Areleptan 0,5 mg tvrde kapsule

Areleptan je indiciran kao monoterapija koja modificira tijek bolesti u visoko aktivne relapsno- remitirajuće multiple skleroze (MS) u sljedećim skupinama odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina:

• bolesnici s visoko aktivnom bolešću unatoč cjelovitom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (za iznimke i informacije o razdobljima ispiranja vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

  ili

• bolesnici s brzim razvojem teške relapsno-remitirajuće multiple skleroze, koja se definira pojavom dva ili više relapsa koji onesposobljuju bolesnika tijekom jedne godine i jednom ili više lezija pojačanih gadolinijevim kontrastnim sredstvom na snimci mozga magnetskom rezonancijom ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u usporedbi s prethodnom, nedavno učinjenom magnetskom rezonancijom.

Terapiju treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju multiple skleroze. Doziranje

U odraslih, preporučena doza lijeka Areleptan je jedna tvrda kapsula od 0,5 mg jedanput na dan.

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 i više godina), preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini:

Pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom > 40 kg, preporučena doza lijeka Areleptan je jedna tvrda kapsula od 0,5 mg jedanput na dan.

Druge farmaceutske jačine prikladnije su za primjenu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina s tjelesnom težinom ≤ 40 kg.

Preporučuje se isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka liječenja ako se liječenje prekida na:

• 1 ili više dana tijekom prva 2 tjedna liječenja.

• više od 7 dana tijekom 3. i 4. tjedna liječenja.

• više od 2 tjedna nakon mjesec dana liječenja.

Ako prekid liječenja traje kraće od navedenog, liječenje treba nastaviti sljedećom dozom prema planiranom rasporedu (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starija populacija

Areleptan treba primjenjivati s oprezom u bolesnika u dobi od 65 godina i više zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega u pivotalnim ispitivanjima multiple skleroze.

Na temelju ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Areleptan se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, potreban je oprez kod početka liječenja u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fingolimoda u djece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci u djece između 10 i 12 godina starosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu.

Areleptan se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tvrde kapsule uvijek treba progutati cijele, bez da ih se otvara.

• Sindrom imunodeficijencije.

• Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitirani zbog prethodne terapije).

• Teške aktivne infekcije, aktivne kronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).

• Aktivne zloćudne bolesti.

• Teško oštećenje jetre (Child-Pugh stadij C).

• Bolesnici koji su tijekom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), dekompenzirano zatajenje srca (koje zahtijeva hospitalizaciju) ili zatajenje srca stupnja III/IV prema klasifikaciji New York Heart Association (NYHA) (vidjeti dio 4.4).

• Bolesnici s teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmijsko liječenje antiaritmicima skupine Ia ili skupine III (vidjeti dio 4.4).

• Bolesnici s atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stupnja Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stupnja ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (vidjeti dio 4.4).

  H A L M E D

Bradiaritmija

Početak liječenja rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije, a može biti povezan i s usporenim atrioventrikularnim provođenjem, što uključuje pojavu izoliranih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano povukao (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvencije započinje u roku od jednog sata i doseže maksimum u roku od 6 sati. Taj učinak nakon doze ustraje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povuče u narednim tjednima. S nastavkom primjene prosječna srčana frekvencija se vraća prema početnoj vrijednosti unutar mjesec dana. Međutim, u pojedinih se bolesnika srčana frekvencija možda neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji provođenja obično su bili prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtijevali terapiju i povukli su se unutar prva 24 sata liječenja. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvencije uzrokovano fingolimodom može se liječiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Kod svih bolesnika treba obaviti EKG i mjerenje krvnog tlaka prije prve doze i 6 sati nakon prve doze lijeka Areleptan. Kod svih bolesnika treba tijekom 6 sati pratiti znakove i simptome bradikardije, uz mjerenje srčane frekvencije i krvnog tlaka svakog sata. Preporučuje se kontinuirano (u stvarnom vremenu; engl. real- time) praćenje EKG-om tijekom tog 6-satnog razdoblja.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se u bolesnika koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani s bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti praćenje dok se simptomi ne povuku. Ako bolesnik treba farmakološku intervenciju tijekom praćenja prve doze, treba organizirati promatranje preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti nakon druge

doze lijeka Areleptan.

Ako je srčana frekvencija nakon 6 sati najniža od trenutka primjene prve doze (što upućuje na to da se još nije očitovaomaksimalni farmakodinamički učinak na srce), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata, odnosno dok se srčana frekvencije opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvencija < 45 otkucaja u minuti u odraslih, < 55 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina ili < 60 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do ispod 12 godina ili ako EKG pokazuje novi nastup AV bloka drugog ili višeg stupnja ili QTc interval ≥ 500 msek, treba obaviti produljeno praćenje (barem preko noći) te nastaviti dok se nalaz ne popravi.

Pojava AV bloka trećeg stupnja u bilo kojem trenutku također bi trebala biti povod za produljeno praćenje (barem preko noći).

Učinci na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno provođenje mogu se ponovo javiti uslijed ponovnog uvođenja liječenja fingolimodom, ovisno o trajanju prekida i vremenu proteklom od početka liječenja fingolimodom. Isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka liječenja preporučuje se ako se liječenje prekida (vidjeti dio 4.2).

U odraslih bolesnika liječenih fingolimodom prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi inverzije T-vala. U slučaju inverzije T-vala liječnik koji je propisao lijek treba provjeriti da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se potražiti savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, Areleptan se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sinoatrijalnim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi ili u bolesnika sa značajnim produljenjem QT intervala (QTc > 470 ms [odrasle bolesnice], QTc > 460 msek [pedijatrijske bolesnice] ili > 450 msek [odrasli i pedijatrijski bolesnici muškog spola]), nekontroliranom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (vidjeti također dio 4.3). U takvih se bolesnika liječenje lijekom Areleptan treba uzeti u obzir samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik te ako seprije početka liječenja zatražio savjet kardiologa kako bi se odredilo najprimjerenije praćenje.. Za početak liječenja preporučuje se produženo praćenje barem preko noći (vidjeti također dio 4.5).

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s aritmijama koje zahtijevaju liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. kinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III bili su povezani sa slučajevima aritmije torsades de pointes u bolesnika s bradikardijom (vidjeti dio 4.3).

Iskustvo s fingolimodom ograničeno je u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala koji snižavaju srčanu frekvenciju (poput verapamila ili diltiazema) ili drugim lijekovima koji mogu sniziti srčanu frekvenciju (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilkolinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje liječenja fingolimodom također povezano s usporavanjem srčane frekvencije (vidjeti također dio 4.8, Bradiaritmija), istodobna primjena tih lijekova tijekom započinjanja liječenja mogla bi biti povezana s teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog učinka na srčanu frekvenciju, liječenje lijekom Areleptan ne smije se započeti u bolesnika koji se trenutno liječe tim lijekovima (vidjeti također dio 4.5). U takvih se bolesnika liječenje lijekom Areleptan smije razmotriti samo ako očekivane koristi premašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra liječenje lijekom Areleptan, prije početka liječenja potrebno je potražiti savjet kardiologa u vezi s prelaskom na lijekove koji ne snižavaju srčanu frekvenciju. Ako se ne može prekinuti terapija koja snižava srčanu frekvenciju, mora se zatražiti savjet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tijekom prve doze, pri čemu se preporučuje produljeno praćenje barem preko noći (vidjeti također dio 4.5).

QT-interval

U detaljnom ispitivanju QT intervala sa dozama od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativan kronotropni učinak fingolimoda još uvijek bio prisutan, liječenje fingolimodom rezultiralo je produljenjem QTc intervala, s gornjom granicom 90 %-tnog CI ≤ 13,0 ms. Ne postoji povezanost fingolimoda i produljenja QTc intervala s odnosom doza- odgovor ili ekspozicija-odgovor. Nema dosljednih znakova koji bi upućivali na povećanu incidenciju odstupanja od raspona QTc intervala (engl. QTcI outliers), bilo apsolutne ili promjene od početne vrijednosti, povezanuh s terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U ispitivanjima multiple skleroze, nisu bili uočeni klinički značajni učinci na produljenje QTc intervala, ali bolesnici s rizikom za produljenje QT

intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Lijekove koji mogu produljiti QTc interval uputno je izbjegavati u bolesnika s relevantnim čimbenicima rizika, na primjer, hipokalijemijom ili kongenitalnim produljenjem QT intervala.

Imunosupresivni učinci

Fingolimod ima imunosupresivni učinak koji predisponira bolesnike na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne te povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Liječnici trebaju pažljivo pratiti bolesnike, posebno one s istovremenim stanjima ili poznatim čimbenicima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, liječnik treba razmotriti prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti također dio 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključni farmakodinamički učinak fingolimoda je o dozi ovisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30 % od početnih vrijednosti. To se događa zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije početka liječenja lijekom Areleptan, potrebno je imati recentni nalaz kompletne krvne slike (KKS) (tj. unutar posljednih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Preporučuje se učiniti KKS i periodički tijekom liječenja, nakon 3 mjeseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, te u slučaju znakova infekcije. Ako se utvrdi apsolutni broj limfocita < 0,2 x 10⁹/l, terapiju je potrebno prekinuti do oporavka, budući da je i u kliničkim ispitivanjima terapija fingolimodom bila prekinuta u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita < 0,2 x 10⁹/l.

Početak terapije lijekom Areleptan treba odgoditi u bolesnika s teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi.

Učinci fingolimoda na imunološki sustav mogli bi povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke

infekcije (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji imaju simptome infekcije tijekom terapije, potrebno je poduzeti učinkovite dijagnostičke i terapijske mjere. Prilikom procjene bolesnika sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje liječniku s iskustvom u liječenju infekcija. Za vrijeme liječenja, bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svome liječniku.

Potrebno je razmotriti prekidanje terapije lijekom Areleptan ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju i prije ponovnog uvođenja terapije uzeti u obzir omjer koristi i rizika.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva mjeseca, stoga tijekom tog razdoblja treba nastaviti pratiti bolesnika zbog mogućih infekcija. Bolesnike je potrebno uputiti da prijave simptome infekcije u razdoblju do 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i smrtonosni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima Herpes simplex i Varicella zoster pojavili su se s fingolimodom u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Ako se pojave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Areleptan i primijeniti odgovarajuće liječenje za ove infekcije.

Prije liječenja lijekom Areleptan, u bolesnika je potrebno ocijeniti imunitet na varicellu (vodene kozice). Preporučuje se da se bolesnici koji nemaju vodene kozice u anamnezi potvrđene od zdravstvenog radnika ili dokumentaciju o provedenom potpunom ciklusu cijepljenja cjepivom protiv varicele testiraju na protutijela na varicellazoster virus (VZV) prije nego što započnu liječenje fingolimodom. Prije početka liječenja lijekom Areleptan, preporučuje se provesti potpuni ciklus cijepljenja cjepivom protiv varicelle za bolesnike negativne na protutijela (vidjeti dio 4.8).

Započinjanje liječenja fingolimodom treba odgoditi za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni učinak cijepljenja.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet nakon približno 2 - 3 godine liječenja, iako je izravna veza s

trajanjem liječenja nepoznata (vidjeti dio 4.8). Bolesnike sa simptomima i znakovima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja popraćena mentalnim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promjene osobnosti) potrebno je odmah dijagnostički ocijeniti. Ako se dijagnosticira kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Potrebno je provesti multidisciplinarne konzultacije (tj. sa specijalistom za zarazne bolesti) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je uz liječenje fingolimodom nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon otprilike 2-3 godine liječenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Iako se čini da procijenjeni rizik raste s kumulativnom izloženošću tijekom vremena, izravna veza s trajanjem liječenja je nepoznata. Dodatni slučajevi PML- a su se pojavili u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, koji već ima poznatu poveznicu s PML-om. PML se može javiti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Ako se provodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela nije bio ispitan u bolesnika liječenih fingolimodom. Valja također napomenuti da negativan test na anti- JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Prije početka liječenja fingolimodom potrebno je imati početnu snimku MR-om (obično napravljenu unutar 3 mjeseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tijekom rutinskog MR-a (u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama) liječnici trebaju obratiti pozornost na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati dijelom povećanog opreza u bolesnika za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML-a. U bolesnika liječenih fingolimodom zabilježeni su slučajevi asimptomatske PML na temelju nalaza MR-a i pozitivne DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini. Ako postoji sumnja na PML, potrebno je odmah napraviti MRu dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om, prijavljene su tijekom liječenja fingolimodom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, potrebno je razmotriti cijepljenje protiv HPV-a prije početka liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za cijepljenje.

Preporučuje se probir na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske skrbi.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptomima poremećaja vida bio je prijavljen u 0,5 % bolesnika liječenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se pretežno u prva 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga

se preporučuje učiniti oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon početka terapije. Ako bolesnici prijave smetnje vida u bilo kojem trenutku dok primaju terapiju, treba učiniti pregled fundusa, uključujući makulu.

Bolesnici s uveitisom u anamnezi i bolesnici sa dijabetesom mellitusom imaju povećan rizik od makularnog

edema (vidjeti dio 4.8). Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika oboljelih od multiple skleroze koji su istodobno imali i dijabetes mellitus. Bolesnicima s multiplom sklerozom i istodobnim dijabetesom mellitusom ili uveitisom u anamnezi preporučuje se učiniti oftalmološki pregled prije početka terapije i da obaviti redovite kontrolne preglede tijekom liječenja.

Nastavak liječenja u bolesnika s makularnim edemom nije bio ocijenjen. Ako se u bolesnika razvije makularni edem, preporučuje se prekinuti primjenu lijeka Areleptan. Kod odlučivanja o tome treba li nakon povlačenja makularnog edema ponovno započeti terapiju ili ne, potrebno je uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za pojedinog bolesnika.

Oštećenje jetre

Povišeni jetreni enzimi, osobito alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST) zabilježeni su u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Također su zabilježeni slučajevi akutnog zatajenja jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja jetre. Znakovi oštećenja jetre, uključujući izrazito povišene serumske jetrene enzime i povišeni ukupni bilirubin, pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon dulje uporabe. U kliničkim ispitivanjima, povišenje ALT-a u vrijednosti trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili višoj javilo se u 8,0% odraslih bolesnika liječenih fingolimodom od 0,5 mg u usporedbi s 1,9% bolesnika liječenih placebom.

Povišenje do vrijednosti peterostruko veće od GGN pojavilo se u 1,8% bolesnika liječenih

fingolimodom te u 0,9% bolesnika liječenih placebom. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako je povišenje bilo veće od peterostruke vrijednosti GGN. Uz ponovnu primjenu lijeka u nekih je bolesnika došlo do ponovnog povišenja jetrenih transaminaza, što ukazuje na povezanost s fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima povišenje transaminaza javljalo se u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja, iako ih se većina javila tijekom prvih 12 mjeseci. Razine transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrijednosti unutar približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s postojećim teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se koristiti u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je odgoditi početak terapije u bolesnika s aktivnim virusnim hepatitisom dok ne dođe do remisije.

Prije početka terapije potreban je recentan (tj. ne stariji od 6 mjeseci) nalaz razine transaminaza i bilirubina. U odsutnosti kliničkih simptoma, jetrene transaminaze i serumski bilirubin potrebno je pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mjesecu terapije te periodički nakon toga do 2 mjeseca nakon prekida primjene lijeka Fingolimod Pharamselect. U odsutnosti kliničkih simptoma, ako su transaminaze jetre više od 3, ali manje od 5 puta veće od GGN-a bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uvesti češće praćenje, uključujući mjerenje serumskog bilirubina i alkalne fosfataze (ALP), kako bi se utvrdilo dolazi li do daljnjih povećanja i kako bi se utvrdilo je li prisutna druga etiologija disfunkcije jetre. Ako su jetrene transaminaze najmanje 5 puta više od GGN-a ili najmanje 3 puta više od GGN-a uz bilo kakvo povećanje bilirubina u serumu, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Areleptan.

Potrebno je nastaviti s praćenjem funkcije jetre. Ako se razine u serumu vrate u normalu (uključujući i otkrivanje drugog uzroka disfunkcije jetre), liječenje lijekom Areleptan se može ponovno započeti na temelju pažljive procjene koristi i rizika za bolesnika.

Kod bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća, potrebno je odmah provjeriti jetrene enzime i bilirubin, a liječenje treba prekinuti ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Liječenje se ne smije nastaviti osim ako se ne utvrdi verojatnost neke druge etiologije za znakove i simptome oštećenja jetre.

Iako nema podataka koji bi potvrdili da su bolesnici s već postojećom bolešću jetre izloženi povećanom riziku od razvoja povišenih vrijednosti testova jetrene funkcije tijekom primjene fingolimoda, potreban je oprez pri primjeni lijeka Areleptan u bolesnika sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Učinci na krvni tlak

Bolesnici s hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima bili su isključeni su iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet, a za bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom indiciran je poseban oprez ako se liječe lijekom Areleptan.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, bolesnici liječeni fingolimodom od 0,5 mg imali su prosječno povećanje sistoličkog tlaka od približno 3 mmHg, a dijastoličkog približno 1 mmHg,

što je prvi put uočeno otprilike 1 mjesec nakon početka liječenja te je ustrajalo s nastavkom liječenja. U dvogodišnjem placebom kontroliranom ispitivanju, hipertenzija je bila prijavljena kao štetan događaj u 6,5 % bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg i u 3,3 % bolesnika koji su primali placebo. Stoga je potrebno krvni tlak redovito pratiti tijekom liječenja.

Učinci na dišni sustav

Manja, o dozi ovisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiracijskog volumena (FEV¹) i difuzijskog kapaciteta za ugljični monoksid (DLCO) zabilježena su kod liječenja fingolimodom počevši od 1. mjeseca, a nakon toga su ostala stabilna. Areleptan treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i kroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su uz dozu od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, smetnje u vidu i napadaje. Simptomi PRES-a obično su reverzibilni, ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odgađanje dijagnoze i liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, liječenje lijekom Areleptan treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Nisu provedena ispitivanja za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene fingolimoda kada se bolesnici prebacuju s liječenja teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na liječenje fingolimodom. Prilikom prebacivanja bolesnika s druge terapije koja mijenja tijek bolesti na Areleptan, moraju se razmotriti poluvijek eliminacije i način djelovanja te druge terapije da bi se izbjegao aditivni imunološki učinak i istovremeno minimizirao rizik od reaktivacije bolesti.

Preporučuje se učiniti KKS prije početka liječenja lijekom Areleptan kako bi se provjerilo da su se imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija) povukli.

Liječenje lijekom Areleptan općenito se može započeti odmah nakon prekida uzimanja interferona ili glatirameracetata.

Za dimetilfumarat, razdoblje ispiranja mora biti dostatno za oporavak KKS-a prije nego što započne liječenje lijekom Areleptan.

Zbog dugog poluvijeka eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2 - 3 mjeseca nakon prekida primjene. Teriflunomid se također sporo eliminira iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine.

Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije kako je definiran u sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid, u suprotnom razdoblje ispiranja ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Potreban je oprez oko potencijalnih istodobnih imunoloških učinaka kada bolesnici prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na Areleptan.

Alemtuzumab ima snažne i produljene imunosupresivne učinke. Budući da je stvarno trajanje ovih učinaka nepoznato, ne preporučuje se započinjanje liječenja lijekom Areleptan nakon alemtuzumaba, osim ako koristi takvog liječenja jasno nadmašuju rizike za pojedinog bolesnika.

Odluku o primjeni produljene istodobne terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primjenjivati. Istodobna primjena s gospinom travom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Zloćudne bolesti

Kožne zloćudne bolesti

Slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom pločastih stanica, Kaposijev sarkom i karcinom Merkelovih stanica zabilježeni su u bolesnika koji primaju fingolimod (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu kožnih lezija te se preporučuje provesti pregled kože na početku uzimanja lijeka, a zatim svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj prosudbi. Bolesnika treba uputiti dermatologu ako se otkriju sumnjive lezije.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina kože, bolesnike liječene fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi bolesnici ne smiju primatiistodobnu fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotokemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkinovi limfomi, uključujući limfome B-stanica i T-stanica. Zabilježeni su slučajevi kožnog T-staničnog limfoma (fungoidna mikoza). Zabilježen je i slučaj B-staničnog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Ako se sumnja na limfom, liječenje treba prekinuti.

Žene reproduktivne dobi

Zbog rizika za fetus, fingolimod je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Prije početka liječenja, žene reproduktivne dobi moraju biti informirane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa na trudnoću i moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6 te informacije sadržane u Informativnom paketu za liječnike).

Tumefaktivne lezije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih s relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimku mozga magnetskom rezonancijom (MR) kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Liječnik treba razmotriti prekid liječenja od slučaja do slučaja uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. rebound“ učinak) nakon prekida primjene fingolimoda

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su zapažena teška pogoršanja bolesti u nekih bolesnika koji su prestali uzimati fingolimod. To je općenito primijećeno unutar 12 tjedana nakon prestanka uzimanja fingolimoda, ali je također zabilježeno i do 24 tjedna nakon prestanka uzimanja fingolimoda. Stoga je potreban oprez pri prekidu terapije fingolimodom. Ako se smatra neophodnim prekinuti liječenje fingolimodom, postoji mogućnost ponovne pojave iznimno visoke aktivnosti bolesti

, a bolesnike treba nadzirati zbog mogućih relevantnih znakova i simptoma te započeti odgovarajuće liječenje prema potrebi (vidjeti „Prekid terapije” u nastavku).

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu liječenja lijekom Areleptan, potrebno je razdoblje od 6 tjedana bez terapije, na temelju poluvijeka, kako bi se fingolimod uklonio iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita progresivno se vraća u normalni raspon u većine bolesnika unutar 1-2 mjeseca od prekida terapije (vidjeti dio 5.1), iako potpuni oporavak u nekih bolesnika može potrajati znatno dulje.

Početak

liječenja nekim drugim lijekom tijekom ovog razdoblja imat će za posljedicu istodobnu ekspoziciju fingolimodu. Uporaba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije fingolimodom mogla bi dovesti do aditivnog učinka na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

Prilikom prekida terapije oprez je također potreban i zbog rizika od povratnog učinka (vidjeti

„Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ učinak) nakon prekida primjene fingolimoda” iznad). Ako se smatra da je neophodno prekinuti primjenu lijeka Areleptan tijekom tog vremena u bolesnika je potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog učinka.

Utjecaj na serološke pretrage

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi putem preraspodjele u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi ne može se koristiti za procjenu stanja pojedinačne podskupine limfocita bolesnika liječenog fingolimodom. Za laboratorijske pretrage koje uključuju korištenje cirkulirajućih mononuklearnih stanica potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulirajućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika sličan je profilu u odraslih, stoga se upozorenja i mjere opreza za odrasle primjenjuju i na pedijatrijske bolesnike.

Posebno je potrebno paziti na sljedeće kada se pedijatrijskim bolesnicima propisuje Areleptan:

• Potrebno je pridržavati se mjera opreza kod primjene prve doze (vidjeti "Bradiaritmija" u prethodnom tekstu). Iste mjere opreza kao i za prvu dozu preporučuju se u bolesnika koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

• U kontroliranom pedijatrijskom ispitivanju D2311 zabilježeni su slučajevi napadaja, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije s višom incidencijom u bolesnika liječenih fingolimodom u usporedbi s bolesnicima liječenim interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj podskupini populacije (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).

• Blaga izolirana povišenja bilirubina zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika koji su primali fingolimod.

• Preporučuje se da pedijatrijski bolesnici dovrše sva cijepljenja u skladu s važećim smjernicama za imunizaciju prije početka terapije lijekom Areleptan (vidjeti "Infekcije" u prethodnom tekstu).

• Dostupni su vrlo ograničeni podaci u djece između 10 i 12 godina, težine manje od 40 kg ili stupnja razvoja po Tannerovoj ljestvici < 2 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podskupinama zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih ispitivanja.

• Podaci o sigurnosti dugoročne primjene u pedijatrijskih bolesnika nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Liječenje antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne smije se provoditi istodobno s fingolimodom zbog rizika od aditivnih učinaka na imunološki sustav (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prebacivanja bolesnika s dugodjelujućih terapija s imunološkim učincima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija.

Cijepljenje

Tijekom i do dva mjeseca nakon terapije fingolimodom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito. Primjena živih atenuiranih cjepiva može predstavljati rizik za razvoj infekcije pa je zbog toga treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Lijekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je bio ispitivan u kombinaciji s atenololom i diltiazemom. Kada se fingolimod upotrebljavao s atenololom u ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja srčane frekvencije za 15% na početku liječenja fingolimodom, a taj učinak nije bio zamijećen s diltiazemom. Ne smije se započinjati liječenje fingolimodom u bolesnika koji primaju beta blokatore ili druge lijekove koji bi mogli usporiti srčanu frekvenciju, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijevih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antikolinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih učinaka na srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se u takvih bolesnika razmatra liječenje fingolimodom, treba zatražiti savjet kardiologa oko prebacivanja na lijekove koji ne snižavaju srčanu frekvenciju ili oko odgovarajućeg praćenja za početak liječenja, pri čemu se preporučuje barem praćenje preko noći, ako se ne može prekinuti uzimanje lijeka koji snižava srčanu frekvenciju.

Farmakokinetičke interakcije – utjecaj drugih lijekova na fingolimod

Fingolimod se metabolizira uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput CYP3A4 također mogu doprinijeti njegovom metabolizmu, osobito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da bi potentni inhibitori transportnih proteina utjecali na bioraspoloživost fingolimoda. Istodobna primjena fingolimoda s ketokonazolom dovela je do povećanja ekspozicije (AUC) fingolimodu i fingolimodfosfatu od 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Potrebno je postupati oprezno kod primjene lijekova koji mogu inhibirati CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istodobna primjena karbamazepina 600 mg dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je AUC fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i gospina trava, mogu smanjiti AUC fingolimoda i njegovog metabolita barem do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti djelotvornost, potreban je oprez kod njihove istodobne primjene.

Istodobna primjena s gospinom travom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – utjecaj fingolimoda na druge lijekove

Malo je vjerojatno da bi fingolimod stupao u interakcije s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih proteina.

Istodobna primjena fingolimoda s ciklosporinom nije uzrokovala nikakvu promjenu u ekspoziciji ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne očekuje da bi fingolimod promijenio famakokinetiku lijekova koji su supstrati CYP3A4.

Istodobna primjena fingolimoda s oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije uzrokovala nikakvu promjenu u ekspoziciji oralnom kontraceptivu. Nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao imati učinak na ekspoziciju tim lijekovima.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena

Fingolimod je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije početka liječenja u žena reproduktivne dobi, mora se imati negativan rezultat testa za trudnoću, te je potrebno osigurati savjetovanje o ozbiljnom riziku za fetus. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 2 mjeseca nakon prekida liječenja lijekom Areleptan,budući da po završetku liječenja treba približno 2 mjeseca da se fingolimod eliminira iz tijela (vidjeti dio 4.4).

Specifične mjere također su uključene u informativni paket za liječnike. Te se mjere moraju primijeniti prije propisivanja fingolimoda bolesnicama te tijekom liječenja.

Kada se prekida liječenje fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na temelju iskustva u ljudi, podaci iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je primjena fingolimoda povezana s dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kada se primjenjuje tijekom trudnoće u usporedbi sa stopom uočenom u općoj populaciji (2 - 3 %; EUROCAT).

Najčešće su prijavljene sljedeće veće malformacije:

• urođena bolest srca kao što su atrijski i ventrikularni septalni defekt, Fallotova tetralogija

• bubrežni poremećaji

• mišićno-koštani poremećaji

Nema podataka o učincima fingolimoda na trudove i porod.

Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, osobito perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3). Nadalje, zna se da je receptor na koji fingolimod djeluje (receptor za sfingozin 1- fosfat) uključen u razvoj krvnih žila tijekom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tijekom

liječenja, primjena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet u vezi s rizikom od štetnih učinaka na fetus povezanih s liječenjem te je potrebno provesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeku životinja kod kojih je primjenjivan za vrijeme laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće pojave ozbiljnih nuspojava na fingolimod u dojenčadi, žene koje uzimaju Areleptan ne smiju dojiti.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao biti povezan s povećanim rizikom od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Areleptan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, na početku liječenja može se povremeno pojaviti omaglica ili pospanost. Na početku liječenja lijekom Areleptan preporučuje se promatranje bolesnika tijekom razdoblja od 6 sati (vidjeti dio 4.4 „Bradiaritmija“).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (incidencija ≥10%) za dozu od 0,5 mg bile su glavobolja (24,5%), povišenje jetrenih enzima (15,2%), proljev (12,6%), kašalj (12,3%), gripa (11,4%), sinusitis (10,9%) i bol u

leđima (10,0%). Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave proizašle iz spontanih prijava nuspojava ili slučajeva iz literature u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u nastavku.

Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem redosljedu po ozbiljnosti.

* Kategorija učestalosti temeljila se na procijenjenoj izloženosti od približno 10 000 bolesnika fingolimodu u svim kliničkim ispitivanjima.

** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabilježene su nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

*** Nuspojave iz spontanih prijava i literature.

**** Kategorija učestalosti i procjena rizika temeljile su se na procijenjenoj izloženosti više od 24 000 bolesnika fingolimodu 0,5 mg u svim kliničkim ispitivanjima.

Opis izabranih nuspojava

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u skupini koja je primala placebo. Međutim, infekcije donjih dišnih puteva, prvenstveno bronhitis te u manjoj mjeri infekcija herpesom i upala pluća, bile su češće u bolesnika liječenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminirane infekcije herpesom, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su čak i pri dozi od 0,5 mg.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim patogenima, kao što su virusni (npr. virus varicella zoster [VZV], virus John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju te virus herpes simpleksa [HSV]), gljivični (npr. kriptokoki uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijski (npr. atipična mikobakterija), od kojih su neki bili fatalni (vidjeti dio 4.4).

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om, prijavljene su tijekom liječenja fingolimodom u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, potrebno je razmotriti cijepljenje protiv HPV-a prije početka liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za cijepljenje. Preporučuje se probir na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske skrbi.

Makularni edem

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze makularni edem pojavio se u 0,5% bolesnika liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg te u 1,1% bolesnika liječenih višom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva dogodila se u roku od prva 3-4 mjeseca liječenja. Neki su bolesnici imali zamućen vid ili smanjenu vidnu oštrinu, ali drugi su slučajevi bili asimptomatski i dijagnosticirani na redovitom oftalmološkom pregledu. Makularni edem uglavnom se poboljšao ili povukao spontano nakon prekida liječenja. Rizik od ponovne pojave nakon ponovne primjene fingolimoda nije bio ocijenjen.

Incidencija makularnog edema povećana je u bolesnika oboljelih od multiple skleroze s uveitisom u anamnezi (17 % kod bolesnika s uveitisom u anamnezi naspram 0,6 % bez uveitisa u anamnezi).

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika oboljelih od multiple skleroze s istodobno prisutnim dijabetesom mellitusom, bolešću koja je povezana s povećanim rizikom od makularnog edema (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s transplantiranim bubregom, u koja su bili uključeni bolesnici oboljeli od dijabetesa mellitusa, liječenje fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovelo je do dvostrukog povećanja incidencije makularnog edema.

Bradiaritmija

Početak liječenja rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije, a može biti povezano i s produljenim atrioventrikularnim provođenjem. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, maksimalno sniženje srčane frekvencije opaženo je unutar 6 sati od početka liječenja, uz usporenje srednje vrijednosti srčane frekvencije od 12 do13 otkucaja u minuti kod fingolimoda 0,5 mg. Srčana frekvencija ispod 40 otkucaja u minuti u odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika rijetko je opažena u bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg. Prosječna srčana frekvencija se vratila prema početnoj vrijednosti unutar mjesec dana kronične terapije. Bradikardija je

općenito bila asimptomatska, ali neki su bolesnici osjetili blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, omaglicu, umor i/ili palpitacije, a koji su se povukli unutar prva 24 sata od početka terapije (također vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze atrioventrikularni blok prvog stupnja (produljeni PR interval u EKG-u) bio je uočen nakon početka liječenja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima u odraslih pojavio se u 4,7 % bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg, u 2,8 % bolesnika koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i u 1,6 % bolesnika koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stupnja bio je uočen u manje od 0,2% odraslih bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg. Nakon stavljanja lijeka u promet, tijekom 6-satnog razdoblja praćenja nakon prve doze fingolimoda, uočeni su izolirani slučajevi prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao. Bolesnici su se spontano oporavili. Poremećaji u provođenju uočeni kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se unutar prva 24 sata od početka liječenja. Iako kod većine bolesnika nije bila potrebna liječnička intervencija, jedan je bolesnik koji je uzimao fingolimod 0,5 mg primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stupnja tipa Mobitz I.

Nakon stavljanja lijeka u promet, unutar 24 sata od prve doze javili su se izolirani događaji odgođenog nastupa, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti su slučajevi nejasni zbog konkomitatnih lijekova i/ili bolesti koja je od ranije postojala. Povezanost takvih događaja s fingolimodom nije sigurna.

Krvni tlak

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, fingolimod 0,5 mg je bio povezan s prosječnim povišenjem sistoličkog tlaka od približno 3 mmHg te dijastoličkog tlaka od približno 1 mmHg, koje se pojavilo približno mjesec dana nakon početka liječenja. To je povišenje trajalo i s nastavkom liječenja. Hipertenzija je bila prijavljena u 6,5% bolesnika koji su primali fingolimod od 0,5 mg i u 3,3% bolesnika koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet, unutar prvog mjeseca od početka liječenja te prvog dana liječenja, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije koji mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivima ili prekid uzimanja fingolimoda (vidjeti također dio 4.4, Učinci na krvni tlak).

Funkcija jetre

Povišenje razine jetrenih enzima zabilježeno je u odraslih i pedijatrijskih bolesnika oboljelih od multiple skleroze liječenih fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima u 8,0% odnosno 1,8% odraslihbolesnika liječenih fingolimodom 0,5 mg pojavilo se asimptomatsko povišenje razine ALT-a u serumu od ≥3 x GGN (gornje granice normale), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primjene u nekih je bolesnika došlo do ponovnog povišenja jetrenih transaminaza, što ukazuje na povezanost s lijekom. U kliničkim ispitivanjima povišenja transaminaza javljala su se u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja, iako ih se većina javila tijekom prvih 12 mjeseci. Razine ALT-a vratile su se na normalu unutar približno 2 mjeseca nakon prekida liječenja. U malog broja bolesnika (n=10 na 1,25 mg, n=2 na 0,5 mg) kod kojih je došlo do povišenja ALT-a ≥ 5 x GGN, a koji su nastavili terapiju fingolimodom, razine ALT-a vratile su se u normalu unutar približno 5 mjeseci (vidjeti također dio 4.4 „Funkcija jetre“).

Poremećaji živčanog sustava

U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se rijetki događaji koji uključuju živčani sustav, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminiranom encefalomijelitisu (ADEM).

Uz primjenu fingolimoda u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi napadaja, uključujući status epilepticus.

Poremećaji krvnih žila

Pojavili su se rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti u bolesnika liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg).

Dišni sustav

Manja, o dozi ovisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiracijskog volumena (FEV¹) i difuzijskog kapaciteta pluća za ugljični monoksid (DLCO) bila su zamijećena kod primjene fingolimoda u prvom mjesecu liječenja, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mjesecu, smanjenje od početnih vrijednosti u postotku predviđenog FEV¹ iznosilo je 2,7% za fingolimod 0,5 mg te 1,2% za placebo, a nakon prekida liječenja više nije bilo te razlike. Za DLCO smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod 0,5 mg i 2,7% za placebo (vidjeti također dio 4.4, Učinci na dišni sustav).

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući i slučaj limfoma B-stanica pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Incidencija slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma (B-stanica i T-stanica) bila je veća u kliničkim ispitivanjima od očekivane incidencije u općoj populaciji. Zabilježeni su slučajevi limfoma T-stanica u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve kožnog T-staničnog limfoma (fungoidna mikoza) (vidjeti također dio 4.4, Zloćudne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su u bolesnika liječenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HPS je rijetka bolest koja se može javiti uz infekcije, imunosupresiju i razne autoimune bolesti.

Pedijatrijska populacija

U kontroliranom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (vidjeti dio 5.1), sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do ispod 18 godina starosti) koji su primali fingolimod u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg na dan bio je općenito sličan onome opaženom u odraslih bolesnika. Ipak, u ispitivanju je zabilježeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Potreban je oprez u ovoj podskupini zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkog ispitivanja.

U pedijatrijskom ispitivanju slučajevi napadaja prijavljeni su u 5,6% bolesnika liječenih fingolimodom i u 0,9% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju s povećanom učestalošću u populaciji oboljelih od multiple skleroze. Depresija i anksioznost također su prijavljene u pedijatrijskih bolesnika liječenih fingolimodom.

Blaga izolirana povišenja bilirubina zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika koji su primali fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje ili osjećaj nelagode u prsištu, koja je bila klinički u skladu s reaktivnošću malih dišnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju na početku liječenja. Usporavanje srčane frekvencije obično počinje unutar jednog sata od prve doze, a maksimum doseže u roku od 6 sati. Negativni kronotropni učinak fingolimoda traje dulje od 6 sati i progresivno slabi tijekom sljedećih dana liječenja (za detalje vidjeti dio 4.4). Zabilježeni su slučajevi usporenog atrioventrikularnog provođenja, s izoliranim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti bolesnike s kontinuiranim ("u stvarnom vremenu", engl. real time) EKG-om i mjerenjima srčane frekvencije i krvnog tlaka svakog sata, najmanje tijekom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvencija < 45 otkucaja u minuti u odraslih, < 55 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina ili < 60 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina do ispod 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stupnja ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 msek, praćenje treba produljiti barem preko noći i do povlačenja simptoma. Pojava AV bloka trećeg stupnja u bilo kojem trenutku također je povod za produženo praćenje, uključujući i praćenje preko noći.

Niti dijaliza ni plazmafereza ne dovode do uklanjanja fingolimoda iz tijela.