Dawnzera 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dawnzera 80 mg
Lijek Dawnzera je indiciran za rutinsku prevenciju ponavljajućih napadaja hereditarnog angioedema (HAE) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s HAE-om.
Doziranje
Preporučena početna doza u odraslih i adolescentnih bolesnika u dobi od 12 godina i starijih je 80 mg donidalorsena, primijenjena supkutanom injekcijom jednom mjesečno.
Interval doziranja od 80 mg jednom svaka 2 mjeseca može se razmotriti ako je bolesnik dobro kontroliran (npr. bez napadaja) najmanje 3 mjeseca dok prima lijek Dawnzera.
Na temelju kliničkih podataka, postupno smanjenje stope napadaja uočava se već u 1. tjednu nakon početne doze donidalorsena, s očekivanim maksimalnim učinkom nakon 1 mjeseca.
Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika s HAE-om koji imaju normalnu razinu inhibitora C1 esteraze (nC1-INH), a u kojih nije pokazano dovoljno smanjenje napadaja nakon 4 mjeseca liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Lijek Dawnzera nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se doza propusti, bolesnika ili njegovatelja treba uputiti da propuštenu dozu primijeni što je prije moguće. Nakon toga, doziranje treba nastaviti prema propisanoj učestalosti doziranja (jednom mjesečno ili jednom svaka 2 mjeseca) od datuma posljednje primijenjene doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu donidalorsena u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Lijek Dawnzera nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Donidalorsen se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana klinička korist nadmašuje rizik.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu donidalorsena u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek Dawnzera nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Donidalorsen se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana klinička korist nadmašuje rizik.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost donidalorsena u djece u dobi < 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Prelazak s drugih lijekova za profilaktičko liječenje hereditarnog angioedema
Sljedeći rasporedi liječenja (Tablica 1) preporučuju se za bolesnike koji mijenjaju svoju profilaktičku terapiju za HAE s berotralstata, inhibitora C1 esteraze ili lanadelumaba na lijek Dawnzera (vidjeti dio 5.1).
Tablica 1: Raspored liječenja za bolesnike koji prelaze s druge profilaktičke terapije na lijek Dawnzera
| Druga profilaktička terapija | Preporučeni raspored liječenja pri prelasku na lijek Dawnzera |
| Berotralstat | Nastavite uzimati trenutnu dozu berotralstata tijekom 14 dana nakon početka liječenja lijekom Dawnzera. |
| Inhibitor C1 esteraze | Nastavite uzimati trenutnu dozu inhibitora C1 esteraze tijekom14 dana nakon početka liječenja lijekom Dawnzera. |
| Lanadelumab | Posljednju dozu lanadelumaba primijenite 14 dana prije početka liječenja lijekom Dawnzera. |
Način primjene
Lijek Dawnzera je namijenjen samo za supkutanu primjenu.
Lijek Dawnzera se primjenjuje kao supkutana injekcija u abdomen, prednji dio bedra ili, samo za njegovatelje, u stražnji dio nadlaktice. Preporučuje se mijenjati mjesto primjene injekcije.
Lijek Dawnzera se ne smije primijeniti u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricom, crvena, tvrda, inficirana ili promijenjene boje.
Nakon propisne obuke o tehnici primjene supkutane injekcije, bolesnik može sam ubrizgati lijek Dawnzera ili mu ga može primijeniti njegovatelj, ako liječnik utvrdi da je to prikladno. Za sveobuhvatne upute za primjenu pomoću napunjene brizgalice vidjeti uputu o lijeku i upute za uporabu.
Za daljnje upute o pripremi i posebnim mjerama opreza pri rukovanju vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost uključujući anafilaksiju
Primijećene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške reakcije preosjetljivosti, primjena donidalorsena mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Bolesnike se mora upoznati sa znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti i uputiti ih da odmah potraže liječničku pomoć te prestanu primjenjivati donidalorsen ako se pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti.
Općenito
Lijek Dawnzera nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a. U slučaju probojnog napadaja HAE-a, potrebno je započeti individualizirano liječenje odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue medicinal product).
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni donidalorsena u bolesnika s HAE-om koji imaju normalnu razinu inhibitora C1-esteraze (nC1-INH HAE) (vidjeti dio 5.1). Ne očekuje se da će bolesnici s
nC1-INH HAE-om koji imaju mutacije koje nisu povezane s kalikrein-kinin sustavom (KKS) imati
odgovor na lijek Dawnzera.
Preporučuje se provođenje genetičkog testiranja, ako je dostupno, u skladu s važećim smjernicama za liječenje HAE-a te prekinuti liječenje ako se ne uoči klinički odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija između donidalorsena i drugih lijekova. In vitro ispitivanja pokazuju da donidalorsen nije supstrat niti inhibitor transportera, ne stupa u interakciju s djelatnim tvarima koje se u velikoj mjeri vežu za proteine plazme i nije supstrat niti inhibitor/induktor enzima citokroma P450 (CYP). Ne očekuje se da će donidalorsen uzrokovati ili biti pod utjecajem
interakcija lijekova posredovanih putem transportera lijekova, vezanja za proteine plazme ili CYP enzima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni donidalorsena u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu donidalorsena tijekom trudnoće.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se donidalorsen/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja donidalorsenom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju ovog lijeka na plodnost u ljudi. Donidalorsen nije utjecao na
plodnost i rani embrionalni razvoj na mišjim modelima (vidjeti dio 5.3).
Dawnzera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave lijeka u bolesnika liječenih s 80 mg donidalorsena svaka 4 tjedna bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (24,4 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s donidalorsenom dobivene iz kliničkih ispitivanja navedene su u tablici u nastavku.
Sve nuspojave prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave donidalorsena
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost (uključujući anafilaksiju) | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu primjeneinjekcije a | vrlo često |
| Pretrage | povišeni jetreni enzimi b | vrlo često |
a Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju i sljedeće: eritem, promjenu boje, bol, pruritus, induraciju, hematom, stvaranje modrica, ljuštenje kože, preosjetljivost i oticanje.
b glavnom blago te pretežno zahvaćajući vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST).
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost uključujući anafilaksiju
U kliničkim ispitivanjima, u jednog je bolesnika prijavljena anafilaksija, ozbiljna reakcija preosjetljivosti. Simptomi su uključivali generalizirani osip, dispneju, bol u prsnom košu i perioralno oticanje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Tijekom dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja opažene su reakcije na mjestu primjene injekcije. Nijedna od tih reakcija na mjestu primjene injekcije nije bila ozbiljna te su sve bile blage do umjerene težine i općenito su se s vremenom povukle. U nekih bolesnika, reakcije na mjestu primjene injekcije poput eritema, pruritusa i promjene boje na mjestu primjene injekcije trajale su 2 ili više dana. U jednog bolesnika koji je primio doze veće od propisanih u skladu s protokolom, promjena boje mjesta primjene injekcije dovela je do trajnog prekida liječenja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene donidalorsena procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u podskupini od 7 adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina.
Sigurnosni profil u ovih adolescentnih bolesnika bio je sličan profilu uočenom u odraslih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Dawnzera 80 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, lijekovi za liječenje hereditarnog angioedema, ATK oznaka: B06AC09
Mehanizam djelovanja
Donidalorsen je 2’-O-metoksietil-modificirani protusmjerni oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) konjugiran s triantenarnim N-acetilgalaktozaminskim (GalNAc3) dijelom koji uzrokuje ribonukleazom H1 (RNaza H1) posredovanu razgradnju glasničke ribonukleinske kiseline (engl. messenger ribonucleic acid, mRNA) za prekalikrein (PKK) selektivnim vezanjem na mRNA za PKK, što rezultira smanjenom proizvodnjom PKK proteina. PKK je proenzim za plazmatski kalikrein, čija aktivacija dovodi do oslobađanja bradikinina, potentnog vazodilatatora koji uzrokuje upalu i oticanje kod HAE-a.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanju 1, 24-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi ≥ 12 godina) s HAE-om tipa 1 ili tipa 2 (vidjeti „Klinička djelotvornost i sigurnost” u nastavku), uočeno je smanjenje koncentracija PKK-a u plazmi. Srednja vrijednost postotne promjene u najnižim koncentracijama PKK-a u plazmi u odnosu na početnu vrijednost do 24. tjedna ukazala je na smanjenje od 73 % i 47 % nakon liječenja donidalorsenom u dozi od 80 mg jednom svaka 4 tjedna odnosno svakih 8 tjedana, u usporedbi s 2 % u skupini koja je primala placebo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Dawnzera u prevenciji napadaja angioedema u bolesnika ispitivana je u
ispitivanju 1.
Ispitivanje 1 – „OASIS-HAE”
Ispitivanje 1 je uključivalo 90 (48 ženskih i 42 muških) odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi ≥ 12 godina) koji su imali najmanje 2 napadaja potvrđena od strane ispitivača tijekom 8-tjednog uvodnog razdoblja (razdoblje probira, engl. run in period), i koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka. Pedijatrijski bolesnici obuhvaćali su 7 adolescenata u dobi od 12 godina i starije; nadalje, ispitivanje je uključivalo 2 starija bolesnika (u dobi ≥ 65 godina). Tri bolesnika imala su tjelesnu težinu < 50 kg na početku ispitivanja, od kojih su 2 bili adolescenti (vidjeti i dio 5.2). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u 1 od 2 skupine kako bi primali ispitivani lijek jednom svaka 4 tjedna (skupina q4wks) ili jednom svakih 8 tjedana (skupina q8wks). Unutar svake skupine, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 kako bi primali lijek Dawnzera u dozi od 80 mg ili odgovarajući volumen placeba. Dvije skupine koje su primale placebo spojene su za analizu. Bolesnici su morali prekinuti primjenu drugih profilaktičkih lijekova za HAE prije uključivanja u ispitivanje; međutim, svim je bolesnicima bila dopuštena primjena lijekova za hitno ublažavanje simptoma za liječenje bilo kakvih probojnih napadaja HAE-a.
Ukupno je 93 % bolesnika imalo HAE tipa 1, a 7 % HAE tipa 2. Napadaji laringealnog angioedema u anamnezi prijavljeni su u 52 % bolesnika, a 18 % bolesnika bilo je na profilaktičkoj terapiji prije uključivanja u ispitivanje. Srednja vrijednost stope napadaja HAE-a tijekom prospektivnog uvodnog razdoblja (početna stopa napadaja) iznosila je 3,33 (standardna devijacija [SD] 2,086) napadaja u 4 tjedna, a stopa napadaja > 2 napadaja u 4 tjedna uočena je sveukupno kod 69 % bolesnika.
Donidalorsen primijenjen jednom svaka 4 ili svakih 8 tjedana doveo je statistički značajnog smanjenja stope napadaja HAE-a (broj napadaja HAE-a koje je potvrdio ispitivač u razdoblju od 4 tjedna) u usporedbi s placebom. U skupinama koje su primale lijek Dawnzera uočen je održan odgovor na donidalorsen uz srednju vrijednost smanjenja stope napadaja HAE-a u odnosu na početnu vrijednost tijekom cijelog razdoblja liječenja.
Tablica 3: Rezultati primarne i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (potpuni skup podataka za analizu)
| Statistika mjera ishoda | Placebo (N = 22) | Dawnzera 80 mg q4wks(N = 45) | Dawnzera 80 mg q8wks(N = 23) |
| Stopa napadaja HAE-a po 4-tjednom razdoblju od početne vrijednosti do 24. tjedna* | |||
| LS srednja vrijednost stope | 2,26 | 0,44 | 1,02 |
| napadaja (95 % CI) | (1,66; 3,09) | (0,27; 0,73) | (0,65; 1,59) |
| % smanjenja u odnosu na | -81 | -55 | |
| placebo (95 % CI) | (-89; -65) | (-74; -22) | |
| p-vrijednost dobivena Wald | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Statistika mjera ishoda | Placebo (N = 22) | Dawnzera 80 mg q4wks(N = 45) | Dawnzera 80 mg q8wks(N = 23) |
| hi-kvadrat testom | |||
| Stopa napadaja HAE-a po 4-tjednom razdoblju od 4. tjedna do 24. tjedna | |||
| LS srednja vrijednost stope napadaja (95 % CI) počevšiod druge doze (4. tjedan) | 2,25(1,59; 3,18) | 0,30(0,15; 0,58) | 0,90(0,53; 1,52) |
| % smanjenja u odnosu na placebo (95 % CI) počevši od druge doze (4. tjedan) | -87(-94; -72) | -60(−79; -25) | |
| p-vrijednost dobivena Waldhi-kvadrat testom | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Stopa umjerenih ili teških† napadaja HAE-a po 4-tjednom razdoblju od 4. tjedna do 24. tjedna | |||
| LS srednja vrijednost stope umjerenog ili teškog napadaja (95 % CI) počevši od druge doze (4. tjedan) | 1,15(0,72; 1,83) | 0,12(0,04; 0,35) | 0,68(0,37; 1,23) |
| % smanjenja u odnosu na placebo (95 % CI) počevši oddruge doze (4. tjedan) | -89(-97; -66) | -41(-72; 26) | |
| p-vrijednost dobivena Wald hi-kvadrat testom | < 0,001‡ | NS | |
| Napadaji HAE-a po 4-tjednom razdoblju koji su zahtijevali akutnu terapiju u razdoblju od4. do 24. tjedna | |||
| LS srednja vrijednost napadaja HAE-a koji su zahtijevali akutnu terapiju (95 % CI) počevši od druge doze (4. tjedan) | 1,80(1,23; 2,62) | 0,15(0,06; 0,39) | 0,59(0,31; 1,15) |
| % smanjenja u odnosu naplacebo (95 % CI) počevši od druge doze (4. tjedan) | -92(-97, -77) | -67(-85, -29) | |
| p-vrijednost dobivena Wald hi-kvadrat testom | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
CI (engl. cofidence interval) = interval pouzdanosti; HAE = hereditarni angioedem; LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata; N = broj bolesnika u određenoj liječenoj skupini; NS (engl. not statistically significant) = nije statistički značajno; q4wks (engl. every [quaque] 4 weeks) = svaka 4 tjedna; q8wks (engl. every [quaque] 8 weeks) = svakih 8 tjedana.
* Primarna mjera ishoda djelotvornosti = usporedba vremenski normaliziranog broja napadaja HAE-a potvrđenih od strane ispitivača po 4-tjednom razdoblju od početne vrijednosti do 24. tjedna između skupine koja je primala lijek Dawnzera u dozi od 80 mg jednom svaka 4 tjedna (Dawnzera 80 mg q4wks) i skupine koja je primala placebo.
† Umjereni napadaji: blago do umjereno ograničenje aktivnosti, potrebna određena pomoć; teški napadaji:
izraženo ograničenje aktivnosti, potrebna pomoć.
‡ Statistički značajno.
Za 4 adolescentna bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina) u skupini q4wks uočeno je smanjenje od 97,1 % (95 % CI: -106,26 %; -88,01 %) u odnosu na početnu vrijednost (uvodno razdoblje) vremenski normalizirane stope napadaja HAE-a (u 4 tjedna) od 0. do 24. tjedna.
Dodatne unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su udio ispitanika koji su odgovorili na ispitivani lijek i postotak bolesnika koji su imali dobro kontroliranu aktivnost angioedema. Udio bolesnika sa smanjenjem stope napadaja HAE-a od ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % i 100 % (bez napadaja) u odnosu na početnu vrijednost od 4. tjedna do 24. tjedna u skupini koja je
primala lijek Dawnzera iznosio je 93 %, 82 %, 62 % i 53 % u skupini koja je primala 80 mg svaka 4 tjedna, te 83 %, 65 %, 48 % i 35 % u skupini koja je primala 80 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 27 %, 18 %, 9 % i 9 % u skupini koja je primala placebo.
Broj bolesnika koji su imali dobro kontroliranu bolest u 24. tjednu u skupini liječenoj lijekom Dawnzera na temelju rezultata ≥ 10 na testu kontrole angioedema (engl. Angioedema Control Test, AECT) u 24. tjednu bio je 41 (91 %) u skupini koja je primala lijek Dawnzera u dozi od 80 mg jednom svaka 4 tjedna i 17 (74 %) u skupini koja je primala lijek Dawnzera u dozi od 80 mg jednom svakih 8 tjedana, u usporedbi s 9 (41 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
Uočeno je poboljšanje u ukupnom rezultatu upitnika o kvaliteti života kod angioedema
(engl. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) za skupine koje su primale lijek Dawnzera u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički značajnim poboljšanjem. Za ukupni rezultat upitnika AE-QoL u 24. tjednu, LS srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u skupini koja je primala lijek Dawnzera bila je -24,8 za skupinu koja je primala 80 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001), odnosno -19,9 za skupinu koja je primala 80 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s -6,2 za skupinu koja je primala placebo.
Ispitivanje 2 – „OASISplus”
Ukupno 147 odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi ≥ 12 godina) s HAE-om tipa 1 ili tipa 2 primilo je najmanje 1 dozu lijeka Dawnzera u otvorenom nastavku ispitivanja (ispitivanje 2) u trajanju do 3 godine. Od toga je 83 bolesnika prethodno liječeno lijekom Dawnzera ili placebom u ispitivanju 1 i uključeni su u skupinu koja prelazi u nastavak ispitivanja (engl. rollover group). Bolesnici koji prethodno nisu sudjelovali u ispitivanju 1 (n = 64, engl. non-rollover patients) morali su nastaviti uzimati svoju prethodnu profilaktičku terapiju za HAE (berotralstat, inhibitore C1 esteraze ili lanadelumab) tijekom uvodnog razdoblja prema odgovarajućim preporučenim rasporedima liječenja na temelju poluvijeka pojedinačnih lijekova (vidjeti dio 4.2).
Skupina za prijelaz (rollover) u otvoreni nastavak ispitivanja (bolesnici koji prelaze iz ispitivanja 1, n = 83)
Nakon 52 tjedna liječenja lijekom Dawnzera, bolesnici su pokazali održanu srednju vrijednost smanjenja stope napadaja HAE-a od 93 % u odnosu na početnu vrijednost (0,22 naspram
3,42 napadaja u 4 tjedna), s dobro kontroliranom bolesti na temelju AECT rezultata, koji se povećao s 20,3 % (bolesnika s dobro kontroliranom bolesti) na 91,3 % u skupini koja je primala lijek jednom svaka 4 tjedna i s 41,7 % (bolesnika s dobro kontroliranom bolesti) na 100,0 % u skupini koja je primala lijek jednom svakih 8 tjedana, uz poboljšanja u AE-QoL rezultatima u 24. tjednu.
Non-rollover skupina (bolesnici koji su prethodno liječeni drugim lijekovima za dugotrajno profilaktičko liječenje HAE-a, n = 64)
Tijekom prijelaza s lanadelumaba, berotralstata ili inhibitora C1 esteraze na lijek Dawnzera nije uočeno povećanje stope napadaja HAE-a, uz srednju vrijednost smanjenja stope od 66,1 %
(95 % CI: -79,69; -52,55) u 52. tjednu, s ukupnim poboljšanjem kontrole bolesti na temelju AECT rezultata sa 66,7 % (bolesnika s dobro kontroliranom bolesti) na 93,0 % do 16. tjedna i AE-QoL rezultatima koji pokazuju značajna smanjenja u svim skupinama.
Ispitivanje 3 – ispitivanje faze 2 koje uključuje bolesnike s nC1-INH HAE-om
Ispitivanje faze 2 (ispitivanje 3) imalo je otvorenu skupinu za bolesnike s nC1-INH HAE-om. Uključivalo je 3 odrasla bolesnika koji su primali donidalorsen u dozi od 80 mg jednom svaka 4 tjedna tijekom najviše 16 tjedana. Nijedan od tih bolesnika nije imao utvrđenu mutaciju gena za faktor XII, plazminogen ili angiopoetin-1, a samo je jedan imao pozitivnu obiteljsku anamnezu.
Za 3 bolesnika s nC1-INH HAE-om zabilježeno je ukupno smanjenje stope napadaja HAE-a za 76 % tijekom razdoblja liječenja. Smanjenje srednje vrijednosti stope napadaja HAE-a bilo je s 4,23 napadaja u 4 tjedna tijekom uvodnog razdoblja na 1,52 napadaja po 4-tjednom razdoblju od početka razdoblja liječenja do 16. tjedna. Jedan bolesnik bio je bez napadaja od 1. tjedna do kraja liječenja.
Kvaliteta života istovremeno se poboljšala.
Smanjenje mjesečne stope napadaja angioedema, koju je potvrdio ispitivač, uočeno je kod sva tri uključena bolesnika s HAE-om s normalnim, funkcionalnim i antigenskim razinama inhibitora C1 nakon mjesečne primjene donidalorsena u dozi od 80 mg.
Imunogenost
Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) bila su često primijećena. Protutijela na lijek nisu utjecala na maksimalne koncentracije donidalorsena u plazmi, ali su povećala najniže koncentracije u plazmi. Nisu uočeni dokazi o utjecaju ADA-e na farmakodinamiku, djelotvornost ili sigurnost primjene, međutim, dostupni podaci ograničeni su za donošenje konačnih zaključaka.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Dawnzera u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hereditarnog angioedema za rutinsku prevenciju ponavljajućih napadaja hereditarnog angioedema. Vidjeti dio 4.2.
Farmakokinetička svojstva donidalorsena procijenjena su nakon supkutane primjene višekratnih doza svaka 4 tjedna u zdravih ispitanika te svaka 4 tjedna ili svakih 8 tjedana u bolesnika s HAE-om.
Izloženost donidalorsenu (površina ispod krivulje koncentracija lijeka u plazmi-vrijeme [engl. area under the curve, AUC]) povećavala se ovisno o dozi nakon supkutane primjene doza u rasponu od 20 mg do 80 mg u zdravih dobrovoljaca, ali se povećavala više nego proporcionalno dozi u tom cijelom rasponu doza.
Populacijske procjene (geometrijska sredina) maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax,ss), najniže koncentracije u plazmi (Ctrough,ss) i površine ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom intervala doziranja (AUCτ,ss) u stanju dinamičke ravnoteže prikazane su u tablici 4. Nije uočena nakupljanje Cmax i AUC-a donidalorsena u plazmi nakon ponovljenog doziranja svaka 4 tjedna.
Tablica 4: Sažetak simuliranih farmakokinetičkih parametara iz populacijske farmakokinetičke analize nakon primjene donidalorsena u dozi od 80 mg jednom svaka 4 tjedna ili 80 mg jednom svakih 8 tjedana u bolesnika s HAE-om u stanju dinamičke ravnoteže
| Farmakokinetički parametri (geometrijska sredina) | Donidalorsen | |
| 80 mg q4wks | 80 mg q8wks | |
| Cmax,ss (ng/ml) | 417 | 416 |
| Ctrough,ss (ng/ml) | 0,755 | 0,255 |
| AUCτ,ss (ng·h/ml) | 5240 | 5210 |
AUCτ,ss = površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax,ss = maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; Ctrough,ss = najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; q4wks = svaka 4 tjedna; q8wks = svakih 8 tjedana.
Apsorpcija
Na temelju populacijskih procjena, donidalorsen se nakon supkutane primjene apsorbira s vremenom do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi od približno 2,5 sata nakon primjene doze.
Distribucija
Očekuje se da će se donidalorsen nakon supkutane primjene primarno distribuirati u jetru i bubrežnu koru. Populacijska procjena prividnog volumena distribucije za središnji (Vc/F) i periferni (Vp/F) odjeljak iznosila je 69,8 l odnosno 1840 l. Donidalorsen se in vitro u velikoj mjeri veže za proteine u ljudskoj plazmi (> 98 %).
Biotransformacija
Donidalorsen se metabolizira endo- i egzonukleazama u kratke fragmente oligonukleotida različitih veličina unutar jetre.
Eliminacija
Populacijska procjena terminalnog poluvijeka eliminacije donidalorsena kod tipičnog bolesnika s HAE-om iznosi približno 1 mjesec.
Srednja vrijednost frakcije protusmjernog oligonukleotida eliminiranog urinom u nepromijenjenom obliku iznosila je manje od 1 % primijenjene doze u zdravih ispitanika unutar 24 sata. Metaboliti koji potječu od poveznice (engl. linker) minimalno se oslobađaju u cirkulaciju i potom se brzo izlučuju u urin ili feces.
Posebne populacije
Populacijske farmakokinetičke i farmakodinamičke analize nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici ili farmakodinamici donidalorsena na temelju dobi (od 12 do 74 godine), spola, blagog oštećenja funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2) ili blagog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1 × gornja granica normale (GGN) i AST > 1 × GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Vezano uz tjelesnu težinu, predviđene vrijednosti AUC-a donidalorsena za raspon tjelesne težine 30 ‒ 40 kg bile su > 17 500 ng·h/ml, > 10 000 ng·h/ml za raspon tjelesne težine 40 ‒ 50 kg i oko 10 000 ng·h/ml za raspon tjelesne težine 50 ‒ 60 kg.
Odgovarajuće vrijednosti za bolesnike tjelesne težine > 60 kg bile su < 7500 ng·h/ml. Donidalorsen nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, završnim stadijem bubrežne bolesti ili umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Dawnzera 80 mg
natrijev dihidrogenfosfat (E 339) natrijev hidrogenfosfat (E 339) natrijev klorid
voda za injekcije
kloridna kiselina (E 507) (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (E 524) (za podešavanje pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine.
Lijek Dawnzera se može čuvati u originalnom pakiranju na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom jednokratnog razdoblja do 6 tjedana, ali ne nakon isteka roka valjanosti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
0,8 ml sterilne otopine u štrcaljki od stakla tipa I za jednokratnu upotrebu, s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, čvrstim štitnikom igle i silikoniziranim čepom klipa od klorobutilnog elastomera. Napunjeni primarni spremnik (štrcaljka) uložen je u brizgalicu s kojom čini napunjenu brizgalicu.
Napunjena brizgalica je označena i pakirana u neprozirnu kutiju radi zaštite od svjetlosti, s pregradom za fiksiranje brizgalice na mjestu.
Veličina pakiranja od jedne napunjene brizgalice. Veličina pakiranja od tri napunjene brizgalice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Prije početka liječenja, bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti obučeni za pravilnu pripremu i primjenu lijeka Dawnzera (vidjeti „Upute za uporabu”).
-
Jednodoznu napunjenu brizgalicu treba izvaditi iz hladnjaka 30 minuta prije injekcije kako bi se zagrijala na sobnu temperaturu. Ne smiju se koristiti druge metode zagrijavanja.
-
Napunjena brizgalica mora se vizualno pregledati prije uporabe. Otopina bi trebala biti bistra i bezbojna do žuta. Otopina se ne smije ubrizgavati ako izgleda zamrznuto. Napunjena brizgalica se ne smije koristiti ako se prije primjene primijeti zamućenje, prisutnost vidljivih čestica ili promjena boje.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.