Duvyzat 8,86 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Duvyzat 8,86 mg/ml
Duvyzat je indiciran za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) u pokretnih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih, uz istodobno liječenje kortikosteroidima.
Liječenje givinostatom treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju Duchenneove mišićne distrofije.
Doziranje
Prije uvođenja givinostata potrebno je odrediti i procijeniti početni broj trombocita i razinu triglicerida. Givinostat se ne smije uvesti u bolesnika s brojem trombocita ispod 150 x 109/l. Tijekom liječenja je potrebno pratiti broj trombocita i razinu triglicerida u skladu s preporukama kako bi se moglo odrediti je li potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4 i upute o prilagodbi doze u nastavku).
Osim toga, u bolesnika s podležećom bolesti srca ili onih koji istodobno uzimaju lijekove koji produljuju QT interval, potrebno je snimiti EKG prilikom uvođenja liječenja givinostatom, tijekom istodobne primjene te kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).
Preporučena doza givinostata određuje se prema tjelesnoj težini i primjenjuje se peroralno dva puta dnevno (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1 – Preporučeno doziranje
| Težina(a) | Doziranje | Volumen oralne suspenzije |
| 15 kg do manje od 20 kg | 22,2 mg dva puta dnevno | 2,5 ml dva puta dnevno |
| 20 kg do manje od 40 kg | 31 mg dva puta dnevno | 3,5 ml dva puta dnevno |
| 40 kg do manje od 60 kg | 44,3 mg dva puta dnevno | 5 ml dva puta dnevno |
| 60 kg ili veća | 53,2 mg dva puta dnevno | 6 ml dva puta dnevno |
(a) Prema stvarnoj tjelesnoj težini.
Odluku o nastavku liječenja bolesnika koji postanu nepokretni treba donijeti nadležni liječnik na temelju procjene sveukupne koristi i rizika.
Prilagodba doze u slučaju trombocitopenije, proljeva ili hipertrigliceridemije
Smanjenje doze (vidjeti tablicu 2) potrebno je u bolesnika s:
-
brojem trombocita < 150 x 109/l potvrđenim dvama pretragama s razmakom od tjedan dana
ili -
umjerenim ili teškim proljevom (više od 4 stolice na dan)
ili - razinom triglicerida natašte > 300 mg/dl potvrđenom dvama pretragama s razmakom od tjedan dana.
Ovisno o težini navedenih nuspojava, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja prije prilagodbe doziranja.
Tablica 2 – Prilagodba doziranja u slučaju nuspojava
| Prva prilagodba doziranja(b) | Druga prilagodba doziranja(c) | |||
| Težina(a) | Doziranje | Volumen oralne suspenzije | Doziranje | Volumen oralne suspenzije |
| 15 kg domanje od 20 kg | 17,7 mg dva puta dnevno | 2 ml dva puta dnevno | 13,3 mg dva puta dnevno | 1,5 ml dva puta dnevno |
| 20 kg domanje od 40 kg | 22,2 mg dva puta dnevno | 2,5 ml dva puta dnevno | 17,7 mg dva puta dnevno | 2 ml dva puta dnevno |
| 40 kg do manje od 60 kg | 31 mg dva puta dnevno | 3,5 ml dva puta dnevno | 26,6 mg dva puta dnevno | 3 ml dva puta dnevno |
| 60 kg ili veća | 39,9 mg dva puta dnevno | 4,5 ml dva puta dnevno | 35,4 mg dva puta dnevno | 4 ml dva puta dnevno |
(a) Prema stvarnoj tjelesnoj težini.
(b) Ako nuspojava(e) perzistira(ju) nakon prve prilagodbe doziranja, potrebno je primijeniti drugu prilagodbu doziranja.
(c) Ako nuspojava(e) perzistira(ju) nakon druge prilagodbe doziranja, potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Duvyzat.
Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku ili dodatnu dozu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Duvyzat u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Suspenzija se prije primjene mora protresati tijekom najmanje 30 sekundi rotiranjem boce za 180° otprilike 40 puta, a zatim treba pogledati je li suspenzija postala homogena.
Nedovoljno protresanje može dovesti do predoziranja ili poddoziranja.
Duvyzat se mora uzimati takav kakav jest (tj. ne smije se razrjeđivati vodom ni drugim tekućinama). Suspenzija se mora primjenjivati pomoću priložene graduirane štrcaljke za usta za odmjeravanje odgovarajućeg volumena suspenzije koji odgovara propisanoj dozi za bolesnika.
Duvyzat se treba primijeniti uz hranu kako bi se ublažio gorak okus givinostata.
Hematološki učinci
Givinostat je povezan s o dozi ovisnom trombocitopenijom i drugim znakovima mijelosupresije, uključujući sniženu razinu hemoglobina i neutropeniju.
Najizraženiji je učinak na broj trombocita (vidjeti dio 4.8).
Prije početka liječenja givinostatom mora se napraviti kompletna krvna slika. Broj trombocita potrebno je pažljivo pratiti tijekom liječenja givinostatom, odnosno svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, zatim u 3. mjesecu, a poslije toga svaka 3 mjeseca.
U slučaju perzistirajuće trombocitopenije, dozu givinostata potrebno je prilagoditi. Ako poremećaji i dalje perzistiraju, liječenje je potrebno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika kojima se doza poveća zbog porasta tjelesne težine, broj trombocita potrebno je pažljivo pratiti svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca nakon povećanja doze.
Porast razine triglicerida
Givinostat je povezan s porastom razine triglicerida u serumu.
Prije početka liječenja givinostatom potrebno je odrediti razinu triglicerida.
Razinu triglicerida potrebno je ponovno provjeriti barem u 3. i 6. mjesecu liječenja, a zatim svakih 6 mjeseci.
U bolesnika s DMD-om u kojih je razina triglicerida natašte stalno povišena (> 300 mg/dl), dozu givinostata potrebno je prilagoditi kako je navedeno u dijelu 4.2.
Liječenje givinostatom potrebno je trajno prekinuti ako razina triglicerida ostane povišena unatoč odgovarajućim dijetetskim mjerama i prilagodbi doze (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalni poremećaji
Proljev i povraćanje bili su vrlo česte nuspojave u kliničkim ispitivanjima givinostata u bolesnika s
DMD-om (vidjeti dio 4.8).
Proljev i povraćanje obično se javljaju unutar prvih nekoliko tjedana od početka liječenja givinostatom.
Tijekom liječenja givinostatom može se razmotriti primjena antiemetika i antidijaroika. Tekućinu i elektrolite je potrebno nadomještati po potrebi kako bi se spriječila dehidracija.
U slučaju umjerenog ili teškog proljeva (više od 4 stolice na dan) dozu givinostata potrebno je prilagoditi (vidjeti dio 4.2).
Ako poremećaji i dalje perzistiraju liječenje je potrebno trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Produljenje QTc intervala
Givinostat može uzrokovati produljenje QTc intervala u dozama koje su peterostruko veće od preporučene doze.
Givinostat je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju povećan rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući torsades de pointes), bolesnika s urođenim sindromom dugog QT intervala, koronarnom arterijskom bolešću, poremećajima elektrolita ili onih koji istodobno uzimaju druge lijekove za koje se zna da uzrokuju produljenje QT intervala. U tih je bolesnika potrebno snimiti EKG prilikom uvođenja liječenja lijekom Duvyzat, tijekom istodobne primjene te kako je klinički indicirano.
Prije početka primjene givinostata u bolesnika s hipokalijemijom, hipokalijemiju je potrebno korigirati, a bolesnika pratiti radi moguće dehidracije zbog proljeva.
Primjenu lijeka Duvyzat potrebno je odgoditi ako je QTc interval > 500 ms ili je promjena od početne vrijednosti > 60 ms.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži 400 mg sorbitola u jednom ml, što odgovara 40 mg/kg.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih peroralnih lijekova.
Ovaj lijek sadrži 4,4 mg natrijeva benzoata u jednom ml, što odgovara 0,44 mg/kg.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Preporučuje se oprez prilikom propisivanja lijeka Duvyzat s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval s poznatim ili mogućim rizikom za torsades de pointes, npr. anesteticima (npr. sevofluran, propofol), antiaritmicima klase III (npr. amiodaron, sotalol), antiemeticima (ondansetron), antibioticima (azitromicin, klaritromicin, ciprofloksacin), antimikoticima (flukonazol), antipsihoticima (aripiprazol, risperidon) i antihistaminicima (npr. famotidin). U ovom popisu nisu navedeni svi lijekovi i služi samo kao smjernica.
Nije poznat utjecaj istodobne primjene lijeka Duvyzat i antitrombotika na broj trombocita.
Duvyzat je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju porast razine triglicerida jer to može povećati rizik od hipertrigliceridemije.
Utjecaj givinostata na farmakokinetiku drugih lijekova
U ispitivanju interakcije lijek-lijek u ljudi pokazala se slaba inhibicija CYP3A4, uglavnom u crijevima. Potreban je oprez kada se givinostat primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati za CYP3A4, a imaju uzak terapijski raspon.
Ne može se isključiti mogućnost inhibicije prijenosnika P-gp u crijevima. Lijekovi za koje se zna da su supstrati prijenosnika P-gp, a imaju uzak terapijski raspon, moraju se oprezno primjenjivati uz givinostat.
Slaba inhibicija bubrežnog prijenosnika OCT2 uočena je in vitro i u kliničkim ispitivanjima uz givinostat mjerenjem razine kreatinina. Lijekovi za koje se zna da su supstrati prijenosnika OCT2, a imaju uzak terapijski raspon, moraju se oprezno primjenjivati uz givinostat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni givinostata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu givinostata tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se givinostat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Givinostat se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju givinostata na plodnost u ljudi. Givinostat je pokazao štetne učinke na akcesorne spolne žlijezde u mužjaka štakora, međutim nije bilo utjecaja na plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3). Značaj za ljude nije poznat.
Givinostat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene givinostata može doći do omaglice i umora (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka Duvyzat temelji se na dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 koje je trajalo 18 mjeseci i obuhvatilo ukupno 179 pokretnih bolesnika s DMD-om u dobi od
6 godina ili starijih koji su istodobno liječeni kortikosteroidima, a od kojih je njih 118 primalo givinostat u dozi do 62 mg dva puta dnevno, a njih 61 primalo je placebo (ispitivanje EPIDYS).
Najčešći događaji koji su se javili u placebom kontroliranom ispitivanju (prema združenim pojmovima gdje je to bilo primjenjivo) bili su proljev (38,1 %), bol u abdomenu (33,9 %), trombocitopenija
(32,2 %), povraćanje (28,8 %) i hipertrigliceridemija (22,9 %). Tablični popis nuspojava
Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vidjeti tablicu 3). Tablica sadrži štetne događaje prijavljene u bolesnika liječenih givinostatom s učestalošću većom od 2 % u odnosu na bolesnike koji su primali placebo u ispitivanju EPIDYS.
Skupine učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3 – Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih givinostatom s učestalošću većom od 2 %
u odnosu na bolesnike koji su primali placebo u placebom kontroliranom ispitivanju EPIDYS
| Organski sustav | Vrlo često | Često |
| Infekcije i infestacije | Gastroenteritis | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Trombocitopenija(a) | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hipertrigliceridemija(b) | Smanjen apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost | |
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica |
| Krvožilni poremećaji | Hematom | |
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev(c), povraćanje, bol u abdomenu(d) | Konstipacija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Eritem, osip | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mialgija, artralgija, slabost mišića | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija | Umor |
| Pretrage | Povišena razina hormona koji stimulira štitnjaču(TSH) u krvi(e) |
(a) Trombocitopenija uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju;
(b) Hipertrigliceridemija uključuje hipertrigliceridemiju i povišenu razinu triglicerida u krvi;
(c) Proljev uključuje proljev i mekanu stolicu;
(d) Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena;
(e) Povišena razina hormona koji stimulira štitnjaču u krvi uključuje odstupanja u nalazima pretraga funkcije štitnjače i povišenu razinu hormona koji stimulira štitnjaču u krvi.
Opis odabranih nuspojava
Hematološke promjene
Pokazalo se da givinostat smanjuje broj trombocita; najveće smanjenje uočeno je nakon otprilike 88 dana, a broj trombocita ostao je smanjen tijekom cijelog liječenja. Nije bilo ozbiljnih događaja
krvarenja povezanih s trombocitopenijom. Nakon smanjenja doze givinostata broj trombocita vratio se na normalne vrijednosti unutar približno 3 do 4 tjedna.
Trombocitopenija se javila u 32,2 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat, a u bolesnika koji su primali placebo nije bilo slučajeva trombocitopenije. Od navedenih nuspojava, njih 86,8 % prijavljene su kao blage, a 13,2 % kao umjerene.
Smanjen broj trombocita doveo je do smanjenja doze givinostata u 28 % bolesnika. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali broj trombocita ispod donje granice normale bili su isključeni iz ispitivanja.
U bolesnika liječenih givinostatom uočene su i snižena razina hemoglobina i smanjen broj neutrofila u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.
Promjene razine triglicerida
Pokazalo se da givinostat povećava razine triglicerida, a najveći porast uočen je nakon otprilike 221 dan. Nakon privremenog prekida primjene givinostata, razine triglicerida vraćaju se na početne vrijednosti unutar približno 90 dana.
Visoka razina triglicerida (tj. razina > 300 mg/dl) dovela je do trajnog prekida primjene u 2 %, odnosno do prilagodbe doze u 8 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat.
Hipertrigliceridemija se javila u 22,9 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat. Od navedenih događaja, njih 70,4 % prijavljeni su kao blagi, 25,9 % kao umjereni, a u jednom slučaju (3,7 %) kao teški.
Gastrointestinalne smetnje
U bolesnika liječenih givinostatom javili su se gastrointestinalni poremećaji, uključujući proljev, povraćanje i bol u abdomenu.
Proljev je prijavljen u 38 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat (1 je slučaj prijavljen kao težak), a u 18 % bolesnika koji su primali placebo. Proljev se obično javljao unutar prvih nekoliko tjedana od početka liječenja lijekom Duvyzat.
Povraćanje se javilo u 29 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat (2 su slučaja prijavljena kao teška), a u 13 % bolesnika koji su primali placebo. Povraćanje se obično javljalo unutar prva 2 mjeseca liječenja.
Bol u abdomenu javila se u 34 % bolesnika liječenih lijekom Duvyzat u usporedbi s 23 % bolesnika koji su primali placebo. Jedan slučaj bola u abdomenu bio je ozbiljan.
Opis drugih odstupanja laboratorijskih nalaza
Nuspojave hipotireoze i/ili porasta razine hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) javila se u 5 %
bolesnika liječenih lijekom Duvyzat, a u 2 % bolesnika koji su primali placebo. Osim toga, tijekom dugotrajnog liječenja uočeni su događaji hipotireoze (često).
Razine hormona koji stimulira štitnjaču u krvi bile su obično unutar dvostruke vrijednosti gornje granice normale, bez promjena ili s beznačajnim promjenama razine tiroidnih hormona.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.
Farmakološka svojstva - Duvyzat 8,86 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za liječenje bolesti mišićno-koštanog sustava, ATK oznaka: M09AX14.
Mehanizam djelovanja
Givinostat je inhibitor histonske deacetilaze (HDAC) razreda I i II koji modulira nekontroliranu aktivnost enzima HDAC u distrofičnim mišićima, koja doprinosi patologiji Duchenneove mišićne distrofije (DMD).
Pokazalo se da inhibicija enzima HDAC givinostatom smanjuje oštećenja mišićnih vlakana, kroničnu upalu mišića, fibrozu, odlaganje masnoća, a potiče biogenezu mitohondrija.
Mehanizam djelovanja givinostata nije ovisan o podležećoj mutaciji gena za distrofin koja uzrokuje bolest.
Frakcija masti u mišiću procijenjena spektroskopijom magnetskom rezonancijom
U ispitivanju EPIDYS mjeren je postotak frakcije masti prisutne u lateralnom širokom mišiću (engl.
vastus lateralis muscle, VLM) bedra pomoću spektroskopije magnetskom rezonancijom. U
-
mjesecu, u bolesnika s početnom frakcijom masti u VLM-u u rasponu od > 5 % do ≤ 30 %, srednja vrijednost porasta frakcije masti u VLM-u dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) iznosila je 7,63 % u bolesnika liječenih lijekom Duvyzat, a 10,56 % u bolesnika koji su primali placebo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost lijeka Duvyzat u bolesnika s DMD-om ocijenjene su u ispitivanju EPIDYS. Ispitivanje EPIDYS bilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 koje je trajalo 18 mjeseci i u kojem je sudjelovalo 179 pokretnih bolesnika s DMD-om u dobi od 6 godina i starijih, randomiziranih u omjeru 2:1. Givinostat ili placebo primjenjivani su uz stabilnu dozu kortikosteroida tijekom cijelog ispitivanja. Bolesnici su raspoređeni u 2 skupine:
-
Skupina A (120 bolesnika): ispitanici s početnom frakcijom masti u VLM-u u rasponu > 5 % i
≤ 30 %, procijenjeno spektroskopijom MR-om.
-
Skupina B (59 bolesnika): ispitanici s početnom frakcijom masti u VLM-u izvan prethodno navedenog raspona (ostali su kriteriji bili isti).
-
Primijenjen je režim doziranja prema tjelesnoj težini. Na početku ispitivanja početna doza bila je 17,7 – 62 mg givinostata peroralno dva puta dnevno, a smanjena doza 11,8 – 41,4 mg dva puta dnevno. Kasnije je protokol izmijenjen kako bi se početna doza za nove ispitanike smanjila na
11,8 – 41,4 mg dva puta dnevno, uz mogućnost dodatnog smanjenja doze na 9,4 – 33,1 mg dva puta dnevno.
Primarna mjera ishoda za skupinu A (unaprijed određena populacija za primarnu analizu) bila je promjena vremena potrebnog za uspon uz 4 stepenice (engl. 4 stairs climb, 4SC) u 18. mjesecu.
Primarna mjera ishoda je postignuta. Givinostat je značajno (p = 0,035) smanjio opadanje performansi za 4SC u odnosu na placebo, na temelju unaprijed zadane analize pomoću logaritamske skale
(tablica 4). Kada su se rezultati analizirali pomoću nelogaritamske skale, srednja vrijednost vremena za 4SC produljila se za 1,25 sekundi u skupini koja je primala givinostat, a 3,03 sekunde u skupini koja je primala placebo (vidjeti tablicu 4). Dakle, učinak liječenja (promjena od početnog stanja, givinostat minus placebo) bio je -1,78 sekundi (p = 0,037).
Tablica 4 – ispitivanje EPIDYS: Vrijeme (sekunde) za 4SC, promjena od početne vrijednosti u
18. mjesecu (skupina A)
| Vrijeme za 4SC | Givinostat§(N = 81) | Placebo§(N = 39) |
| Analiza pomoću logaritamske skale* | ||
| GLS srednja vrijednost (SE, logaritamska skala) | 1,27 (0,040) | 1,48 (0,058) |
| (95 % CI) | (1,172; 1,372) | (1,317; 1,657) |
| Omjer GLS srednjih vrijednosti | ||
| (givinostat/placebo) (SE, logaritamska skala) | 0,86 (0,071) | |
| (95 % CI) | (0,745; 0,989) | |
| p-vrijednost | 0,0345 | |
| Analiza pomoću nelogaritamske skale | ||
| LS srednja vrijednost | 1,25 | 3,03 |
| (95 % CI) | (0,311; 2,181) | (1,666; 4,394) |
| Razlika u LS srednjim vrijednostima (givinostat- | ||
| placebo) | -1,78 | |
| (95 % CI) | (-3,462; -0,106) | |
| p-vrijednost | 0,0374 | |
* Analiza pomoću logaritamske skale provedena je jer podaci nisu bili normalno distribuirani.
§ Givinostat ili placebo su primjenjivani uz stabilnu dozu kortikosteroida tijekom cijelog ispitivanja. Napomena: LS srednje vrijednosti, intervali pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) i p-vrijednosti dobiveni su modelom analize kovarijance (ANCOVA) promjene od početne vrijednosti rezultata za 4SC u 18. mjesecu.
GLS (geometrijska srednja vrijednost) promjene od početne vrijednosti treba se promatrati kao
promjena stope (EOS/početna vrijednost). EOS (engl. end of study)
Slika 1 prikazuje uočenu srednju vrijednost vremena za 4SC tijekom 72 tjedna liječenja u dvije skupine.
Slika 1 – Ispitivanje 48: Uočena srednja vrijednost promjene vremena za 4SC u sekundama tijekom vremena ovisno o liječenju (skupina A)
* Givinostat ili placebo primjenjivani su uz stabilnu dozu kortikosteroida tijekom cijelog ispitivanja.
Ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti u skupini A bile su promjena od početne vrijednosti do 18. mjeseca u fizičkom funkcioniranju procijenjeno ljestvicom NSAA (engl. North Star Ambulatory Assessment), vrijeme potrebno za ustajanje s poda, udaljenost prijeđena tijekom 6-minutnog testa hoda (engl. 6-minute walk test, 6MWT), mišićna snaga procijenjena ekstenzijom koljena i fleksijom lakta mjereno ručnom dinamometrijom i frakcija masti u mišiću vastus lateralis procijenjena spektroskopijom magnetskom rezonancijom (MRS). Općenito, rezultati ključnih sekundarnih mjera ishoda za procjenu funkcije, snage i morfologije mišića nisu dosegli formalnu statističku značajnost na temelju prethodno zadane Hochbergove analize, međutim, svi su ishodi išli u prilog givinostatu (slika 2).
Slika 2 – ispitivanje EPIDYS: Primarne i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti za givinostat naspram placeba (skupina A)§
§ Givinostat ili placebo dodatno su primjenjivani uz stabilnu dozu kortikosteroida tijekom cijelog ispitivanja.
Dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost givinostata procjenjuju se u dugoročnom, prospektivnom, otvorenom produžetku ispitivanja koje je u tijeku, a zove se ISPITIVANJE 51. U ISPITIVANJE 51 uključeni su bolesnici koji su završili ispitivanje givinostata faze 2 (ISPITIVANJE 43) i bolesnici koji su završili ispitivanja givinostata faze 3 (EPIDYS). Dodatno je u kohortu za otvoreni produžetak ispitivanja uključeno još 30 bolesnika koji dotada nisu primali givinostat. Ukupno je uključeno 207 muških bolesnika koji primaju givinostat u režimu doziranja
prema tjelesnoj težini u rasponu od 9,4 mg dva puta dnevno do 62 mg dva puta dnevno. Svi bolesnici primali su stabilnu dozu kortikosteroida prije uključivanja i nastavili su liječenje kortikosteroidima tijekom cijelog ispitivanja.
Omjer koristi i rizika primjene givinostata bez istodobne primjene kortikosteroida u bolesnika s DMD-om nije utvrđen.
Omjer koristi i rizika primjene givinostata u nepokretnih bolesnika nije utvrđen. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Duvyzat u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za Duchenneovu mišićnu distrofiju.
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Givinostat se dobro apsorbira nakon peroralne primjene. Srednja vrijednost koncentracije u plazmi raste proporcionalno dozi, a maksimalne koncentracije u plazmi postižu se oko 2 – 3 sata nakon primjene. Standardni obrok bogat masnoćama doveo je do određenog porasta izloženosti (porast površine ispod krivulje koncentracija - vrijeme [engl. area under the curve, AUC] za otprilike 30 % i porasta maksimalne koncentracije u plazmi [Cmax] za otprilike 20 %) i produljenja vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) s 2 na 3 sata. Koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže
postiže se unutar 5 do 7 dana i nakon doziranja jednom dnevno i nakon doziranja dva puta dnevno. Nakon primjene dva puta dnevno uočena je umjerena akumulacija, manja od dvostruke.
Na temelju fiziološki zasnovane farmakokinetičke analize, uključujući i podatke u zdravih dobrovoljaca, nakon jednokratne peroralne primjene u ljudi predviđa se bioraspoloživost ≥ 50 % u rasponu doza od 44,3 do 177,2 mg.
Distribucija
Približno 96 % givinostata veže se za proteine ljudske plazme i u manjoj mjeri se raspoređuje u eritrocite (omjer krv/plazma iznosi 1,3).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja s ljudskim enzimskim pripravcima kao i in vitro i in vivo ispitivanja životinjskog metabolizma pokazala su da se givinostat u velikoj mjeri metabolizira stvarajući nekoliko metabolita. U glavne metaboličke reakcije nisu uključeni enzimski sustavi CYP450 i UGT. Enzimi koji sudjeluju u stvaranju primarnih metabolita samo su djelomično identificirani. Četiri glavna metabolita, neaktivna, opisana su i u ljudi i u životinjskih vrsta, iako u različitim količinama.
Eliminacija
Givinostat u plazmi pokazuje bifazni profil eliminacije sa srednjom vrijednošću prividne terminalne faze eliminacije (poluvijekom) od oko 6 sati. Eliminacija givinostata vjerojatno ovisi o metabolizmu nakon kojeg slijedi izlučivanje putem bubrega i žuči. Izlučivanje givinostata i njegovih glavnih metabolita putem urina u ljudi je procijenjeno u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne i ponovljene primjene givinostata. Postotak nepromijenjenog givinostata u urinu bio je vrlo malen i nakon jednokratne i nakon ponovljene primjene dva puta dnevno (< 3 % doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika givinostata je linearna, budući da je AUC∞ dobiven nakon jednokratne primjene usporediv s onim nakon ponovljene primjene jednom dnevno, uz moguću minimalnu prividnu akumulaciju djelatne tvari s vremenom (raspon omjera akumulacije bio je 1,0 – 1,7).
Linearnost je ispitana nakon jednokratne primjene doza od 44,3 do 354,4 mg i višekratne primjene doza od 44,3 do 177,2 mg.
Težina
Prema analizama populacijske farmakokinetike, tjelesna težina imala je značajan utjecaj na klirens givinostata.
Utjecaj nije linearan, tj. utjecaj je veći pri manjoj tjelesnoj težini, a manji pri tjelesnoj težini od 30 kg i većoj. Zbog toga se preporučuje doziranje prema tjelesnoj težini.
Značajke u određenim skupinama
Analize populacijske farmakokinetike pokazuju da dob ili istodobna primjena s kortikosteroidima ne utječu na farmakokinetiku givinostata.
Farmakokinetika givinostata procijenjena je u pedijatrijskih bolesnika muškog spola s DMD-om u
dobi od 6 godina i starijih.
Oštećenje funkcije jetre
Givinostat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Kod primjene lijeka u ovih bolesnika potreban je oprez i praćenje.
Oštećenje funkcije bubrega
Givinostat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, ne očekuje se utjecaj oštećenja funkcije bubrega na izloženost givinostatu jer izlučivanje putem bubrega nije značajan put eliminacije givinostata.
Farmaceutski podaci - Duvyzat 8,86 mg/ml
Polisorbat 20 (E432) Glicerol (E422) Tragakant guma (E413) Natrijev benzoat (E211)
Aroma breskve: prirodne arome, arome, propilenglikol (E1520) Aroma vrhnja: prirodne arome, arome, propilenglikol (E1520) Saharinnatrij (E954)
Sorbitol, tekući (E420) Tartaratna kiselina (E334) Natrijev hidroksid (E524) Voda, pročišćena
Smeđa boca od poli(etilentereftalata) koja sadrži 140 ml oralne suspenzije sa zatvaračem od polietilena visoke gustoće sigurnim za djecu i nastavkom za štrcaljku od polietilena niske gustoće. Svako pakiranje sadrži jednu bocu i jednu graduiranu štrcaljku za usta od 10 ml.
Štrcaljka od 10 ml graduirana je od 1 do 10 ml u razmacima od 0,5 ml.