoblja u indukcijskim kliničkim ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 1 bolesnika (0,1%) liječenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i niti u jednog bolesnika na placebu tijekom 12 tjedana. U svih bolesnika liječenih

upadacitinibom u dozi od 45 mg (n = 938) tijekom indukcijskih ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 4 bolesnika (0,4%).

U dugoročnom placebom kontroliranom razdoblju, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 1 bolesnika koji je primao placebo (0,7 na 100 bolesnik-godina), u 1 bolesnika koji je primao upadacitinib u dozi od 15 mg (0,4 na 100 bolesnik-godina) i u 1 bolesnika koji je primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 bolesnik-godina). U svih bolesnika liječenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue) u dozi od 30 mg (n = 336), gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 3 bolesnika (0,8 na 100 bolesnik-godina) tijekom dugotrajnog liječenja.

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja, promjene laboratorijskih vrijednosti povezane s liječenjem upadacitinibom, odnosno povećanje ALT-a i/ili povećanje AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK-a (> 5 x GGN), neutropenije (ABN < 1 x 10⁹ stanica/l) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim ispitivanjima primjene kod reumatske bolesti, atopijskog dermatitisa i ulceroznog kolitisa. Uočene su promjene tih laboratorijskih parametara ovisne o dozi, a bile su povezane s liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ stanica/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 2,2% bolesnika u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 tjedna, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ stanica/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 4,6% odnosno 5,2% bolesnika u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 1,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost ABL < 0,5 x 10⁹ stanica/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita tijekom vremena.

U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 tjedana, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 2,7% bolesnika u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 tjedna, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 1,4% odnosno 4,4% bolesnika u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 2,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost Hb < 8g/dl (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina tijekom vremena.

Starije osobe

Na temelju ograničenih podataka o bolesnicima u dobi od 65 godina i više s atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću, zabilježena je veća stopa ukupnih nuspojava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih podataka za bolesnike u dobi od 65 i više godina s teškim oblikom alopecije areate.

Od 612 bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima vitiliga faze 3, 55 ih je bilo u dobi od 65 godina ili starije, od kojih je 36 liječeno upadacitinibom 15 mg tijekom placebom kontroliranog razdoblja. Sveukupno, stope ozbiljnih i teških nuspojava u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih bile su usporedive između skupine koja je primala upadacitinib 15 mg i skupine koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom liječena su ukupno 122 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2 do < 18 godina) s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, što predstavlja 254,6 bolesnik-godina izloženosti, od kojih je 113 bilo izloženo upadacitinibu najmanje godinu dana. Sveukupno sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom liječenih upadacitinibom podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.

Atopijski dermatitis

Ukupno je 541 adolescent u dobi od 12 do 17 godina s atopijskim dermatitisom liječen u globalnim ispitivanjima faze 3 (n = 343) i u dodatnim podispitivanjima u adolescenata (n = 198), od kojih je 264 primalo dozu od 15 mg, a 265 je primalo dozu od 30 mg. Sigurnosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg u adolescenata bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u odraslih. Kod dugotrajne izloženosti, nuspojava kožnih papiloma zabilježena je u 3,4% odnosno u 6,8% adolescenata s atopijskim dermatitisom u skupini koja je primala upadacitinib od 15 mg odnosno

30 mg.

Alopecija areata

Ukupno je 117 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina, tjelesne težine od najmanje 30 kg, s alopecijom areatom, liječeno upadacitinibom u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, od kojih je 62 primalo dozu od 15 mg, a 57 dozu od 30 mg. Sigurnosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg u adolescenata bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u odraslih.

Vitiligo

Ukupno 52 adolescenta s vitiligom u dobi od 12 do 17 godina, tjelesne težine od najmanje 30 kg, liječeno je upadacitinibom u dozi od 15 mg u ispitivanjima faze 3, od kojih je 37 primalo upadacitinib 15 mg tijekom placebom kontroliranog razdoblja. Sigurnosni profil upadacitiniba 15 mg uočen kod adolescentnih bolesnika s vitiligom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod adolescentnih bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđeni novi sigurnosni nalazi. Nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji u adolescentnoj populaciji liječenoj upadacitinibom u placebom kontroliranom razdoblju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim se ispitivanjima upadacitinib primjenjivao do doza koje s obzirom na dnevni AUC odgovaraju tabletama s produljenim oslobađanjem od 60 mg primijenjenima jedanput na dan. Nuspojave su bile usporedive s onima opaženima pri nižim dozama i nisu utvrđene nikakve specifične toksičnosti. Približno 90% upadacitiniba eliminira se iz sistemske cirkulacije unutar 24 sata od primjene doze (unutar doznog raspona koji se ocjenjivao u kliničkim ispitivanjima). U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava.

Bolesnici u kojih se jave nuspojave trebaju primiti odgovarajuće liječenje.