Waylivra 285 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Waylivra 285 mg
Waylivra je indicirana kao dodatak dijeti u odraslih bolesnika s genetički potvrđenim sindromom obiteljske hilomikronemije (engl. familial chylomicronemia syndrome, FCS) koji su pod visokim rizikom od pankreatitisa te kod kojih je odgovor na dijetu i terapiju za snižavanje triglicerida neodgovarajući.
Doziranje
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s FCS-om. Prije početka terapije lijekom Waylivra, potrebno je isključiti ili pravilno zbrinuti sekundarne uzroke hipetrigliceridemije (npr. nekontrolirani dijabetes, hipotiroidizam).
Preporučena početna doza je 285 mg u 1,5 ml injicirano supkutano jednom na tjedan tijekom 3
mjeseca. Nakon 3 mjeseca, učestalost doziranja treba smanjiti na 285 mg svaka 2 tjedna.
Međutim, liječenje treba prekinuti u bolesnika sa smanjenjem serumskih triglicerida < 25 % ili koji ne uspiju postići razinu serumskih triglicerida ispod 22,6 mmol/l nakon 3 mjeseca liječenja s 285 mg volanesorsena uz doziranje jednom tjedno.
Nakon 6 mjeseci liječenja volanesorsenom, potrebno je uzeti u obzir povećanje učestalosti doziranja na 285 mg tjedno ako odgovor nije prikladan u smislu sniženja razine serumskih triglicerida prema procjeni nadležnog iskusnog specijalista te pod uvjetom da je broj trombocita u normalnom rasponu. Bolesnicima treba ponovno smanjiti doziranje lijeka na 285 mg svaka 2 tjedna ako doziranje od 285 mg jednom tjedno ne osigurava značajno dodatno sniženje triglicerida nakon 9 mjeseci.
Bolesnike treba uputiti da si daju injekciju na isti dan u tjednu, prema učestalosti primjene koju je odredio liječnik.
Ako se dozu propusti te se to primijeti unutar 48 sati, bolesnika treba uputiti da si dadne propuštenu dozu čim prije. Ako se ne uoči unutar 48 sati, propuštenu dozu treba preskočiti te sljedeću dozu primijeniti kada je i planirana prema uobičajenom rasporedu.
Praćenje trombocita i prilagodba doziranja
Prije početka liječenja, potrebno je izmjeriti broj trombocita. Ako je broj trombocita ispod 140 x109/l, potrebno je obaviti drugo mjerenje približno tjedan dana kasnije kako bi se provela ponovna procjena. Ako broj trombocita ostane ispod 140 x109/l po drugom mjerenju, terapija lijekom Waylivra ne smije se započinjati (vidjeti dio 4.3).
Nakon početka liječenja bolesnicima treba pratiti razine trombocita barem svaka dva tjedna, ovisno o razinama trombocita.
Liječenje i praćenje treba prilagoditi prema laboratorijskim nalazima u skladu s Tablicom 1.
Za svakog bolesnika kojemu je pauzirana ili prekinuta doza zbog teške trombocitopenije, treba pomno razmotriti koristi i rizike od ponovnog uvođenja liječenja nakon što se razina trombocita vrati na ≥ 100 x109/L . Za bolesnike koji su prekinuli liječenje, potrebno je konzultirati hematologa prije nastavka liječenja.
Tablica 1. Preporuke za praćenje i liječenje lijekom Waylivra
| Broj trombocita (x 109/l) | Doziranje(doza od 285 mg u napunjenoj štrcaljki) | Učestalost praćenja |
| Normalno (> 140 ) | Početno doziranje: tjednoNakon 3 mjeseca: svaka 2 tjedna | Svaka 2 tjedna |
| 100 do 139 | Svaka 2 tjedna | Tjedno |
| 75 do 99 | Pauzirajte najmanje 4 tjedna,nastavite liječenje nakon što razine trombocita budu ≥ 100 x109/l | Tjedno |
| 50 do 74a | Pauzirajte najmanje 4 tjedna, nastavite liječenje nakon što razine trombocita budu ≥ 100 x109/l | Svaka 2 do 3 dana |
| Manje od 50a,b | Prekinite terapiju; preporučuju se glukokortikoidi | Dnevno |
a Vidjeti dio 4.4 za preporuke u vezi uporabe antitrombocitnih lijekova/nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-ova)/antikoagulansa.
b Potrebne su konzultacije s hematologom kako bi se razmotrila korist/rizik za moguće daljnje liječenje volanesorsenom.
Posebne populacije
Starija populacija
Nije potrebna prilagodba početnog doziranja za starije bolesnike. Klinički podaci za bolesnike u dobi
od 65 i više godina ograničeni su (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba početnog doziranja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nije utvrđena i te bolesnike treba pomno pratiti.
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Lijek se ne metabolizira sustavom citokroma P450 u jetri, pa stoga nije vjerojatno da će biti potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Ne smije se primjenjivati intramuskularno ili
intravenski.
Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Waylivru treba pregledati vizualno prije primjene. Otopina mora biti bistra i bezbojna do žućkasta. Ako je otopina zamućena ili sadrži vidljive čestice, sadržaj se ne smije injicirati i lijek se mora vratiti u ljekarnu.
Prvu injekciju koju si daje bolesnik sam ili mu je daje njegovatelj potrebno je izvesti pod vodstvom odgovarajuće kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti obučeni u primjeni ovog lijeka u skladu s uputom o lijeku.
Napunjenu štrcaljku treba ostaviti da dosegne sobnu temperaturu prije davanja injekcije. Treba je izvaditi iz hladnjaka (2 – 8 °C) barem 30 minuta prije uporabe. Ne smiju se koristiti druge metode zagrijavanja. Normalno je vidjeti veliki zračni mjehurić. Ne smije ga se pokušavati istisnuti.
Važno je mijenjati mjesta davanja injekcije. Mjesta davanja injekcije uključuju abdomen, gornji dio bedra ili vanjski dio nadlaktice. Ako se daje u nadlakticu, injekciju treba dati druga osoba. Potrebno je izbjegavati davanje injekcije u struk i druga mjesta gdje bi moglo doći do pritiska ili trljanja od odjeće. Ovaj lijek ne smije se injicirati u tetovaže, madeže, urođene promjene kože, modrice, osipe ili područja gdje je koža osjetljiva, crvena, otvrdnula, s modricama, oštećena, s opeklinama ili upaljena.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Kronična ili nerazjašnjena trombocitopenija. Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika s trombocitopenijom (broj trombocita < 140 x 109/l).
Trombocitopenija
Waylivra je vrlo često povezana sa smanjenjem broja trombocita u bolesnika s FCS-om, što može rezultirati trombocitopenijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s nižom tjelesnom masom (manjom od 70 kg) mogu biti skloniji trombocitopeniji tijekom liječenja ovim lijekom. Pažljivo praćenje trombocitopenije važno je tijekom liječenja ovim lijekom u bolesnika s FSC (vidjeti dio 4.2). Preporuke za prilagodbe učestalosti praćenja i doziranja navedene su u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Prekid terapije antitrombocitnim lijekovima/NSAIL-ovima/antikoagulansima treba uzeti u obzir za razine trombocita < 75 x 109/l. Liječenje ovim lijekovima mora se prekinuti pri razini trombocita
< 50 x 109/l (vidjeti dio 4.5).
Bolesnike treba uputiti da svom liječniku odmah prijave bilo koje znakove krvarenja koji mogu uključivati petehije, spontano stvaranje modrica, subkonjunktivalno krvarenje ili drugo neuobičajeno krvarenje (uključujući krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, krv u stolici ili neuobičajeno jako menstrualno krvarenje), ukočenost vrata, atipične teške glavobolje ili bilo koje produljeno krvarenje.
Razine LDL-C
S liječenjem lijekom Waylivra, razine LDL-C mogu se povisiti ali obično ostaju unutar normalnog raspona.
Bubrežna toksičnost
Bubrežna toksičnost uočena je nakon primjene volanesorsena i drugih supkutano i intravenski primijenjenih antisense oligonukleotida. Praćenje dokaza na nefrotoksičnost rutinskim testiranjem urina test trakicom preporučeno je na kvartalnoj bazi. U slučaju pozitivnog rezultata, potrebno je provesti širu procjenu bubrežne funkcije, uključujući serumski kreatinin i 24-satno prikupljanje urina kako bi se kvantitativno procijenila proteinurija te klirens kreatinina. Liječenje treba prekinuti ako je zabilježena proteinurija ≥ 500 mg/24 sata ili porast vrijednosti serumskog kreatinina ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) koji je > GGN ili je klirens kreatinina procijenjen uz pomoć CKD-EPI jednadžbe ≤ 30 ml/min/1,73 m2. Liječenje treba također prekinuti u slučaju bilo kakvih kliničkih simptoma ili znakova oštećenja funkcije bubrega dok se čekaju rezultati prethodno učinjenih procjena u svrhu potvrde.
Hepatotoksičnost
Povišenja jetrenih enzima uočena su nakon primjene drugih supkutano i intravenski primijenjenih antisense oligonukleotida. Potrebno je praćenje hepatotoksičnosti kroz serumske jetrene enzime i bilirubin na kvartalnoj bazi. Liječenje treba prekinuti ako postoji ijedna epizoda porasta u ALT ili AST
> 8 x GGN ili porast > 5 x GGN koji traje najmanje 2 tjedna ili manji porasti u ALT ili AST koji su povezani s ukupnim bilirubinom > 2 x GGN ili INR > 1,5. Liječenje također treba prekinuti u slučaju bilo kakvih kliničkih simptoma ili znakova oštećenja funkcije jetre ili hepatitisa.
Imunogenost i upala
Nema dokaza izmijenjenog sigurnosnog profila ili kliničkog odgovora povezanog s prisutnošću protutijela na lijek. Ako se sumnja na stvaranje protutijela na lijek s klinički značajnim učinkom, obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet kako biste raspravili mogućnost pretraga na protutijela.
Praćenje upale treba procijeniti kroz kvartalne procjene brzine sedimentacije eritrocita. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 285 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja kliničkih interakcija lijeka.
Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između volanesorsena i supstrata, induktora ili inhibitora citokroma P450 (CYP) te transportera lijeka. Ne zna se da li sniženje triglicerida od strane volanesorsena te potencijalno smanjenje upale vodi ka normalizaciji ekspresije CYP enzima.
U kliničkim ispitivanjima ovaj je lijek upotrebljavan u kombinaciji s fibratima i ribljim uljima bez utjecaja na njegovu farmakodinamiku ili farmakokinetiku. Nije bilo štetnih događaja povezanih s interakcijama lijek-lijek, a koje su prijavljene tijekom kliničkog programa, međutim to se temelji na ograničenim podacima.
Učinak istodobne primjene ovog lijeka s alkoholom ili lijekovima za koje se zna da imaju potencijal za hepatotoksičnost (npr. paracetamol) nije poznat. Ako se razviju znakovi i simptomi hepatotoksičnosti, uporabu hepatotoksičnog lijeka treba prekinuti.
Antitrombotici i lijekovi koji mogu sniziti broj trombocita
Nije poznato povećava li se rizik od krvarenja pri istodobnoj uporabi volanesorsena i antitrombotika ili lijekova koji mogu sniziti broj trombocita ili utjecati na funkciju trombocita. Prekid primjene antitrombocitnih lijekova/NSAIL-ova/antikoagulansa treba uzeti u obzir za razine trombocita < 75 x 109/l, a liječenje tim lijekovima treba prekinuti pri razinama trombocita manjim od 50 x 109/l (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni volanesorsena u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Waylivra tijekom trudnoće.
Dojenje
U nekliničkim ispitivanjima su razine volanesorsena u mlijeku bile vrlo niske u ženki miša u laktaciji. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su da se vrlo niska količina volanesorsena izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Zbog niske oralne bioraspoloživosti ovog lijeka ne smatra se vjerojatnim da će te niske koncentracije u majčinom mlijeku uzrokovati sistemsku izloženost pri dojenju.
Nije poznato izlučuju li se volanesorsen ili metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Waylivra uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o učinku ovog lijeka na plodnost u ljudi. Volanesorsen nije imao učinka na plodnost u miševa.
Volanesorsen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s FCS-om, najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su snižen broj trombocita koji se dogodio u 29% bolesnika, trombocitopenija koja se dogodila
u 21% bolesnika (vidjeti dio 4.4) te reakcije na mjestu injekcije koje su se pojavile u 82% bolesnika tijekom pivotalnih ispitivanja.
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 prikazuje nuspojave iz ispitivanja faze 3 provedena u bolesnika s FCS-om koji su liječeni
supkutano primijenjenim volanesorsenom.
Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tablica 2: Sažetak nuspojava u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s FCS (N=87)
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Trombocitopenija | Leukopenija Limfopenija EozinofilijaImuna trombocitopeničnapurpuraSpontani hematom |
| Poremećaji imunološkogsustava | Reakcija imunizacijePreosjetljivostReakcija nalik serumskoj bolesti | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Dijabetes melitus | |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica | |
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja | Sinkopa Hipoestezija Presinkopa Retinalna migrena OmaglicaTremor |
| Poremećaj oka | Konjunktivalno krvarenje Zamućeni vid | |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija Krvarenje HematomNavala crvenila | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Dispneja Faringealni edem Piskanje EpistaksaKašaljNazalna kongestija | |
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina Proljev PovraćanjeAbdominalna distenzija Bol u abdomenuSuha usta Krvarenje desni Krvarenje u ustimaUvećanje parotidnih žlijezdaDispepsija Oticanje desni | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Eritem Pruritus Osip UrtikarijaHiperhidroza |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Petehije Ekhimoza Noćno znojenje Papule Hipertrofija kožeOticanje lica | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mialgija | ArtralgijaBol u ekstremitetima ArtritisBol u mišićima i kostima Bol u leđimaBol u vratuBol u čeljusti Spazmi u mišićima Ukočenost zglobova MiozitisPeriferni artritis |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Hematurija Proteinurija | |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Eritem na mjestu injekcije Bol na mjestu injekcije Oticanje na mjestu injekcijeDiskoloracija na mjestu injekcije Induracija na mjestu injekcije Pruritus na mjestu injekcije Nastanak modrice na mjestu injekcijeZimicaEdem na mjestu injekcije | Hematom na mjestu injekcije AstenijaUmorReakcija na mjestu injekcijePireksijaHipoestezija na mjestu injekcije Krvarenje na mjestu injekcije Vrućina na mjestu injekcije Suhoća na mjestu injekcije Bljedilo na mjestu injekcije Urtikarija na mjestu injekcije Mjehurići na mjestu injekcije MalaksalostOsjećaj vrućineBolest nalik influenci Nelagoda na mjestu injekcije Upala na mjestu injekcije Masa na mjestu injekcije EdemBolParestezija na mjestu injekcije Krasta na mjestu injekcije Papula na mjestu injekcije Osip na mjestu injekcijeBol u prsima koja nije povezanasa srcemKrvarenje na mjestu punkcije krvne žile |
| Pretrage | Smanjen broj trombocita | Smanjen hemoglobin Smanjen broj leukocita Povišen kreatinin u krviPovišena urea u krvi |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Smanjen bubrežni klirenskreatininaPovišeni jetreni enzimi Povišen internacionalni normalizirajući omjerPovišene transaminaze | ||
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | Kontuzija |
Opis odabranih nuspojava
Trombocitopenija
U pivotalnom ispitivanju faze 3 u bolesnika s FCS (ispitivanje APPROACH), potvrđena smanjenja broja trombocita ispod normalnih vrijednosti (140 x 109/l) zabilježene su u 75% bolesnika s FCS-om liječenih volanesorsenom te u 24% bolesnika liječenih placebom; potvrđena smanjenja na razinu ispod 100 x 109/l uočene su u 47% bolesnika liječenih volanesorsenom u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali placebo. U ispitivanju APPROACH 5 bolesnika koji su prekinuli terapiju zbog razina trombocita koje su uključivale 2 bolesnika s brojem trombocita < 25 x 109/l i 3 bolesnika s brojem trombocita između 50 x 109/l i 75 x 109/l . U ovom je ispitivanju navedeno da je smanjenje broja trombocita zabilježeno u 11 (33%) bolesnika nasuprot 1 (3%), a trombocitopenija je zabilježena u 4 (12%) bolesnika nasuprot nijednog za ispitanike liječene volanesorsenom u usporedbi s placebom.
U otvorenom nastavku ispitivanja (CS7), potvrđena smanjenja broja trombocita ispod normalnih vrijednosti (140 x 109/l) zabilježena su u 52 (79%) od ukupnog broja bolesnika, uključujući 37 (74%) bolesnika u skupini koja nije prethodno liječena. Potvrđena smanjenja na razinu ispod 100 x 109/l uočena su u 33 (50%) ukupnog broja bolesnika uključujući 24 (48%) bolesnika koji nisu prethodno liječeni. U otvorenom nastavku ispitivanja, 11 je bolesnika prekinulo terapiju zbog trombocitopenije i događaja vezanih za trombocite. Nijedan od ovih bolesnika nije imao događaj velikog krvarenja i u svih se broj trombocita vratio na normalne vrijednosti nakon prekida primjene lijeka te nakon primjene glukokortikoida u bolesnika kod kojih je to bilo medicinski indicirano. U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, smanjenje broja trombocita zabilježeno je u 16 (24%), a trombocitopenija je zabilježena u 14 (21%) bolesnika.
Za skupne podatke ispitivanja APPROACH i ispitivanja CS7, smanjenje broja trombocita zabilježeno je u 25 (29%) bolesnika, a trombocitopenija je zabilježena u 18 (21%) bolesnika.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima faze 3 (CS16 i APPROACH), 16% volanesorsenom liječenih bolesnika imalo je pozitivan test na protutijela na lijek tijekom liječenja koje je trajalo 6 mjeseci odnosno 33% bolesnika tijekom liječenja koje je trajalo 12 mjeseci. Nema dokaza o promijenjenom sigurnosnom profilu ili kliničkom odgovoru koji bi bili povezani s prisutnošću protutijela na lijek, međutim to se temelji na ograničenim dugoročnim podacima (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu injekcije definirana kao bilo koja lokalna kutana reakcija na mjestu injekcije koja traje dulje od 2 dana, javila se u 79% bolesnika koja su primala volanesorsen u ispitivanju APPROACH te 81% bolesnika u njegovom otvorenom produžetku (CS7). Reakcije na mjestu injekcije javile su se u 80% bolesnika koja su primala volanesorsen u oba ispitivanja. Te lokalne reakcije bile su uglavnom blage i obično su se sastojale od 1 ili više sljedećih znakova i simptoma: eritema, boli, pruritusa ili lokalnog oticanja. Reakcije na mjestu injekcije nisu se javile kod svake primjene injekcije te su rezultirale prekidom sudjelovanja jednog bolesnika u ispitivanju APPROACH i jednog bolesnika u otvorenom nastavku ispitivanja (CS7).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema kliničkog iskustva s predoziranjem ovim lijekom. U slučaju predoziranja, bolesnike treba pomno nadzirati te primijeniti potpornu skrb prema potrebi. Očekuje se da će simptomi predoziranja biti ograničeni na opće simptome i reakcije na mjestu injekcije.
Nije vjerojatno da će hemodijaliza biti korisna s obzirom da se volanesorsen ubrzano distribuira u stanice.
Farmakološka svojstva - Waylivra 285 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, ostali lijekovi koji modificiraju lipide,
ATK oznaka: C10AX18 Mehanizam djelovanja
Volanesorsen je antisense oligonukleotid osmišljen za inhibiciju stvaranja apoC-III, proteina za kojeg je utvrđeno da regulira i metabolizam triglicerida i jetreni klirens hilomikrona i drugih trigliceridima bogatih lipoproteina. Selektivno vezivanje volanesorsena na glasničku ribonukleinsku kiselinu za apoC-III (mRNK) unutar regije koja se ne prevodi na 3´ kraju, na položaju 489.-508. baze uzrokuje degradaciju mRNK. Vezivanje sprječava translaciju proteina apoC-III uklanjajući tako inhibitor klirensa triglicerida i omogućavajući metabolizam kroz put neovisan o LPL.
Farmakodinamički učinci
Učinci Waylivre na lipidne parametre
U kliničkom ispitivanju faze 3 APPROACH u bolesnika s FCS-om, Waylivra je smanjila razinu triglicerida natašte, ukupni kolesterol, ne-HDL kolesterol, apoC-III, apoB-48 te razine hilomikronskih triglicerida te povisila LDL-C, HDL-C te apoB (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3: Srednje vrijednosti lipidnih parametara na početku liječenja i postotak promjene u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti
| Lipidni parametar (g/l za apoC-III, apoB, apoB-48; mmol/l za kolesterol i trigliceride) | placebo (N=33) | volanesorsen285 mg (N=33) | ||
| Početnavrijednost | % Promjene | Početnavrijednost | % Promjene | |
| Trigliceridi | 24,3 | +24% | 25,6 | -72% |
| Ukupni kolesterol | 7,3 | +13% | 7,6 | -39% |
| LDL-C | 0,72 | +7% | 0,73 | +139% |
| HDL-C | 0,43 | +5% | 0,44 | +45% |
| Ne-HDL-C | 6,9 | +14% | 7,1 | -45% |
| ApoC-III | 0,29 | +6% | 0,31 | -84% |
| ApoB | 0,69 | +2% | 0,65 | +20% |
| ApoB-48 | 0,09 | +16% | 0,11 | -75% |
| Hilomikronski trigliceridi | 20 | +38% | 22 | -77% |
Elektrofiziologija srca
Pri koncentraciji lijeka 4.1 puta većoj od vršnih plazmatskih koncentracija (Cmax) maksimalne preporučene doze (285 mg supkutana injekcija), volanesorsen nije produljio QT interval korigiran za brzinu srčanih otkucaja (QTc).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje APPROACH u bolesnika s FCS-om
Ispitivanje APPROACH je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano multicentrično ispitivanje u 66 bolesnika s FCS-om koje je trajalo 52 tjedna, a procjenjivalo je volanesorsen 285 mg primijenjen u obliku supkutane injekcije (33 bolesnika su liječena volanesorsenom, a 33 placebom). Glavni kriteriji uključivanja bili su dijagnoza FCS-a (hiperlipoproteinemija tipa 1) u kombinaciji s anamnezom hilomikronemije dokazane zabilježenim mliječnim izgledom seruma ili zabilježenim mjerenjem triglicerida natašte ≥ 880 mg/dl.
Dijagnoza FSC-a zahtijevala je dokumentiranje barem jednog od sljedećeg:
-
Potvrđeni homozigot, kombinirani heterozigot ili dvostruki heterozigot za poznate mutacije s
gubitkom funkcije u genima koji uzrokuju tip 1 (poput LPL, APOC2, GPIHBP1 ili LMF1)
-
Postheparinska LPL aktivnost plazme ≤ 20% normalne vrijednosti.
Bolesnici koji su uzimali lijek Glybera unutar 2 godine prije probira isključeni su iz ispitivanja.
Devetnaest od 33 bolesnika u skupini koja je primala volanesorsen dovršilo je 12 mjeseci ispitivanog liječenja. Trinaest od tih bolesnika imali su prilagodbu doziranja/pauzu u doziranju tijekom ispitivanju. Od 13 bolesnika, 5 ih je pauziralo, 5 ih je imalo prilagodbu doziranja, a troje ih je imalo i pauzu u doziranju i prilagodbu doziranja.
Prosječna dob je bila 46 godina (raspon od 20 do 75 godina; 5 bolesnika ≥ 65 godina); 45% bolesnika bili su muškarci; 80% bili su bijelci, 17% azijskog podrijetla, a 3% pripadali su ostalim rasama.
Prosječni indeks tjelesne mase iznosio je 25 kg/m2. Anamneza dokumentiranog akutnog pankreatitisa prijavljena je u 76% bolesnika, a anamneza dijabetesa prijavljena je u 15% bolesnika; 21% bolesnika imalo je anamnezu dokumentirane lipemije retinalis, a 23% bolesnika imalo je anamnezu dokumentiranih eruptivnih ksantoma. Medijan dobi pri dijagnozi iznosio je 27 godina, a za 23% bolesnika pokazalo se da nemaju poznatu genetičku mutaciju FSC-a.
Prilikom ulaska u ispitivanje, 55% bolesnika primalo je terapije za snižavanje lipida (48% primalo je fibrate, 29% riblja ulja, 20% inhibitore reduktaze HMG-CoA), 27% uzimalo je analgetike, 20% uzimalo je inhibitore agregacije trombocita, a 14% uzimalo je dodatke prehrani. Osnovne terapije za snižavanje lipida nisu se mijenjale tijekom ispitivanja. Bolesnicima je bilo zabranjeno primati plazmaferezu unutar 4 tjedna prije probira ili tijekom ispitivanja; 11% bolesnika prethodno je primalo gensku terapiju za nedostatak lipoprotein lipaze (tj. alipogen tiparvovek), u prosjeku 8 godina prije početka ovog ispitivanja. Nakon 6-tjednog, dijetnog uvodnog razdoblja, prosječna početna razina triglicerida natašte iznosila je 2209 mg/dL (25,0 mmol/l). Pridržavanje dijete i ograničenje unosa alkohola bilo je ojačano kroz periodička savjetovanja bolesnika tijekom ispitivanja.
Waylivra je uzrokovala statistički značajnu redukciju razine triglicerida u usporedbi s placebom u primarnoj mjeri ishoda djelotvornosti, a koja se definira kao postotak promjene u 3. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost triglicerida natašte, dodatno uz nižu incidencije pankreatitisa tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna u post-hoc analizi (Tablica 4).
U primarnoj mjeri ishoda djelotvornosti, razlika u liječenju između volanesorsena i placeba vezano uz prosječan postotak promjene triglicerida natašte iznosila je -94% (95% CI: -122%, -67%; p < 0,0001), sa smanjenjem od -77% u odnosu na početnu vrijednost (95% CI: -97, -56) u bolesnika koji su primali volanesorsen te porast od 18% u odnosu na početnu vrijednost (95% CI: -4, 39) u bolesnika koji su primali placebo (Tablica 4).
Tablica 4: Srednja vrijednost promjene razine triglicerida natašte u 3. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost u placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s FSC- om (APPROACH)
| Placebo (N=33) | Volanesorsen 285 mg (N=33) | Relativna razlika u promjeni naspramplaceba | |
| LS srednja vrijednost postotka promjene (95%CI) | +18% (-4, 39) | -77% (-97, -56) | -94%* (-122, -67) |
| LS srednja vrijednost apsolutne promjene (95% CI) mg/dl ilimmol/l | +92 (-301, +486) mg/dl+1 (-3, +5) mmol/l | -1,712 (-2,094, -1,330)mg/dl-19 (-24, -15) mmol/l | -1,804 (-2,306, -1,302)mg/dl-20 (-26, -15) mmol/l |
*p-vrijednost < 0,0001 (primarna mjera ishoda djelotvornosti)
Razlika = LS srednja vrijednost [% promjene za volanesorsen – % promjene za placebo] (ANCOVA model)
LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata
Nastup smanjenja bio je brz s odvajanjem od placeba uočenim već od 4. tjedna te maksimalnim odgovorom uočenim u tjednu 12, s klinički i statistički značajnim smanjenjem razine triglicerida koja se održala tijekom 52 tjedna (slika 1). Srednja vrijednost postotka promjene u trigliceridima natašte bila je značajno različita između skupina s volanesorsenom i placebom u 3., 6. i 12. mjesecu; skupina koja je primala volanesorsen uključivala je bolesnike koji nisu dovršili doziranje ali koji su se vratili na procjenu tijekom ispitivanja od 52 tjedna. Nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja gledano prema faktorima stratifikacije koji su bili: prisutnosti ili odsutnosti istodobne primjene omega-3 masnih kiselina ili fibrata.
Slika 1: LS srednja vrijednost postotka promjene razine triglicerida natašte u bolesnika s
Postotak promjene razine triglicerida natašte u odnosu na početnu vrijednost:
Podskupina bolesnika bez nedostajućih mjera ishoda, potpuni skup podataka za analizu
18%
20%
10%
0%
-10% Placebo Waylivra
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70% -77%
-80%
0 2 4
6
Mjesec
8
10
12
LS srednja vrijednost % promjene u odnosu na početnu
vrijednost
FCS-om (APPROACH) u ispitivanju faze 3
Prikazana je LS srednja vrijednost postotka promjene triglicerida natašte u odnosu na početnu
vrijednost na temelju uočenih podataka.
Razlika = LS srednja vrijednost [% promjene za volanesorsen –% promjene za placebo] (ANCOVA model)
p-vrijednost iz ANCOVA modela < 0,0001 u 3. mjesecu (primarna mjera ishoda djelotvornosti),
mjesecu i 12. mjesecu
Dodatni rezultati djelotvornosti za promjene triglicerida prikazani su u Tablici 5. Većina bolesnika
koja je primala volanesorsen postigla je klinički značajno smanjenje triglicerida.
Tablica 5: Dodatni rezultati za promjene razine triglicerida u ispitivanju APPROACH (primarna mjera ishoda u 3. mjesecu)
| Parametar u 3. mjesecua | Placebo (N=31) | Volanesorsen 285 mg (N=30) |
| Postotak bolesnikab s trigliceridima u plazmi natašte < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* | 10% | 77% |
| Postotak bolesnikac sa smanjenjemtriglicerida natašte ≥ 40%** | 9% | 88% |
a Mjera ishoda u 3. mjesecu definirana je kao prosjek pretraga natašte za 12. tjedan (dan 78) i 13.
tjedan (dan 85). Ako je jedan posjet propušten, onda je drugi posjet korišten kao mjera ishoda.
b Nazivnik za izračun postotka bio je ukupni broj bolesnika u potpunom skupu podataka za analizu koji su imali početnu razinu triglicerida natašte ≥ 750 mg/dL (ili 8,5 mmol/l) u svakoj skupini za liječenje.
c Nazivnik za izračun postotka bio je ukupan broj bolesnika u svakoj skupini za liječenje.
* p-vrijednost = 0,0001
**p-vrijednost < 0,0001
P-vrijednosti iz modela logističke regresije s liječenjem, prisutnošću pankreatitisa i istodobne terapije omega-3 masnih kiselina i/ili fibrata kao faktora te logaritamski transformiranih početnih razina triglicerida natašte kao kovarijata.
U ispitivanju APPROACH, numerička incidencija pankreatitisa u bolesnika liječenih volanesorsenom bila je niža u usporedbi s placebom (3 bolesnika s 4 događaja u skupini od 33 bolesnika koja je primala placebo naspram 1 bolesnika s 1 događajem u skupini koja je primala volanesorsen u skupini od 33 bolesnika).
Analiza bolesnika s anamnezom događaja recidivirajućeg pankreatitisa (≥ 2 događaja u 5 godina prije dana 1 ispitivanja) pokazala je značajno smanjenje u napadajima pankreatitisa u skupini bolesnika koji su liječeni volanesorsenom u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni placebom (p=0,0242). U skupini koja je primala volanesorsen, od 7 bolesnika koji su imali 24 događaja procijenjena kao napadaj pankreatitisa u prethodnih 5 godina, nijedan bolesnik nije iskusio napadaj pankreatitisa tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna. U skupini koja je primala placebo, od 4 bolesnika koji su imali 17 događaja procijenjenih kao napadaj pankreatitisa u prethodnih 5 godina, 3 bolesnika iskusila su 4 napadaja pankreatitisa tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna.
Otvoreni nastavak ispitivanja u bolesnika s FCS-om
CS7 je multicentrični, otvoreni nastavak ispitivanja faze 3, a dizajniran je kako bi procijenio sigurnost i djelotvornosti doziranja i produljenog doziranja volanesorsena u bolesnika s FSC-om. Svi uključeni bolesnici ili su sudjelovali u ispitivanju APPROACH, u ispitivanju CS16 ili su bili novi bolesnici s FSC-om te su dovršili kvalifikacijske procjene prije početka primanja 285 mg volanesorsena jednom na tjedan ili manjom učestalosti iz razloga sigurnosti ili podnošljivosti određenih u njihovom indeksirajućem ispitivanju. U ovom je ispitivanju liječeno ukupno 68 bolesnika, uključujući 51 bolesnika koji nisu prethodno liječeni, 14 bolesnika koji su primali volanesorsen u ispitivanju CS6 i 3 bolesnika koji su primali volanesorsen u ispitivanju CS16. 50 je bolesnika imalo pauzu u doziranju, 45 ih je imalo prilagodbu doziranja te ih je 41 imalo i pauzu u doziranju i prilagodbu doziranja.
Podaci ispitivanja CS7, prikazani su u Tablici 6. Postotak promjene razine triglicerida natašte izmjerenih na početku indeksirajućeg ispitivanja u odnosu na razine izmjerene u 3.mjesecu otvorenog
ispitivanja CS7 za bolesnike u skupini prethodno liječenoj volansersonom u sklopu ispitivanja APPROACH iznosili su -49,2% odnosno -64,9% u ispitivanju CS16. Postotak promjene početne razine triglicerida natašte u indeksirajućem ispitivanju u odnosu na otvoreno ispitivanje u 6. mjesecu,
12. mjesecu i 24. mjesecu za bolesnike koji su primali volanesorsen u ispitivanju APPROACH bio je- 54,8%, -35,1%, odnosno 50,2%.
Tablica 6: Sažetak razine triglicerida natašte (srednja vrijednost (SD, SEM), mg/dl) tijekom vremena u ispitivanju CS7 (N=68)
| Vremenska točka | Skupina koja nije prethodno liječena (početak otvorenog ispitivanjaa, N=51) | Liječeni volanesorsenom u ispitivanju APPROACH (početak indeksirajućeg ispitivanjaa, N=14) | Liječeni volanesorsenom u ispitivanju CS16 (početak indeksirajućegispitivanjaa, N=3) | ||||||
| n | Uočena vrijednos t | %promjen e od početka | n | Uočena vrijednos t | %promjene od početka | n | Uočena vrijednos t | %promje ne od početka | |
| Početakispitivanja a | 51 | 2341(1193,167) | - | 14 | 2641(1228;328) | - | 3 | 2288(1524;880) | - |
| 3. mjesec | 47 | 804 (564,82) | -59,8(37,0;5,4)- | 14 | 1266(812, 217) | -49,2(34,8;9,3) | 3 | 855 (651,376) | -64,9(9,1;5,3) |
| 6. mjesec | 49 | 1032(695, 99) | -45,5(42,9;6,1) | 13 | 1248(927;257) | -54,8(23,8;6,6) | 3 | 1215(610;352) | -43,0(19,7;11,4) |
| 12. mjesec | 45 | 1332(962; 143) | -36,3(44,2;6,6) | 12 | 1670(1198;346) | -35,1(45,6;13,2) | 3 | 1351(929;536) | -41,6(36,3;21,0) |
| 15. mjesec | 34 | 1328(976; 167) | -35,6(48,1;8,2) | 10 | 1886(1219;386) | -26,5(57,4;18,1) | 2 | 1422(190;135) | 3,4(23,3;16,5) |
| 18. mjesec | 27 | 1367(938; 181) | -37,5(45,6;8,8) | 7 | 1173(1122;424) | -38,4(32,2;12,2) | 2 | 1170(843;596) | -24,0(31,9;22,6) |
| 24. mjesec | 21 | 1331(873; 190) | -40,5(47,4,10,3) | 5 | 1826(1743;780) | -50,2(32,2;14,4) | 2 | 1198(1177;832) | -26,3(56,0;39,6) |
a Početne vrijednosti za skupinu koja nije prethodno liječena uzete su iz otvorenog ispitivanja CS7, a za skupine liječene volanesorsenom u sklopu ispitivanja APPROACH i CS16 uzete su iz odgovarajućeg indeksirajućeg ispitivanja.
Starija populacija
Klinička ispitivanja uključivala su 4 bolesnika s FSC-om u dobi od 65 godina liječenih volanesorsenom u randomiziranim kontrolnim ispitivanjima (CS2 ispitivanje faze II, 1 bolesnik; APPROACH ispitivanje, 3 bolesnika) te 6 bolesnika u dobi od 65 godina i više u otvorenom nastavku ispitivanja (CS7). Nisu uočene ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između tih i mlađih bolesnika, međutim podaci su ograničeni u toj podpopulaciji.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka volanesorsena u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju sindroma obiteljske hilomikronemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.>
Apsorpcija
Nakon supkutane injekcije, vršne plazmatske koncentracije volanesorsena obično se dosežu u 2 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost volanesorsena nakon jednokratne supkutane primjene je približno 80% (najvjerojatnije viša zato jer je korišten AUC od 0 do 24 sata i volanesorsen ima poluvijek od > 2 tjedna).
Nakon doze od 285 mg jednom na tjedan u bolesnika s FSC-om, procijenjena geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije % geometrijske srednje vrijednosti) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,92 µg/ml (35%), AUC0-168h je 136 µg*h/ml (38%), i Ctrough je 127 ng/ml (58%) u bolesnika koji su ostali negativni na protutijela na lijek. Alternativni režim doziranja od 285 mg volanesorsena svaka dva tjedan rezultira s Ctrough,ss od približno 58,0 ng/ml, s Cmax i AUC sličnim onim u režimu doziranja jednom na tjedan.
Distribucija
Volanesorsen se brzo i široko distribuirao u tkiva nakon supkutane ili intravenske primjene u svim ispitivanim vrstama. Procijenjeni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) u bolesnika s FSC-om je 330 l. Volanesorsen se u visokom postotku veže za proteine plazme (> 98%), a vezivanje ne ovisi o koncentraciji.
In vitro ispitivanja pokazuju da volanesorsen nije supstrat ili inhibitor P-glikoproteina (P-gp), proteina otpornosti raka dojke na lijekove (BCRP), transportnih polipeptida za organske anione (OATP1B1, OATP1B3), pumpi za izbacivanje žučnih soli (BSEP), transportera organskih kationa (OCT1, OCT2) ili transportera organskih aniona (OAT1, OAT3).
Biotransformacija
Volanesorsen nije supstrat za metabolizam posredovan CYP-om te se metabolizira u tkivima putem endonukleaza kako bi nastali kraći oligonukleotidi koji su onda supstrati za dodatni metabolizam putem egzonukleaza. Nepromijenjeni volanesorsen je prevladavajuća komponenta u krvotoku.
In vitro ispitivanja pokazuju da volanesorsen nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ili CYP3A4 ili induktor CYP1A2, CYP2B6, ili CYP3A4.
Eliminacija
Eliminacija uključuje i metabolizam u tkivima i izlučivanje u urinu. Količina nepromijenjenog lijeka u urinu u ljudi bila je ograničena na < 3% primijenjene supkutane doze nađene unutar 24 sata nakon doziranja. Nepromijenjeni lijek te metaboliti skraćenog, 5- do 7-mernog lanca čine približno 26% odnosno 55% oligonukleotida koji su nađeni u urinu. Nakon supkutane primjene, terminalni poluvijek eliminacije je približno 2 do 5 tjedna.
Kod životinja je eliminacija volanesorsena bila spora i događala se uglavnom izlučivanjem urinom što je odražavalo brzi plazmatski klirens uglavnom prema tkivima. I volanesorsen i kraći oligonukleotidni
metaboliti (pretežno 7-merni metaboliti (generirani ili iz 3´-delecija ili 5´-delecija)) identificirani su u ljudskom urinu.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza volanesorsena u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s hipertrigliceridemijom pokazala je da je Cmax volanesorsena proporcionalan dozi za raspone doza od 100 do 400 mg, a AUC je blago viši od proporcionalnog dozi u istom rasponu doziranja. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se približno 3 mjeseca nakon početka terapije volanesorsenom. Uočena je akumulacija u Ctrough (7 do 14 puta) te malen ili nikakav porast za Cmax ili AUC nakon tjedne supkutane primjene u rasponu doza od 200 do 400 mg. Uočena je određena akumulacija u AUC i Cmax za dozu od 50 do 100 mg. S obzirom da će doza biti 285 mg primjenjeno svaka dva tjedna ili 142,5 mg tjedno, mali porast u Cmax ili AUC očekuje se nakon višekratnog doziranja u kliničkoj situaciji.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička populacijska analiza ukazuje da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajan učinak na sistemsku izloženost volanesorsenu. Nisu dostupni podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika volanesorsena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije poznata.
Dob, spol, težina i rasa
Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, dob, tjelesna težina, spol ili rasa nemaju klinički značajnog utjecaja na izloženost volanesorsenu. U ispitanika starijih od 75 godina dostupni su ograničeni podaci.
Stvaranje anti-volanesorsen protutijela koji utječu na farmakokinetiku
Čini se da stvaranje anti-volanesorsen protutijela koja se na njega vežu povećava ukupni Ctrough za 2 do 19 puta.
Farmaceutski podaci - Waylivra 285 mg
Natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) Kloridna kiselina (za prilagodbu pH) Voda za injekcije.
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
5 godina.
Ovaj lijek može se izvaditi iz hladnjaka i pohraniti u originalnom pakiranju pri sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) do 6 tjedana. U ovom 6-tjednom razdoblju može se čuvati prema potrebi na temperaturi između one u hladnjaku i sobne temperature (do 30 °C). Ovaj se lijek mora odmah baciti ako se ne iskoristi unutar 6 mjeseci nakon prvog vađenja iz pohrane u hladnjaku.
Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena štrcaljka od stakla tipa I sa silikoniziranim klorobutilnim gumenim čepom i pričvrščenom
iglom s kapicom, napunjena za isporuku jedne doze od 1,5 ml otopine.
Veličine pakiranja: jedna napunjena štrcaljka ili višestruko pakiranje koje sadrži 4 (4 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Lijek treba vizualno pregledati prije primjene. Otopina mora biti bistra i bezbojna do žućkasta. Ako je otopina zamućena ili sadrži vidljive čestice, sadržaj se ne smije injicirati i lijek se mora vratiti u ljekarnu.
Svaku napunjenu štrcaljku smijete upotrijebiti samo jednom i potom je odložite u spremnik za oštre
predmete u skladu s lokalnim smjernicama o odlaganju otpada.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.