Meropenem Kabi 1 g prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH02

Mehanizam djelovanja

Baktericidno djelovanje meropenema temelji se na inhibiciji sinteze stanične stjenke Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija putem vezanja za bjelančevine koje vežu penicilin (PBP, od engl.Penicillin-Binding Proteins).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD)

Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, utvrđeno je da je djelotvornost meropenema razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih

koncentracija (T > MIC). U ispitivanjima na nekliničkim modelima meropenem je pokazao aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile više od minimalnih inhibitornih koncentracija za

uzročnika tijekom približno 40% razdoblja između primjene dviju doza. U kliničkim uvjetima ta ciljna vrijednost nije utvrđena.

Mehanizam razvoja rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može nastati zbog: (1) smanjene permeabilnosti vanjske membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjene proizvodnje porina), (2) smanjenog afiniteta ciljnih PBP-a, (3) povećane ekspresije komponenti efluksne pumpe i (4) proizvodnje beta-laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme.

Lokalizirani klasteri infekcija, zbog bakterija rezistentnih na karbapenem, su zabilježeni u Europskoj uniji.

Nema ciljne križne rezistencije između meropenema i lijekova iz skupine kinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu pokazivati rezistenciju na više od jedne skupine antibiotika kada mehanizam koji je u podlozi uključuje impermeabilnost i/ili efluksnu pumpu(e).

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za meropenem, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prevalencija stečene rezistencije može varirati ovisno o zemljopisnom području i mijenja se tijekom vremena za pojedine vrste, pa je poželjno uzeti u obzir lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Ako je lokalna prevalencija rezistentnih sojeva toliko velika da je

učinkovitost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija upitna, treba potražiti savjet stručnjaka.

U sljedećoj tablici je naveden popis patogena koji proizlazi iz kliničkog iskustva i terapijskih smjernica.

Vrste koje su obično osjetljive:

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (meticilin osjetljiv)^Ł

Staphylococcus vrste (meticilin osjetljive) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupina B)

Streptococcus milleri skupina (S. Anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gram-negativni aerobi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Gram-pozitivni anaerobi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus vrsta (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativni anaerobi Bacteroides caccae Bacteroides fragilis skupina Prevotella bivia

Prevotella disiens

Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problem:

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecium^($)+

Gram-negativni aerobi

Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Peudomonas aeruginosa

Prirođeno rezistentni organizmi:

Gram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp.

Drugi mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

($) Vrste koje pokazuju prirodnu intermedijarnu osjetljivost

(Ł) Svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem

(+) Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više zemalja Europske unije

Maleus i melioidoza: primjena meropenema u ljudi temelji se na podacima o in-vitro osjetljivosti B. mallei i B. Pseudomallei i ograničenim podacima o primjeni u ljudi. Liječnici koji liječe bolest trebaju se osloniti na nacionalne i/ili internacionalne smjernice o liječenju sakagije (maleusa) i melioidoze.

U zdravih ispitanika srednji poluvijek u plazmi je približno 1 sat, srednji volumen raspodjele približno 0,25 l/kg (11-27 l), a srednji klirens 287 ml/min pri 250 mg, odnosno pada na 205 ml/min pri 2 g.

Nakon 30-minutne intravenske infuzije, doza od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg, srednje vršne koncentracije u plazmi (C^max) iznosile su približno 23, 49 i 115 μg/ml, što odgovara površini ispod krivulje (AUC) od 39,3, 62,3 i 153 μg h/ml. Nakon 5-minutne intravenske infuzije doza od 500 mg i 1000 mg, vršne koncentracije u plazmi (C^max) iznosile su 52 μg/ml odnosno 112 μg/ml. Nakon

ponovljenih doza meropenema, svakih 8 sati, u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, ne dolazi do akumulacije lijeka.

U ispitivanju s 12 bolesnika koji su dobivali meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati nakon kirurškog zahvata radi intraabdominalne infekcije, vršne koncentracije u plazmi (C^max) i poluvijek bili su slični kao u zdravih ispitanika, ali je volumen raspodjele bio veći, 27 l.

Distribucija

Prosječno vezanje meropenema za bjelančevine u plazmi iznosilo je približno 2% i bilo je neovisno o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika

meropenema je bieksponencijalna, što je daleko manje izraženo nakon 30 minutne intravenske infuzije. Meropenem dobro prodire u različite tjelesne tekućine i tkiva, uključujući pluća, bronhalni

sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Biotransformacija

Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena, pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit. In vitro, meropenem je, za razliku od imipenema, slabije podložan hidrolizi humanom dehidropeptidazom – I (DHP-I), stoga nije potrebno istodobno primjenjivati inhibitor DHP-I.

Eliminacija

Meropenem se primarno izlučuje nepromijenjen putem bubrega, približno 70% (50-75%) doze izluči se u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Daljnjih 28% se nalazi u obliku mikrobiološki

neaktivnog metabolita. Fekalna eliminacija iznosi samo približno 2% doze. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se plazmatska vrijednost površine ispod krivulje (AUC) i produžava poluvijek meropenema. U usporedbi sa zdravim ispitanicima (klirens kreatinina > 80 ml/min), AUC vrijednost povećana je 2,4 puta u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 33 – 74 ml/min), 5 puta u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 4 – 23 ml/min), te 10 puta u bolesnika liječenih hemodijalizom (klirens kreatinina < 2 ml/min). AUC mikrobiološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom također je znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje prilagoditi dozu meropenema u bolesnika s umjerenom i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Meropenem se odstranjuje iz organizma hemodijalizom. Klirens tijekom hemodijalize je 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika.

Oštećena funkcija jetre

Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon višekratnih doza.

Odrasli bolesnici

Farmakokinetička ispitivanja u odraslih bolesnika pokazala su da nema značajnijih farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave ispitanike s istom bubrežnom funkcijom. Populacijski model razvijen na temelju podataka dobivenih u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom, ukazao je na ovisnost centralnog volumena o tjelesnoj težini i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijom, nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazala je vrijednosti C^max slične onima u odraslih bolesnika nakon doza od 500 mg, 1000 mg, odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvijeka sličnu onima opaženim u odraslih, kod svih osim u najmlađih ispitanika (< 6 mjeseci, t^½ 1,6 sati).

Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (2-5

godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2-5 mjeseci). Približno 60% primijenjene doze izlučilo se mokraćom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku, dok se približno 12% izlučilo u obliku metabolita. Koncentracije meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece oboljele od

meningitisa iznose približno 20% koncentracija izmjerenih u plazmi iako se te vrijednosti između pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju.

Farmakokinetika meropenema u novorođenčadi kojima je potrebna terapija antiinfektivima pokazala je veći klirens u novorođenčadi veće kronološke ili gestacijske dobi s ukupnim prosječnim poluvijekom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu, pokazala je da režim doziranja od 20 mg/kg svakih 8 sati postiže 60% T > MIC za P. aeruginosa u 95% nedonoščadi i 91% donesene novorođenčadi.

Starije osobe

Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih osoba (65 – 80 godina) pokazala su smanjenje klirensa iz plazme koje kolerira sa smanjenjem klirensa kreatinina uvjetovanog životnom dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Radi toga u starijih bolesnika ne treba prilagođavati dozu meropenema, osim u onih bolesnika s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

natrijev karbonat

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Bočice od 20 ml: 4 godine

Boce od 100 ml: 3 godine Nakon rekonstitucije:

Primjena intravenske bolus injekcije

Otopina za bolus injekciju priprema se otapanjem lijeka u vodi za injekcije do krajnje koncentracije od

50 mg/ml. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni pripremljene intravenske bolus injekcije je 3 sata na temperaturi do 25 °C ili 12 sati u hladnim uvjetima (2-8 °C).

S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju i rekonstituciji nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Primjena intravenske infuzije

Otopina za infuziju priprema se otapanjem lijeka u 0,9%-tnoj otopini za infuziju natrijevog klorida do krajnje koncentracije od 1 do 20 mg/ml ili u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju do krajnje koncentracije od 5 do 50 mg/ml.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 0,9%-tne otopine natrijevog klorida je 6 sati na temperaturi do 25°C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2-8 °C). S mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika i ne bi smjeli biti duži od 24 sata uz čuvanje pri 2-8 °C.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 5%-tne otopine glukoze je 1 sat na temperaturi od 25 °C ili 8 sati pri temperaturi 2-8 °C. S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju i rekonstituciji nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Ne zamrzavati pripremljenu otopinu.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije/razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Meropenem Kabi 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

staklena bočica od 20 ml i boca od 100 ml od bezbojnog stakla zatvorene čepom od butilne gume i zaštitnom aluminijskom kapicom.

Meropenem Kabi 1 g prašak za otopinu za injekciju/infuziju

staklena bočica od 20 ml i boca od 100 ml od bezbojnog stakla zatvorene čepom od butilne gume i zaštitnom aluminijskom kapicom.

Lijek je dostupan u veličinama pakiranja od 1 ili 10 bočica ili boca (500 mg) i 10 bočica ili boca (1g).

i druga rukovanja lijekom

Injekcija

Za primjenu intravenskom injekcijom u obliku bolusa lijek treba otopiti sa sterilnom vodom za injekcije do konačne koncentracije od 50 mg/ml.

Infuzija

Za primjenu intravenskom infuzijom lijek se može otopiti s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida do konačne koncentracije od 1 do 20 mg/ml ili 5%-tnom otopinom glukoze do konačne koncentracije od 5 do 50 mg/ml izravno u bočicama/bocama.

Svaka bočica/boca je namijenjena isključivo za jednokratnu primjenu. Za pripremu i primjenu treba koristiti standardne aseptičke postupke. Prije uporabe, pripremljenu otopinu treba protresti.

Pripremljena otopina je bezbojna do žute boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima .