Brintellix 20 mg/ml oralne kapi, otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Brintellix 20 mg/ml
Doziranje
Početna i preporučena doza Brintellixa je 10 mg vortioksetina jednom dnevno u odraslih osoba u dobi manjoj od 65 godina.
Ovisno o individualnom odgovoru bolesnika, dozu se može povećati do maksimalno 20 mg
vortioksetina jednom dnevno ili smanjiti na minimalno 5 mg vortioksetina jednom dnevno.
5 mg odgovara 5 kapi.
10 mg odgovara 10 kapi.
15 mg odgovara 15 kapi.
20 mg odgovara 20 kapi.
Nakon što se depresivni simptomi povuku, preporučuje se nastavak liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci radi konsolidacije antidepresivnog odgovora.
Prekid liječenja
Može se razmotriti postupno smanjenje doze kako bi se izbjegla pojava simptoma prestanka liječenja (vidjeti dio 4.8). Međutim, nema dovoljno podataka za pružanje specifičnih preporuka za raspored postupnog smanjenja doze za bolesnike liječene Brintellixom.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Najniža učinkovita doza od 5 mg vortioksetina jednom dnevno, se uvijek mora koristiti kao početna doza kod bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Savjetuje se oprez pri liječenju bolesnika u dobi ≥ 65 godina dozama višim od 10 mg vortioksetina jednom dnevno, za koje su podaci ograničeni (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori citokroma P450
Ovisno o individualnom odgovoru bolesnika, može se razmotriti niža doza vortioksetina ako se liječenju vortioksetinom dodaju snažni inhibitori CYP2D6 (npr. bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin) (vidjeti dio 4.5).
Induktori citokroma P450
Ovisno o individualnom odgovoru bolesnika, može se razmotriti prilagodba doze vortioksetina ako se liječenju vortioksetinom doda induktor širokog spektra citokroma P450 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Brintellix se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (mlađih od 18 godina) s velikim depresivnim poremećajem (MDD) jer nije dokazana djelotvornost (vidjeti dio 5.1). Sigurnost Brintellixa u pedijatrijskih bolesnika opisana je u dijelovima 4.4, 4.8 i 5.1.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nisu potrebne prilagodbe doza na temelju funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Način primjene
Brintellix je namjenjen za peroralnu primjenu. Oralne kapi se mogu uzeti sa ili bez hrane.
Kapi se mogu pomiješati s vodom, sokom, ili drugim bezalkoholnim pićima.
Boca mora biti potpuno okrenuta naopako. Ako se ne ispušta kapljica, bočica se može lagano kuckati da bi započela protok.
Preosjetljivost na djelatnu tvar vortioksetin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili sa selektivnim MAO-A inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Primjena u pedijatrijskoj populaciji
Brintellix se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 7 do 17 godina s MDD-om jer nije dokazana djelotvornost (vidjeti dio 5.1). Općenito, profil nuspojava vortioksetina u djece i adolescenata bio je sličan onome opaženome u odraslih, s iznimkom veće incidencije događaja
povezanih s bolovima u abdomenu te veće incidencije suicidalnih ideacija posebno u adolescenata u usporedbi s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
U kliničkim ispitivanjima češće je opaženo ponašanje povezano sa samoubojstvom (pokušaj samoubojstva i suicidalne misli) i netrpeljivost (najviše agresija, opozicijsko ponašanje, bijes) u djece i adolescenata liječenih antidepresivima, nego u onih koji su primali placebo.
Samoubojstvo/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaji povezani sa samoubojstvom). Ovaj rizik traje dok se ne dogodi značajna remisija. S obzirom da se poboljšanje možda neće javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili više, bolesnike treba pomno nadzirati dok se ne dogodi takvo poboljšanje. Općenito, kliničko iskustvo je da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim stadijima oporavka.
Poznato je da bolesnici s anamnezom događaja povezanih sa samoubojstvom ili oni koji pokazuju značajan stupanj suicidalnih ideacija prije početka liječenja imaju veći rizik od suicidalnih misli ili pokušaja samoubojstva te bi trebali biti pažljivo praćeni tijekom liječenja. Meta analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima pokazala je povećani rizik od suicidalnog ponašanja s antidepresivima u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.
Liječenje treba pratiti pomni nadzor bolesnika, a posebno onih s visokim rizikom te osobito u ranim fazama liječenja i nakon promjena doze. Bolesnike (kao i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti na potrebu za nadzorom zbog moguće pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neobičnih promjena ponašanja te da odmah zatraže medicinski savjet ako se jave ovi simptomi.
Napadaji
Napadaji su potencijalni rizik s antidepresivima. Stoga liječenje vortioksetinom treba započeti oprezno u bolesnika s anamnezom napadaja ili u bolesnika s nestabilnom epilepsijom (vidjeti dio 4.5).
Liječenje treba prekinuti u svakog bolesnika koji razvije napadaje ili kod koga se poveća učestalost napadaja.
Serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptični maligni sindrom (NMS)
S vortioksetinom se mogu javiti serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptični maligni sindrom (NMS), stanja koja su potencijalno životno ugrožavajuća. Rizik od SS-a ili NMS-a se povećava s istodobnom primjenom serotonergičkih djelatnih tvari (uključujući opioide i triptane), lijekova koji sprječavaju metabolizam serotonina (uključujući MAOI-e), antipsihotika i drugih antagonista dopamina.
Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma SS-a ili NMS-a (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Simptomi serotoninskog sindroma uključuju promjene mentalnog statusa (npr., agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr., tahikardiju, nestabilni krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr., hiperrefleksiju, nekoordinaciju) i/ili gastrointestinalne simptome (npr., mučninu, povraćanje, proljev). Ako se to dogodi, liječenje vortioksetinom treba odmah prekinuti te započeti simptomatsko liječenje.
Manija/hipomanija
Vortioksetin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom manije/hipomanije te liječenje treba prekinuti u svakog bolesnika koji ulazi u maničnu fazu.
Agresija/agitacija
Bolesnici liječeni antidepresivima, uključujući vortioksetin, također mogu osjećati agresiju, bijes, agitaciju i razdražljivost. Potrebno je pomno nadzirati stanje bolesnika i status bolesti. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da zatraže medicinski savjet ako se agresivno/agitirano ponašanje pojavi ili pogorša.
Krvarenje
Abnormalnosti povezane s krvarenjem kao što su ekhimoze, purpura i drugi hemoragijski događaji, poput gastrointestinalnog ili ginekološkog krvarenja su rijetko prijavljene uz primjenu antidepresiva sa serotonergičkim učinkom, uključujući vortioksetin. SSRI-ji/SNRI-ji mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja, a taj bi se rizik mogao primijeniti i na vortioksetin (vidjeti dio 4.6). Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje je poznato da utječu na funkciju trombocita [npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina tricikličkih antidepresiva, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)), acetilsalicilatna kiselina (ASK)] (vidjeti dio 4.5) te u bolesnika s poznatim sklonostima/poremećajima krvarenja.
Hiponatremija
Rijetko je prijavljena hiponatremija s primjenom antidepresiva sa serotonergičkim učinkom (SSRI-i, SNRI-i), vjerojatno zbog neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH). Potreban je oprez u rizičnih bolesnika, kao što su stariji, bolesnici s cirozom jetre ili bolesnici istodobno liječeni lijekovima za koje je poznato da prouzročuju hiponatremiju.
Treba razmotriti prekid liječenja vortioksetinom u bolesnika sa simptomatskom hiponatremijom te započeti odgovarajuću medicinsku intervenciju.
Glaukom
Midrijaza je prijavljena u vezi s uporabom antidepresiva, uključujući vortioksetin. Taj midrijatički učinak može suziti očni kut dovodeći do povećanja intraokularnog tlaka i glaukoma zatvorenog kuta. Savjetuje se oprez pri propisivanju vortioksetina bolesnicima s povišenim intraokularnim tlakom ili onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.
Stariji
Podaci o primjeni Brintellixa u starijih bolesnika sa velikim depresivnim poremećajem su ograničeni. Dakle, oprez je potreban kada se liječe bolesnici u dobi ≥ 65 godina dozama višim od 10 mg vortioksetina jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Budući da su bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre vulnerabilni te da su podaci o primjeni Brintellixa u tim subpopulacijama ograničeni, potreban je oprez pri njihovu liječenju (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Sadržaj pomoćnih tvari
Ovaj lijek sadrži 85 mg alkohola (96%-tni etanol) po ml, što odgovara 10,1 % v/v.
Vortioksetin se opsežno metabolizira u jetri primarno oksidacijom kataliziranom s CYP2D6 i u manjem opsegu s CYP3A4/5 i CYP2C9 (vidjeti dio 5.2).
Mogućnost da drugi lijekovi utječu na vortioksetin
Ireverzibilni neselektivni MAOI-i
Zbog rizika od serotoninskog sindroma vortioksetin je kontraindiciran u svakoj kombinaciji s ireverzibilnim neselektivnim MAOI-ma. Liječenje vortioksetinom se ne smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida liječenja ireverzibilnim neselektivnim MAOI-ma. Liječenje vortioksetinom mora se prekinuti najmanje 14 dana prije početka liječenja ireverzibilnim neselektivnim MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Kontraindicirana je kombinacija vortioksetina i reverzibilnih i selektivnih MAO-A inhibitora, poput moklobemida (vidjeti dio 4.3). Ako se pokaže da je kombinacija neophodna, dodani lijek se mora davati u minimalnoj dozi i pod strogim kličkim praćenjem za serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.4).
Reverzibilni, neselektivni MAOI (linezolid)
Kontraindicirana je kombinacija vortioksetina i slabog reverzibilnog i neselektivnog MAOI-a kao što je antibiotik linezolid (vidjeti dio 4.3). Ako se pokaže da je kombinacija neophodna, dodani lijek se mora davati u minimalnoj dozi i pod strogim kličkim praćenjem za serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.4).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin, razagilin)
Iako se sa selektivnim MAO-B inhibitorima očekuje manji rizik od serotoninskog sindroma nego s MAO-A inhibitorima, kombinaciju vortioksetina s ireverzibilnim MAO-B inhibitorima, poput selegilina ili razagilina, treba primjenjivati s oprezom. Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, pažljivo praćenje je nužno zbog moguće pojave serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.4).
Serotonergički lijekovi
Istodobna primjena lijekova sa serotonergičkim učinkom npr., opioida (uključujući tramadol) i triptana (uključujući sumatriptan) može dovesti do serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.4).
Gospina trava
Istodobna primjena antidepresiva sa serotonergičkim učinkom i biljnih pripravaka koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) može rezultirati većom incidencijom nuspojava, uključujući serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi koji snižavaju prag napadaja
Antidepresivi sa serotonergičkim učinkom mogu sniziti prag napadaja. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni drugih lijekova koji mogu sniziti prag napadaja [npr. antidepresiva (triciklika, SSRI-a, SNRI-a), neuroleptika (fenotiazina, tioksantena i butirofenona), meflokina, bupropiona, tramadola] (vidjeti dio 4.4).
EKT (elektrokonvulzivna terapija)
Ne postoji kliničko iskustvo s istodobnom primjenom vortioksetina i EKT-a, stoga se savjetuje oprez.
Inhibitori CYP2D6
Izloženost vortioksetinu povećala je površinu ispod krivulje (AUC) 2,3 puta kada je vortioksetin
10 mg/dan bio istodobno primijenjen s bupropionom (snažnim inhibitorom CYP2D6 150 mg dvaput dnevno) tijekom 14 dana u zdravih ispitanika. Istodobna primjena rezultirala je većom incidencijom nuspojava kada se bupropion dodao vortioksetinu nego kad se vortioksetin dodao bupropionu. Ovisno o indivudualnom odgovoru bolesnika, može se razmotriti niža doza vortioksetina ako će se snažni inhibitori CYP2D6 (npr. bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin) dodati liječenju vortioksetinom (vidjeti dio 4.2).
Inhibitori CYP3A4 i inhibitori CYP2C9 i CYP2C19
Kada je vortioksetin istodobno primijenjen nakon 6 dana primjene ketokonazola 400 mg/dan (inhibitor CYP3A4/5 i P-glikoproteina) ili nakon 6 dana flukonazola 200 mg/dan (inhibitor CYP2C9, CYP2C19
i CYP3A4/5) u zdravih ispitanika, opaženo je povećanje od 1,3 odnosno 1,5 puta u AUC-u vortioksetina. Nije potrebna prilagodba doze.
Nije opažen inhibitorni učinak jedne doze od 40 mg omeprazola (inibitor CYP2C19) na farmakokinetiku višekratnih doza vortioksetina u zdravih ispitanika.
Interakcije u slabih metabolizatora CYP2D6
Istodobna primjena snažnih CYP3A4 inhibitora (kao što su itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, konivaptan i mnogi od inhibitora HIV proteaze) i CYP2C9 inhibitora (kao što su flukonazol i amiodaron) kod slabih metabolizatora CYP2D6 (vidjeti dio 5.2) nije posebno ispitivana, ali se predviđa da će to dovesti do značajnijeg povećanja izloženosti ovih bolesnika vortioksetinu u usporedbi s umjerenim učinkom opisanim iznad. Ovisno o individualnom odgovoru bolesnika, može se razmotriti niža doza vortioksetina ako će se snažni inhibitor CYP3A4 ili CYP2C9 istodobno primijeniti kod slabih metabolizatora CYP2D6.
Induktori citokroma P450
Kada je jedna doza od 20 mg vortioksetina istodobno primjenjena nakon 10 dana rifampicina
600 mg/dan (induktor širokog spektra CYP izoenzima) u zdravih ispitanika, opaženo je smanjenje od 72% u AUC-u vortioksetina. Ovisno o individualnom odgovoru bolesnika, može se razmotriti prilagodba doze ako se induktor širokog spektra citokroma P450 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) doda liječenju vortioksetinom (vidjeti dio 4.2).
Alkohol
Nije bio opažen učinak na farmakokinetiku vortioksetina ili alkohola kao ni značajno pogoršanje kognitivne funkcije u usporedbi s placebom, kada su pojedinačne doze vortioksetina od 20 mg ili 40 mg bile istodobno primjenjene s pojedinačnom dozom etanola (0,6 g/kg) u zdravih ispitanika. Međutim, unos alkohola se ne savjetuje tijekom liječenja antidepresivima.
Acetilsalicilatna kiselina
Nije opažen učinak višekratnih doza acetilsalicilatne kiseline od 150 mg/dan na farmakokinetiku višekratnih doza vortioksetina u zdravih ispitanika.
Mogućnost da vortioksetin utječe na druge lijekove
Antikoagulansi i antitrombocitni lijekovi
Nisu opaženi značajni učinci u odnosu na placebo na INR, vrijednosti protrombina ili R-/S-varfarina u plazmi nakon istodobne primjene višekratnih doza vortioksetina i stabilnih doza varfarina u zdravih ispitanika. Također, nije opažen značajni inhibitorni učinak u odnosu na placebo na agregaciju trombocita ili farmakokinetiku acetilsalicilatne ili salicilatne kiseline, kada je acetilsalicilatna kiselina 150 mg/dan istodobno primijenjena nakon višestrukih doza vortioksetina u zdravih ispitanika.
Međutim, treba biti oprezan kada se vortioksetin primjenjuje u kombinaciji s oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim lijekovima ili lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)) zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, što se može pripisati farmakodinamičkoj interakciji (vidjeti dio 4.4).
Supstrati citokroma P450
In vitro, vortioksetin nije pokazao nikakav relevantni potencijal za inhibiciju ili indukciju izoenzima citokroma P450 (vidjeti dio 5.2).
Nakon primjene višekratnih doza vortioksetina u zdravih ispitanika nije opažen inhibitorni učinak za izoenzime CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-varfarin), CYP1A2 (kofein) ili CYP2D6 (dekstrometorfan) citokroma P450.
Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Nije bilo opaženo značajno pogoršanje kognitivne funkcije u usporedbi s placebom, nakon istodobne primjene vortioksetina i jedne doze od 10 mg
diazepama. Nisu bili opaženi značajni učinci na nivo spolnih hormona u usporedbi s placebom, nakon istodobne primjene vortioksetina i kombinacije oralnih kontraceptiva (etinilestradiol
30 µg/levonorgestrel 150 µg).
Litij, triptofan
Nije opažen klinički relevantan učinak tijekom izloženosti litiju u stanju dinamičke ravnoteže nakon istodobne primjene s višestrukim dozama vortioksetina u zdravih ispitanika. Međutim, bilo je slučajeva pojačanih učinaka kada su se antidepresivi sa serotonergičkim učinkom davali zajedno s litijem ili triptofanom; stoga se istodobna primjena vortioksetina s ovim lijekovima treba provoditi s oprezom.
Interferencija s probirom urina na droge
Ima prijavljenih lažno pozitivnih rezultata u enzimskim imunotestovima urina na metadon u bolesnika koji uzimaju vortioksetin. Pozitivne rezultate probira urina na droge potrebno je tumačiti s oprezom i potrebno je razmotriti potvrdu alternativnom analitičkom tehnikom (npr. kromatografske metode).
Trudnoća
Ograničeni su podaci o primjeni vortioksetina u trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U novorođenčeta čije su majke uzimale serotonergičke lijekove u kasnijim stadijima trudnoće se mogu javiti sljedeći simptomi: respiratorni distres, cijanoza, apneja, napadaji, temperaturna nestabilnost, poteškoće s hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, nervoza, razdražljivost, letargija, neprekidno plakanje, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Ti se simptomi mogu javiti ili zbog učinaka prekida liječenja ili zbog povećane serotonergičke aktivnosti. U većini slučajeva takve su komplikacije počele odmah ili uskoro (< 24 sata) nakon poroda.
Epidemiološki podaci upućuju na to da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčeta (PPHN). Iako ne postoje ispitivanja koja su istražila povezanost PPHN a i liječenja vortioksetinom, ovaj mogući rizik se ne može isključiti uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (povećanje koncentracije serotonina).
Brintellix treba primjenjivati kod trudnica samo ako očekivane koristi nadmašuju potencijalni rizik za fetus.
Opservacijski podaci sadrže dokaze o povećanom riziku (manje nego dvostruk) od postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-ju ili SNRI-ju tijekom mjeseca koji prethodi rođenju. Iako se ni u jednom ispitivanju nije istraživala povezanost između liječenja vortioksetinom i postpartalnog krvarenja, rizik je moguć uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da se vortioksetin izlučuje u malim količinama u majčino mlijeko, s procijenjenom relativnom dozom u dojenčeta (engl. relative infant dose RID) manjom od 2 %. U dojenčadi nisu opaženi štetni učinci povezani s lijekom.
Međutim, dostupni klinički podaci su ograničeni i ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Brintellixom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti u muških i ženskih štakora nisu pokazale učinke vortioksetina na plodnost, kakvoću sperme ili sposobnost parenja (vidjeti dio 5.3).
Prikazi slučajeva u ljudi o lijekovima iz srodne farmakološke skupine antidepresiva (SSRI-i) su pokazali reverzibilni učinak na kakvoću sperme. Utjecaj na plodnost u ljudi do sada nije opažen.
Brintellix ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kako su prijavljene kao što je omaglica, bolesnici bi trebali biti oprezni pri upravljanju vozilima ili opasnim strojevima, osobito pri početku liječenja vortioksetinom ili pri promjeni doze.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća nuspojava bila je mučnina. Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene ispod koristeći se sljedećom konvencijom: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Lista se temelji na podacima iz kliničkih ispitivanja i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
| KLASIFIKACIJA ORGANSKIH SUSTAVA | UČESTALOST | NUSPOJAVA |
| Poremećaji imunološkog sustava | Nepoznato* | Anafilaktička reakcija |
| Endokrini poremećaji | Nepoznato* | Hiperprolaktinemija, u nekim slučajevima povezana sgalaktorejom |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Nepoznato* | Hiponatrijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Neuobičajeni snovi |
| Manje često | Halucinacije | |
| Nepoznato* | NesanicaAgitacija, agresija (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Omaglica |
| Manje često | Tremor | |
| Nepoznato* | Serotoninski sindrom,glavobolja akatizija, bruksizam, trizmus,sindrom nemirnih nogu | |
| Poremećaji oka | Manje često | Zamagljen vid |
| Rijetko | Midrijaza (koja može dovestido akutnog glaukoma uskog kuta – vidjeti dio 4.4) | |
| Krvožilni poremećaji | Manje često | Navale crvenila |
| Nepoznato* | Krvarenje (uključujući kontuziju, ekhimozu, epistaksu, gastrointestinalno ilivaginalno krvarenje) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina |
| Često | Proljev, konstipacija, povraćanje, dispepsija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Pruritus, uključujući generalizirani pruritus,hiperhidroza |
| Manje često | Noćno znojenje | |
| Nepoznato* | Angioedem,urtikarija, osip | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Nepoznato* | Sindrom ustezanja |
* Na osnovi slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava
Mučnina
Nuspojave su bile obično blage ili umjerene te su se javile unutar prva dva tjedna liječenja. Reakcije su obično bile prolazne te općenito nisu vodile do prekida terapije. Gastrointestinalne nuspojave kao što je mučnina pojavljivale su se češće u žena nego u muškaraca.
Stariji bolesnici
Stopa izlaska iz kliničkih ispitivanja je bila povišena kod bolesnika u dobi ≥ 65 godina kod doza
≥ 10 mg vortioksetina jednom dnevno.
Incidencija mučnine i konstipacije kod doza od 20 mg vortioksetina jednom dnevno je bila viša kod bolesnika u dobi ≥ 65 godina (42% odnosno 15%) nego kod bolesnika u dobi < 65 godina (27% odnosno 4%) (vidjeti dio 4.4).
Spolna disfunkcija
U kliničkim ispitivanjima je spolna disfunkcija bila ocjenjena Arizona ljestvicom spolnog iskustva (engl. Arizona Sexual Experience Scale, ASEX). Pokazano je da nema razlike u usporedbi s placebom za doze od 5 do 15 mg. Međutim, doza od 20 mg vortioksetina je bila povezana s povećanjem spolne disfunkcije (vidjeti dio 5.1). U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su i slučajevi spolne disfunkcije s dozama vortioksetina ispod 20 mg.
Učinak skupine
Epidemiološka ispitivanja, uglavnom provedena u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih, pokazuju povećan rizik od prijeloma kostiju u bolesnika koji primaju lijekove iz srodne farmakološke skupine antidepresiva (SSRI ili tricikličke antidepresive (TCA)). Mehanizam koji dovodi do ovog rizika nije poznat i nije poznato da li se rizik također odnosi na vortioksetin.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 304 djece u dobi od 7 do 11 godina i 308 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem (MDD) liječeno je vortioksetinom u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Općenito, profil nuspojava vortioksetina u djece i adolescenata bio je sličan onome opaženome u odraslih, s iznimkom veće incidencije događaja povezanih s bolovima u abdomenu i veće incidencije suicidalnih ideacija posebno u adolescenata, u usporedbi s odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.1).
Provedena su dva dugoročna otvorena nastavka ispitivanja s dozama vortioksetina od 5 do 20 mg/dan i s trajanjem liječenja od 6 mjeseci (N = 662), odnosno 18 mjeseci (N = 94). Sveukupno, profil sigurnosti i podnošljivosti vortioksetina u pedijatrijskoj populaciji nakon dugoročne primjene bio je usporediv s onim što je uočeno nakon kratkoročne primjene.
Simptomi nakon prestanka liječenja vortioksetinom
U kliničkim ispitivanjima simptomi prestanka liječenja sustavno su procjenjivani nakon naglog prekida liječenja vortioksetinom. Nije bilo klinički značajne razlike u odnosu na placebo u incidenciji ili prirodi simptoma prestanka liječenja vortioksetinom (vidjeti dio 5.1). Slučajevi koji opisuju simptome prestanka liječenja prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet i uključivali su simptome kao što su omaglica, glavobolja, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju, osjete poput strujnog udara), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu), mučnina i/ili povraćanje, anksioznost, razdražljivost, agitacija, umor i tremor. Ovi se simptomi mogu pojaviti unutar prvog tjedna nakon prekida uzimanja vortioksetina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Primjena vortioksetina u kliničkim ispitivanjima u rasponu doze od 40 mg do 75 mg prouzročila je pogoršanje sljedećih nuspojava: mučnine, posturalne omaglice, proljeva, abdominalne nelagode, generaliziranog pruritusa, somnolencije i navale crvenila.
Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet uglavnom se odnosi na predoziranje vortioksetinom do 80 mg. U većini slučajeva nisu prijavljeni nikakvi simptomi ili su oni bili blagi. Najčešće prijavljeni simptomi bili su mučnina i povraćanje.
Iskustvo s predoziranjem vortioksetinom iznad 80 mg je ograničeno. Nakon doza nekoliko puta većih od raspona terapijske doze, prijavljeni su događaji napadaja i serotoninskog sindroma
Zbrinjavanje predoziranja se treba sastojati od liječenja kliničkih simptoma i relevantnog praćenja. Preporučuje se medicinsko praćenje u specijaliziranom okruženju.
Farmakološka svojstva - Brintellix 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici; Ostali antidepresivi, ATK oznaka: N06AX26 Mehanizam djelovanja
Smatra se da je mehanizam djelovanja vortioksetina povezan s izravnom modulacijom aktivnosti serotonergičkih receptora i inhibicijom transportera serotonina (5-HT). Neklinički podaci upućuju na to da je vortioksetin antagonist receptora 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, djelomični agonist receptora 5-HT1B, agonist receptora 5-HT1A i inhibitor transportera 5-HT, što vodi do modulacije neurotransmisije u nekoliko sustava, uključujući pretežno serotoninski ali vjerojatno također noradrenergički, dopaminski, histaminski, acetilkolinski, GABAergički i glutamatni sustav. Smatra se da je ova multimodalna aktivnost odgovorna za učinke slične antidepresivnim i anksiolitičkim učincima i za poboljšanje kognitivne funkcije, učenja i pamćenja što je opaženo s vortioksetinom u ispitivanjima na životinjama. Međutim, točan doprinos učinka na pojedinačne ciljne receptore u opaženom farmakodinamičkom profilu ostaje nejasan i oprez je potreban kada se ekstrapoliraju podaci sa životinja na čovjeka.
Provedena su dva ispitivanja pozitronske emisijske tomografije (PET) u ljudi koristeći se ligandima transportera 5-HT (11C-MADAM ili 11C-DASB) da bi se kvantificirala popunjenost 5-HT transportera u mozgu u rasponu različitih razina doze. Srednja vrijednost popunjenosti 5-HT transportera u raphe nuclei bila je približno 50% pri 5 mg/dan, 65% pri 10 mg/dan te se povećala na više od 80% pri
20 mg/dan.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost vortioksetina ispitivane su u kliničkom programu koji je uključivao više od 6700 bolesnika, od kojih je više od 3700 bilo liječeno vortioksetinom u kratkoročnim ispitivanjima (≤12 tjedana) velikog depresivnog poremećaja (engl. major depresive disorder, MDD). Provedeno je dvanaest dvostruko slijepih placebom kontroliranih, 6/8 tjednih ispitivanja fiksnih doza kako bi se istražila kratkoročna djelotvornost vortioksetina kod MDD-a u odraslih (uključujući starije osobe).
Djelotvornost vortioksetina je pokazana u najmanje jednoj doznoj skupini kroz 9 od 12 ispitivanja, iskazujući najmanje 2 boda razlike od placeba na Montgomery i Åsberg ljestvici za mjerenje depresije (MADRS) ili Hamilton ljestvici za mjerenje depresije s 24-stavke (HAM-D24) u ukupnom rezultatu.
To je bilo podržano i kliničkom relevantnošću, kao što je pokazano udjelima onih koji su odgovorili i koji su u remisiji te poboljšanjem u rezultatu Općeg Kliničkog Dojma – Općeg Poboljšanja (engl.
Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI I). Djelotvornost vortioksetina povećava se s povećanjem doze.
Učinak u pojedinačnim ispitivanjima je podržana meta analizom (MMRM) srednje promjene od početnih vrijednosti na ukupnom rezultatu MADRS-a u 6/8 tjednu u kratkoročnim, placebo kontroliranim ispitivanjima u odraslih. U meta analizama, ukupna srednja razlika od placeba kroz ispitivanja je bila statistički značajna: -2,3 boda (p = 0,007), -3,6 bodova (p < 0,001 i -4,6 bodova
(p < 0,001) za doze od 5, 10 odnosno 20 mg dnevno; doza od 15 mg dnevno se nije udaljila od placeba u meta analizi, ali je razlika od placeba bila -2,6 bodova. Djelotvornost vortioksetina je podržana objedinjenom analizom onih koji su odgovorili na liječenje u kojoj je udio onih koji su odgovorili bio u rasponu od 46% do 49% za vortioksetin u usporedbi s 34% za placebo (p < 0,01; NRI analiza).
Nadalje, vortioksetin je u rasponu doza od 5-20 mg/dan, pokazao djelotvornost za široki raspon depresivnih simptoma (procijenjeno pomoću poboljšanja u svim MADRS rezultatima s jednom stavkom).
Djelotvornost vortioksetina 10 ili 20 mg dnevno je nadalje bila pokazana u 12 tjedenskom, dvostruko slijepom usporednom ispitivanju fleksibilnih doza naspram agomelatina 25 ili 50 mg dnevno u bolesnika s MDD. Vortioksetin je bio statistički značajno bolji od agomelatina, mjereno poboljšanjem u ukupnom rezultatu MADRS i podržano kliničkom relevantnošću kako je pokazano razmjerima onih koji su odgovorili i koji su u remisiji te poboljšanjem u rezultatu na CGI-I.
Održavanje
Održavanje antidepresivne djelotvornosti pokazano je u ispitivanju prevencije relapsa. Bolesnici koji su bili u remisiji nakon početnog razdoblja otvorenog liječenja vortioksetinom od 12 tjedana bili su randomizirani da prime vortioksetin 5 ili 10 mg/dan ili placebo te su praćeni zbog moguće pojave relapsa tijekom dvostruko slijepog razdoblja od najmanje 24 tjedna (24 do 64 tjedana). Vortioksetin je bio superioran (p = 0,004) placebu u mjeri primarnog ishoda, vremenu do relapsa MDD-a, s omjerom rizika od 2,0; odnosno, rizik od relapsa bio je dva puta veći u placebo skupini, nego u skupini koja je primala vortioksetin.
Starije osobe
U dvostruko slijepom, placebom kontrolirarnom, ispitivanju s fiksnim dozama od 8 tjedana u starijih depresivnih bolesnika (u dobi ≥ 65 godina, n = 452 od kojih je 156 bilo na vortioksetinu), vortioksetin u dozi od 5 mg/dan je bio superioran placebu, mjereno poboljšanjem u ukupnim rezultatima MADRS i HAM-D24. Opaženi učinak vortioksetina je bio 4,7 bodova razlike u odnosu na placebo u ukupnom rezultatu na MADRS u 8. tjednu (MMRM analiza).
Bolesnici s teškom depresijom ili s depresijom i visokim razinama simptoma anksioznosti
U teško depresivnih bolesnika (početna vrijednost MADRS ukupni rezulatat ≥ 30) te u depresivnih bolesnika s visokom razinom simptoma anksioznosti (početna vrijednost HAM-A ukupni rezultat ≥ 20 vortioksetin je, također, pokazao djelotvornost u kratkoročnim ispitivanjima u odraslih (ukupna srednja razlika od placeba u ukupnom rezultatu na MADRS u 6/8 tjednu se kretala od 2,8 do 7,3 boda, odnosno 3,6 do 7,3 boda (MMRM analiza)). U ispitivanju posvećenim starijim je vortioksetin također bio učinkovit u ovih bolesnika.
Održavanje antidepresivne djelotvornosti je bilo pokazano u ovoj skupini bolesnika u dugoročnom ispitivanju prevencije relapsa.
Učinci vortioksetina na rezultate Testa sparivanja brojki i simbola (engl. Digit Symbol Substitution Test, DSST),Ocjene vještina temeljene na izvedbi Sveučilišta California San Diego (engl. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) (objektivno mjerilo) i Upitnika za primijećene deficite (engl. Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) i Upitnika za kognitivno i fizičko funkcioniranje (engl. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (subjektivno mjerilo)
Djelotvornost vortioksetina (5-20 mg/dan) u bolesnika s MDD-om je ispitivana u 2 kratkoročna placebom kontrolirana ispitivanja u odraslih i 1 kratkoročnom placebom kontroliranom ispitivanju u starijih osoba.
Vortioksetin je imao statistički značajan učinak naspram placeba na Testu sparivanja brojki i simbola (DSST), u rasponu od Δ = 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p < 0,0001) u 2 ispitivanja u odraslih i Δ = 2,79 (p = 0,023) u ispitivanju u starijih osoba. U meta analizama (ANCOVA, LOCF) srednje promjene od početnih vrijednosti u broju točnih simbola DSST-a u sva 3 ispitivanja, vortioksetin se odvojio od placeba (p < 0,05) sa standardiziranom veličinom učinka od 0,35. Pri prilagodbi za promjenu u MADRS-u, ukupni rezultat u meta analizi istih ispitivanja pokazao je da se vortioksetin odvojio od placeba (p < 0,05) sa standardiziranom veličinom učinka od 0,24.
Jedno ispitivanje je ocjenjivalo učinak vortioksetina na funkcionalne sposobnosti koristeći Ocjenu vještina temeljenu na izvedbi Sveučilišta California San Diego (UPSA). Vortioksetin se statistički odvojio od placeba s rezultatima 8,0 bodova za vortioksetin naspram 5,1 bod za placebo (p = 0,0003).
U jednom ispitivanju vortioksetin je bio superioran placebu u subjektivnim mjerilima, procijenjeno korištenjem Upitnika za primijećene deficite, s rezultatima od -14,6 za vortioksetin i -10,5 za placebo (p = 0,002). Vortioksetin se nije odvojio od placeba u subjektivnim mjerilima, procijenjeno korištenjem Upitnika za kognitivno i fizičko funkcioniranje, s rezultatima od -8,1 za vortioksetin naspram -6,9 za placebo (p = 0,086).
Podnošljivost i sigurnost
Sigurnost i podnošljivost vortioksetina ustanovljene su u kratkoročnim i dugoročnim ispitivanjima kroz raspon doza od 5 do 20 mg/dan. Za informacije o nuspojavama, vidjeti dio 4.8.
Vortioksetin nije povećao incidenciju nesanice ili somnolencije, u odnosu na placebo.
U kliničkim kratkoročnim i dugoročnim placebom kontroliranim ispitivanjima, mogući simptomi prestanka liječenja bili su sustavno procjenjivani nakon naklog prekida liječenja vortioksetinom. Nije bilo klinički relevantne razlike u usporedbi s placebom u incidenciji ili prirodi simptoma prestanka liječenja, bilo nakon kratkoročnog (6-12 tjedana) ili dugoročnog (24-64 tjedna) liječenja vortioksetinom.
Incidencija samoprijavljenih spolnih nuspojava bila je niska te slična onoj s placebom u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima s vortioksetinom. U ispitivanjima koja su se koristila Arizona ljestvicom spolnog iskustva (engl. Arizona Sexual Experience Scale, ASEX), incidencija spolne disfunkcije koja se javila tijekom liječenja (engl. treatment-emergent sexual dysfunction, TESD) te ukupni rezultat ASEX-a, nisu pokazali klinički relevantne razlike u odnosu na placebo po pitanju simptoma spolne disfunkcije pri dozama vortioksetina od 15 mg/dan. Opaženo je povećanje spolne disfunkcije koja se javila tijekom liječenja u usporedbi s placebom (razlika u incidenciji od 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]) za doze od 20 mg/dan.
Učinak vortioksetina na spolnu funkciju dodatno je procijenjen u 8-tjednom, dvostruko slijepom, usporednom ispitivanju fleksibilnih doza (n = 424) naspram escitaloprama u bolesnika liječenih SSRI-jem (citalopram, paroksetin ili sertralin) tijekom najmanje šest tjedana, s niskom razinom depresivnih simptoma (početne vrijednosti CGI-S ≤ 3) i TESD-om izazvanim prethodnim liječenjem SSRI-jem.
Vortioksetin od 10 do 20 mg dnevno imao je značajno manje TESD-a nego escitalopram od 10 do 20 mg dnevno, mjereno promjenom ukupnog rezultata na upitniku o promjenama spolne funkcije (engl. Changes in Sexual Functioning Questionnaire, CSFQ-14) (2,2 boda, p = 0,013) u 8. tjednu. Udio ispitanika s odgovorom nije se značajno razlikovao između skupine koja je primala vortioksetin (162 (74,7%)) i one koja je primala escitalopram (137 (66,2%)) u 8. tjednu (OR 1,5 (p = 0,057). U obje skupine održan je antidepresivni učinak.
Vortioksetin nije imao učinka u odnosu na placebo na tjelesnu težinu, brzinu rada srca ili krvni tlak u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima.
Nisu opažene klinički značajne promjene u pretragama jetre ili bubrega u kliničkim ispitivanjima.
Vortioksetin nije pokazao nikakav klinički značajan učinak na parametre EKG-a, uključujući QT, QTc, PR i QRS intervale u bolesnika s MDD. U temeljitom ispitivanju QTc-a u zdravih ispitanika pri dozama do 40 mg dnevno, nije opažen potencijal za produljenje QTc intervala.
Pedijatrijska populacija
Provedena su dva kratkoročna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti fiksnih doza (vortioksetin 10 mg/dan i 20 mg/dan) i s aktivnim referentnim komparatorom (fluoksetin); jedno u djece u dobi od 7 do 11 godina s MDD-om i jedno u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s MDD-om. Ispitivanja su uključila 4-tjedno jednostruko slijepo uvodno
placebo razdoblje sa standardiziranom psihosocijalnom intervencijom (u ispitivanju na djeci liječeno je N = 677 bolesnika, a u ispitivanju na adolescentima N = 777), a samo bolesnici koji nisu imali odgovor u uvodnom razdoblju bili su randomizirani (u ispitivanju na djeci N = 540, u ispitivanju na adolescentima N = 616).
U ispitivanju na djeci u dobi od 7 do 11 godina, prosječni učinak dviju doza vortioksetina od 10 i 20 mg/dan nije se statistički značajno razlikovao od placeba prema ukupnom broju bodova na Revidiranoj ljestvici za ocjenu depresije u djece (CDRS-R) u 8. tjednu, niti su aktivna referentna komponenta (fluoksetin 20 mg/dan) niti pojedinačne doze vortioksetina (10 i 20 mg/dan) pokazale
nominalno značajnu razliku u odnosu na placebo. Općenito, profil nuspojava vortioksetina u djece bio je sličan onom opaženom u odraslih, osim veće incidencije bolova u abdomenu zabilježenih u djece. Prekid liječenja zbog štetnih događaja bio je 2,0 % u bolesnika liječenih vortioksetinom od 20 mg/dan, 1,3 % za vortioksetin od 10 mg/dan, 0,7 % za placebo, a za fluoksetin nije bilo prekida. Najčešće prijavljeni štetni događaji u skupinama liječenim vortioksetinom bile su mučnina, glavobolja, povraćanje, vrtoglavica i bol u abdomenu. Incidencija mučnine, povraćanja i bolova u abdomenu bila je veća u skupinama koje su primale vortioksetin od one u skupini koja je primala placebo. Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su kao nuspojave tijekom 4-tjednog jednostruko slijepog uvodnog razdoblja (placebo 2/677 [0,3 %]) i tijekom 8-tjednog razdoblja liječenja (vortioksetin 10 mg/dan 1/149 [ 0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). Osim toga, događaj „nespecifične aktivne suicidalne misli” prijavljen je u C-SSRS-u kod 5 pacijenata tijekom 8-tjednog razdoblja liječenja (vortioksetin
20 mg/dan 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] i fluoksetin 3/82 [3,7 %]). Suicidalne ideacije i ponašanje mjereni C-SSRS ljestvicom za ocjenu težine rizika od samoubojstva (engl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale) bili su slični u svim liječenim skupinama.
U ispitivanju na adolescentima u dobi od 12 do 17 godina ni u dozi 10 mg/dan niti u dozi 20 mg/dan vortioksetin nije bio statistički značajno superioran placebu, prema ukupnom broju bodova na Revidiranoj ljestvici ocjene depresije u djece (engl. Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Aktivni referentni komparator (fluoksetin 20 mg/dan) statistički se razlikovao od placeba, prema ukupnim bodovima na ljestvici CDRS-R. Općenito, profil nuspojava vortioksetina u adolescenata bio je sličan onome opaženome u odraslih, s iznimkom veće incidencije bola u abdomenu i suicidalnih ideacija u adolescenata nego u odraslih bolesnika. Prekid liječenja zbog štetnih događaja (većinom zbog suicidalnih ideacija, mučnine i povraćanja) bio je najčešći u bolesnika koji su primali vortioksetin 20 mg/dan (5,6 %) u usporedbi s vortioksetinom 10 mg/dan (2,7 %), fluoksetinom (3,3 %) i placebom (1,3 %). Najčešće prijavljivani štetni događaji u skupinama koje su liječene vortioksetinom bile su mučnina, povraćanje i glavobolja. Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljivani su kao štetni događaji kako tijekom 4-tjednog jednostruko slijepog uvodnog razdoblja (placebo 13/777 [1,7 %]) tako i tijekom 8-tjednog razdoblja liječenja (vortioksetin 10 mg/dan 2/147 [1,4 %], vortioksetin 20 mg/dan 6/161 [3,7 %], fluoksetin 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Suicidalne ideacije i ponašanje mjereni C-SSRS ljestvicom bili su slični u svim liječenim skupinama.
Brintellix se ne smije koristiti u pedijatrijskih bolesnika (mlađih od 18 godina) s velikim depresivnim poremećajem (vidjeti dio 4.2.)
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vortioksetin kod velike depresivne epizode u djece mlađe od 7 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Vortioksetin se polako, ali dobro apsorbira nakon peroralne primjene te se vršne koncentracije u plazmi postižu unutar 7 do 11 sati. Nakon višekratnog doziranja od 5, 10 ili 20 mg/dan, opažena je srednja vrijednost Cmax od 9 do 33 ng/mL. Apsolutna bioraspoloživost je 75%. Nije opažen učinak hrane na farmakokinetiku (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije (Vss) je 2600 L, što upućuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju. Vortioksetin pokazuje visoko vezivanje na proteine plazme (98 do 99%) te se čini da je vezivanje neovisno o koncentracijama vortioksetina u plazmi.
Biotransformacija
Vortioksetin se ekstenzivno metabolizira u jetri, primarno kroz oksidaciju kataliziranu s CYP2D6 i u manjem opsegu s CYP3A4/5 i CYP2C9 i posljedično kroz konjugaciju glukuronične kiseline.
Nije opažen inhibirajući ili induktorni učinak vortioksetina u ispitivanjima interakcije na CYP izoenzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili
CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5). Vortioksetin je slabi P-gp supstrat i inhibitor. Većina metabolita vortioksetina je farmakološki neaktivna.
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije i oralnog klirensa je 66 sati, odnosno, 33 L/h. Približno2/3 neaktivnog metabolita vortioksetina izlučuje se u urinu i približno 1/3 u fecesu. Samo zanemarive količine vortioksetina se izlučuju u fecesu. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postiže se za približno 2 tjedna.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika je linearna i neovisna o vremenu u ispitivanom rasponu doza (2,5 do 60 mg/dan). Sukladno poluvremenu, indeks nakupljanja je 5 do 6 na temelju AUC0-24h nakon višekratnih doza od 5
do 20 mg/dan. Posebne populacije
Starije osobe
U starijih zdravih ispitanika (u dobi ≥ 65 godina; n = 20), izloženost vortioksetinu povećala se do 27% (Cmax i AUC) u usporedbi s mladim zdravim kontrolnim ispitanicima (u dobi ≤45 godina) nakon višekratnih doza od 10 mg/dan. Najniža učinkovita doza od 5 mg vortioksetina, se uvijek mora koristiti kao početna doza kod bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 4.2). Međutim, oprez se savjetuje kada se vortioksetin propisuje starijim bolesnicima u dozama višim od 10 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon pojedinačne doza od 10 mg vortioksetina, oštećenje funkcije bubrega procijenjeno pomoću Cockcroft-Gault formule (blago, umjereno ili teško; n = 8 po skupini) prouzročilo je skromna povećanja izloženosti (do 30%), u usporedbi sa zdravim podudarnim kontrolama.U bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega, samo je mali udio vortiksetina bio izgubljen tijekom dijalize (AUC i Cmax bili su 13% odnosno 27% niži; n = 8) nakon primjene pojedinačne doze vortioksetina od 10 mg. Nije potrebna prilagodba doze na temelju funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Uspoređena je farmakokinetika u ispitanika (n = 6-8) s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh kriteriji A, B odnosno C) sa zdravim dobrovoljcima. Promjene u AUC-u bile su za manje od 10% niže u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre te za 10% više u onih s teškim oštećenjem jetre. Promjene u Cmax bile su za manje od 25% niže u svim skupinama. Nije potrebna prilagodba doze na temelju funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
CYP2D6 genotipi
Koncentracija vortioksetina u plazmi bila je približno dva puta veća kod slabih metabolizatora CYP2D6, nego kod opsežnih metabolizatora. Istodobna primjena snažnih CYP3A4/2C9 inhibitora u slabih metabolizatora CYP2D6 bi mogla potencijalno dovesti do više izloženosti (vidjeti dio 4.5).
Kod vrlo brzih metabolizatora CYP2D6, koncentracija vortioksetina u plazmi pri 10 mg dnevno je bila između onih dobivenih kod opsežnih metabolizatora pri 5 mg dnevno i pri 10 mg dnevno.
Može se razmotriti prilagodba doze ovisno o individualnom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika vortioksetina u pedijatrijskih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem nakon peroralne primjene doza od 5 do 20 mg jedanput na dan okarakterizirana je pomoću analiza populacijskih modela na temelju podataka iz jednog farmakokinetičkog ispitivanja (7 – 17 godina) te dva ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti (7 – 17 godina). Farmakokinetika vortioksetina u pedijatrijskih bolesnika bila je slična onoj opaženoj u odraslih bolesnika.
