Velsipity 2 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Velsipity 2 mg
Lijek Velsipity je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis, UC) u bolesnika u dobi od 16 godina i starijih koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor, koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo koju konvencionalnu terapiju ili biološki lijek.
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ulceroznog kolitisa. Doziranje
Preporučena doza etrasimoda je 2 mg jedanput na dan.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, propisanu dozu treba uzeti u sljedeće predviđeno vrijeme. Sljedeća doza ne smije se udvostručiti.
Privremeni prekid doziranja
Ako se liječenje privremeno prekine u trajanju od 7 ili više uzastopnih dana, preporučuje se kod nastavka primjene prve 3 doze lijeka uzeti s hranom.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Etrasimod je potrebno primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika koji imaju više od 65 godina s obzirom da su dostupni ograničeni podaci, a potencijal za rizik od nuspojava povećan u ovoj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.Etrasimod se ne smije davati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost etrasimoda u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
S obzirom na ograničene podatke u adolescenata u dobi od 16 godina i starijih, etrasimod je potrebno primjenjivati s oprezom, osobito kada je tjelesna težina manja od 40 kg, zbog mogućeg povećanja izloženosti (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preporučuje se primjena etrasimoda s hranom prva 3 dana kako bi se smanjili mogući prolazni učinci smanjivanja srčane frekvencije povezani s uvođenjem liječenja (vidjeti dio 4.4). Etrasimod se zatim može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Tablete se trebaju progutati cijele s vodom i ne smiju se lomiti, drobiti ili žvakati jer te metode nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Imunodeficijencija (vidjeti dio 4.4).
-
Bolesnici koji su u posljednjih 6 mjeseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), dekompenzirano zatajenje srca koje zahtijeva hospitalizaciju ili zatajenje srca III/IV. stupnja prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association)
-
Bolesnici koji imaju trenutno ili u anamnezi atrioventrikularni (AV) blok drugog
stupnja Mobitz tip II ili AV blok trećeg stupnja, sindrom bolesnog sinusa ili sinoatrijalni blok, osim u slučaju da bolesnik ima funkcionalan elektrostimulator srca (engl. pacemaker).
-
Teške aktivne infekcije, aktivne kronične infekcije, kao što je hepatitis ili tuberkuloza (vidjeti dio 4.4).
-
Aktivne zloćudne bolesti.
-
Teško oštećenje funkcije jetre
-
Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
Bradiaritmija i kašnjenja atrioventrikularnog provođenja
Uvođenje liječenja etrasimodom
Prije uvođenja liječenja etrasimodom potrebno je provesti snimanje elektrokardiograma (EKG) u svih bolesnika kako bi se procijenili od ranije postojeći srčani poremećaji. U bolesnika s određenim od ranije postojećim stanjima preporučuje se praćenje primjene prve doze (vidjeti u nastavku). Kod ponovnog uvođenja liječenja, nakon privremenog prekida u trajanju od 7 ili više uzastopnih dana, može se razmotriti i ponovno snimanjepočetnog EKG-a i/ili praćenje primjene, ovisno o rezultatima prvog pregleda, promjenama u obilježjima bolesnika i trajanju privremenog prekida.
Uvođenje etrasimoda može dovesti do prolaznog smanjenja srčane frekvencije i kašnjenja AV provođenja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Potreban je oprez prilikom uvođenja etrasimoda u bolesnika koji primaju terapiju beta-blokatorom zbog mogućih aditivnih učinaka na smanjenje srčane frekvencije. Sličan je oprez potreban u bolesnika koji primaju blokatore kalcijevih kanala, lijekove koji produljuju QT interval, antiaritmike klase Ia i klase III (vidjeti dio 4.5), jer istodobna primjena navedenih lijekova s etrasimodom može dovesti do aditivnih učinaka.
Prije uvođenja etrasimoda možda će biti potreban privremeni prekid liječenja beta-blokatorom, ovisno o srčanoj frekvenciji u mirovanju prije uvođenja etrasimoda (vidjeti također dio u nastavku i dio 4.5). U slučaju kada se privremeni prekid smatra nužnim, liječenje beta-blokatorom može se naknadno ponovo uvesti, ovisno o vremenu potrebnom za postizanje početne srčane frekvencije. Liječenje
beta-blokatorom može se uvesti u bolesnika koji primaju stabilne doze etrasimoda.
Potrebno je savjetovati se s kardiologom prije uvođenja etrasimoda kako bi se odredio ukupan omjer koristi i rizika i najprikladnija strategija praćenja u bolesnika sa sljedećim stanjima:
-
značajnim produljenjem QT intervala (QTcF ≥ 450 ms u muškaraca, ≥ 470 ms u žena)
-
aritmijama koje zahtijevaju liječenje antiaritmicima klase Ia ili klase III
-
nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zastojem srca u anamnezi, cerebrovaskularnom bolešću (koja se javila više od 6 mjeseci prije uvođenja liječenja) ili nekontroliranom hipertenzijom
-
anamnezom simptomatske bradikardije, rekurentne kardiogene sinkope ili teške neliječene apneje u snu.
Praćenje primjene prve doze u bolesnika s određenim prethodno dijagnosticiranim srčanim stanjima Zbog rizika od pojave prolaznih smanjenja srčane frekvencije s uvođenjem etrasimoda, preporučuje se 4-satno praćenje radi moguće pojave znakova i simptoma simptomatske bradikardije nakon primjene prve doze u bolesnika sa srčanom frekvencijom < 50 bpm u mirovanju, AV blokom drugog stupnja [Mobitz tip I] ili anamnezom infarkta miokarda ili zatajenja srca (vidjeti dio 4.3).
U bolesnika treba mjeriti puls i krvni tlak svakog sata tijekom navedenog 4-satnog praćenja. Preporučuje se napraviti EKG prije i na kraju navedenog 4-satnog praćenja.
Preporučuje se dodatno mjerenje u bolesnika ako nakon isteka razdoblja od 4 sata:
-
srčana frekvencija < 45 bpm.
-
srčana frekvencija na najnižoj vrijednosti izmjerenoj od trenutka doziranja, što ukazuje na to da možda još nije ni došlo do najvećeg smanjenja srčane frekvencije
-
EKG pružio dokaz novog nastupa AV bloka drugog ili višeg stupnja
-
QTc interval ≥ 500 ms.
U navedenim slučajevima treba provesti odgovarajuće zbrinjavanje stanja i nastaviti s nadziranjem dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebno medikamentno liječenje stanja, treba nastaviti s praćenjem preko noći, a razdoblje 4-satnog praćenja treba ponoviti nakon druge doze etrasimoda.
Infekcije
Rizik od infekcija
Tijekom 52 tjedna etrasimod dovodi do smanjenja broja limfocita u perifernoj krvi sa srednjom vrijednosti koja se kreće od 43 do 55 % početnih vrijednosti, a zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfatičkim tkivima (vidjeti dio 5.1). Stoga etrasimod može povećati osjetljivost na infekcije (vidjeti dio 4.8).
Prije uvođenja liječenja treba pribaviti posljednju kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj limfocita (tj. unutar posljednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije za UC).
Tijekom liječenja se ujedno preporučuju periodične procjene KKS-a. Ako je potvrđen apsolutni broj limfocita < 0,2 x 109/l potrebno je privremeno prekinuti terapiju etrasimodom dok razina ne
bude > 0,5 x 109/l, kada se može uzeti u obzir ponovno uvođenje etrasimoda (vidjeti dio 4.2).
Uvođenje etrasimoda u bolesnika s bilo kojom aktivnom infekcijom treba odgoditi dok se infekcija ne povuče (vidjeti dio 4.3).
Bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom liječniku. Potrebno je provoditi učinkovite dijagnostičke i terapijske mjere u bolesnika sa simptomima infekcije dok su na terapiji.
Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, treba uzeti u obzir privremeni prekid primjene etrasimoda.
Rezidualni farmakodinamički učinci, kao što je učinak smanjenja broja perifernih limfocita, mogu se održati do 2 tjedna nakon prekida primjene etrasimoda te je potrebno nastaviti s pomnim praćenjem radi moguće pojave infekcija tijekom ovog razdoblja (vidjeti dio 5.1).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je oportunistička virusna infekcija mozga koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV), a koja se obično pojavljuje u bolesnika koji su imunokompromitirani te može dovesti do smrti ili teške onesposobljenosti. U pravilu su simptomi povezani s PML-om raznoliki, napreduju danima do tjednima i uključuju progresivnu slabost jedne strane tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida te promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji koje dovode do smetenosti i promjena osobnosti.
PML je prijavljen u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih modulatorima receptora
sfingozin-1-fosfata (S1P) i bio je povezan s nekim čimbenicima rizika (npr. imunokompromitirani bolesnici, politerapija imunosupresivima). Liječnici trebaju biti na oprezu radi moguće pojave kliničkih simptoma ili neobjašnjivih neuroloških nalaza koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti liječenje etrasimodom dok se ne isključi PML odgovarajućom dijagnostičkom procjenom.
Ako je PML potvrđen, potrebno je prekinuti liječenje etrasimodom.
Prethodno i istodobno liječenje antineoplasticima, imunomodulatorima ili nekortikosteroidnim imunosupresivima
U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su primali etrasimod nisu trebali primati istodobno liječenje antineoplasticima, imunomodulatorima ili nekortikosteroidnim imunosupresivima koji se koriste za liječenje UC-a. U kliničkim ispitivanjima bila je dozvoljena istodobna primjena kortikosteroida, međutim, dugoročni podaci o istodobnoj primjeni etrasimoda i kortikosteroida su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Potreban je oprez kod istodobne primjene etrasimoda s antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima (uključujući kortikosteroide) u bolesnika zbog rizika od aditivnih učinaka na imunosni sustav tijekom takve terapije (vidjeti dio 4.5).
Prilikom prelaska na etrasimod s imunosupresiva potrebno je uzeti u obzir trajanje učinaka i mehanizam djelovanja kako bi se izbjegli neželjeni aditivni učinci na imunosni sustav. Možda će biti potrebno primijeniti odgovarajuće razdoblje ispiranja lijeka iz organizma.
Cijepljenja
Nisu dostupni klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti cjepiva u bolesnika koji uzimaju etrasimod. Cjepiva mogu biti manje učinkovita ako se primjenjuju tijekom liječenja etrasimodom. Ako su potrebne imunizacije živim atenuiranim cjepivima, treba ih primijeniti najmanje 4 tjedna prije uvođenja etrasimoda. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva tijekom liječenja etrasimodom i još najmanje 2 tjedna nakon liječenja etrasimodom (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da bolesnik dovrši cijepljenje prema trenutnim smjernicama za cijepljenje prije uvođenja terapije etrasimodom.
Oštećenje jetre
U bolesnika koji primaju etrasimod mogu se javiti povišene vrijednosti aminotransferaza (vidjeti
dio 4.8). Posljednje razine transaminaza i bilirubina (tj. unutar zadnjih 6 mjeseci) trebaju biti dostupne prije uvođenja liječenja etrasimodom.
U odsutnosti kliničkih simptoma potrebno je pratiti razine jetrenih transaminaza i bilirubina u 1., 3., 6.,
9. i 12. mjesecu terapije te periodično nakon toga.
Potrebno je provjeriti razinu jetrenih enzima u bolesnika u kojih se razviju simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što je neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili taman urin. Potrebno je prekinuti primjenu etrasimoda u slučaju potvrđenog značajnog oštećenja jetre (na primjer, razina alanin aminotransferaze (ALT) 3 puta veća od gornje granice normale (GGN), a ukupni bilirubin 2 puta veći od GGN-a).
Nastavak terapije će ovisiti o tome je li utvrđen drugi uzrok oštećenja jetre i o koristima nastavka terapije etrasimodom za bolesnika naspram rizicima ponovne pojave poremećaja funkcije jetre. Iako nema podataka na temelju kojih bi se moglo potvrditi da u bolesnika s od ranije postojećom bolešću jetre postoji povećan rizik od razvoja povišenih vrijednosti na pretragama jetrene funkcije kada uzimaju etrasimod, potreban je oprez u bolesnika sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.
Povećani krvni tlak
U kliničkim je ispitivanjima hipertenzija češće prijavljivana u bolesnika liječenih etrasimodom nego u bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti krvni tlak tijekom liječenja etrasimodom i liječiti ga na odgovarajući način.
Žene reproduktivne dobi
Na temelju ispitivanja na životinjama, etrasimod može uzrokovati oštećenje fetusa (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Zbog rizika za fetus, etrasimod je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Prije uvođenja liječenja, žene reproduktivne dobi moraju biti upoznate s navedenim rizikom za fetus, moraju imati negativan test na trudnoću te moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 14 dana nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6).
Makularni edem
Modulatori receptora S1P, uključujući etrasimod, povezani su s povećanim rizikom od makularnog edema. U 0,3 % bolesnika liječenih lijekom Velsipity prijavljen je makularni edem sa ili bez simptoma povezanih s vidom.
Bolesnici s anamnezom dijabetes melitusa, uveitisa i/ili podležeće/istodobno prisutne bolesti mrežnice izloženi su povećanom riziku od razvoja makularnog edema tijekom terapije etrasimodom (vidjeti
dio 4.8). Preporučuje se da navedeni bolesnici prije uvođenja liječenja etrasimodom naprave oftalmološki pregled te da tijekom primanja terapije obavljaju redovite kontrolne preglede.
U bolesnika bez gore navedenih čimbenika rizika preporučuje se oftalmološki pregled fundusa, uključujući makulu, unutar 3 – 4 mjeseca nakon početka liječenja etrasimodom (slučajevi prijavljeni kod primjene etrasimoda pojavili su se u tom vremenskom razdoblju) te u bilo koje vrijeme tijekom uzimanja etrasimoda ako dođe do promjena u vidu.
Bolesnike u kojih se pojave vizualni simptomi makularnog edema potrebno je pregledati i, ako je makularni edem potvrđen, liječenje etrasimodom potrebno je prekinuti. Pri odlučivanju o tome treba li ponovno uvesti etrasimod nakon povlačenja treba uzeti u obzir moguće koristi i rizike za pojedinog bolesnika.
Zloćudne bolesti
Prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti (uključujući kožne zloćudne bolesti) u bolesnika liječenih modulatorima receptora S1P. Ako se primijeti sumnjiva kožna lezija, potrebno ju je odmah pregledati.
Budući da postoji mogući rizik od zloćudnih tvorbi kože, bolesnike liječene etrasimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite i ne smiju istodobno primati fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotokemoterapiju.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) u bolesnika koji su primali modulatore receptora S1P. Ako bolesnik liječen etrasimodom razvije bilo koje neurološke ili psihijatrijske simptome/znakove (npr. kognitivne deficite, promjene u ponašanju, kortikalno oštećenje vida ili bilo koje druge neurološke kortikalne simptome/znakove), bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog tlaka ili ubrzano pogoršanje neurološkog statusa, liječnik treba odmah zakazati kompletan fizički i neurološki pregled te razmotriti snimanje magnetskom rezonancijom (MR).
Simptomi PRES-aobično su reverzibilni, ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili cerebralno krvarenje. Kašnjenje u postavljanju dijagnoze i liječenju može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, potrebno je prekinuti liječenje etrasimodom.
Interakcija s drugim lijekovima, polimorfizam enzima CYP2C9
Etrasimod se ne smije primjenjivati istodobno s lijekom ili kombinacijom lijekova koji su umjereni do jaki inhibitori dvaju ili više sljedećih CYP enzima (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), zbog rizika od povećane izloženosti etrasimodu (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se korištenje etrasimoda kada se primjenjuje istodobno s lijekom ili kombinacijom lijekova koji su umjereni do jaki induktori dvaju ili više sljedećih CYP enzima (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), zbog rizika od smanjene izloženosti etrasimodu (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se korištenje etrasimoda u bolesnika za koje je poznato ili se sumnja da su spori metabolizatori enzima CYP2C9 (< 5 % populacije), a koji uzimaju lijekove koji su umjereni ili jaki inhibitori enzima CYP2C8 i/ili CYP3A4 zbog rizika od povećane izloženosti etrasimodu (vidjeti dio 4.5).
Učinci na dišni sustav
Smanjenja apsolutnog forsiranog izdisajnog volumena u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume over 1 second, FEV1) i forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) zabilježeni su u bolesnika liječenih modulatorima receptora S1P, uključujući etrasimod. Etrasimod treba koristiti s oprezom u bolesnika s teškom respiratornom bolešću (npr. plućna fibroza, astma i kronična opstruktivna plućna bolest).
Pomoćne tvari
Tartrazin
Ovaj lijek sadrži tartrazin (E102) koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak inhibitora enzima CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasimod
Istodobna primjena etrasimoda s flukonazolom u stanju dinamičke ravnoteže (umjereni inhibitor enzima CYP2C9 i CYP3A4) povećala je izloženost (AUC) etrasimodu za 84 %. Istodobna primjena etrasimoda s lijekom ili kombinacijom lijekova koji su umjereni do jaki inhibitori dvaju ili više sljedećih CYP enzima (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (npr. flukonazol), povećava izloženost etrasimodu te se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Učinak induktora enzima CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasimod
Istodobna primjena etrasimoda s rifampicinom (jaki induktor enzima CYP3A4, umjereni induktor enzima CYP2C8 i CYP2C9) smanjila je izloženost (AUC) etrasimodu za 49 %. Istodobna primjena etrasimoda s lijekomili kombinacijom lijekova koji su umjereni do jaki induktori dvaju ili više sljedećih CYP enzima (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (npr. rifampicin, enzalutamid) smanjuje izloženost etrasimodu te se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Učinak polimorfizma enzima CYP2C9
Zbog mogućnosti povećane izloženosti etrasimodu ne preporučuje se istodobna primjena etrasimoda u bolesnika koji uzimaju lijekove koji su umjereni ili jaki inhibitori enzima CYP2C8 i/ili CYP3A4 te za koje je poznato ili se sumnja da su spori metabolizatori enzima CYP2C9 (< 5 % populacije) (vidjeti dio 4.4).
Beta-blokatori i blokatori kalcijevih kanala
Nije ispitano uvođenje beta-blokatora uz stabilno liječenje etrasimodom.
Nije ispitan učinak istodobne primjene etrasimoda i blokatora kalcijevih kanala.
Preporučuje se oprez kod bolesnika koji primaju lijekove koji usporavaju srčanu frekvenciju ili atrioventrikularno provođenje zbog mogućih aditivnih učinaka na smanjenje srčane frekvencije (vidjeti dio 4.4).
Antiaritmici, lijekovi koji produljuju QT-interval, lijekovi koji mogu smanjiti srčanu frekvenciju
Etrasimod nije ispitan u bolesnika koji uzimaju lijekove koji produljuju QT-interval.
Antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid) i klase III (npr. amiodaron, sotalol) povezani su sa slučajevima torsades de pointes u bolesnika s bradikardijom. Ako se razmatra liječenje etrasimodom u bolesnika koji primaju antiaritmike klase Ia ili klase III, potrebno je prethodno savjetovanje s kardiologom (vidjeti dio 4.4).
Ako se razmatra uvođenje liječenja etrasimodom u bolesnika koji primaju lijekove koji produljuju QT-interval, potrebno je prethodno savjetovanje s kardiologom zbog mogućih aditivnih učinaka na srčanu frekvenciju (vidjeti dio 4.4).
Antineoplastici, imunomodulatori ili nekortikosteroidni imunosupresivi
Etrasimod nije ispitan u kombinaciji s antineoplasticima, imunomodulatorima ili nekortikosteroidnim imunosupresivima. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene zbog rizika od aditivnih učinaka na imunosni sustav tijekom takve terapije i u tjednima nakon primjene (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenje
Cjepiva mogu biti manje učinkovita ako se primjenjuju tijekom liječenja i do 2 tjedna nakon prekida liječenja etrasimodom. Primjena živih atenuiranih cjepiva može nositi rizik od infekcije te se stoga treba izbjegavati tijekom liječenja etrasimodom i još najmanje 2 tjedna nakon prekida liječenja etrasimodom (vidjeti dio 4.4).
Peroralni kontraceptivi
Nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici peroralnog kontraceptiva koji sadrži 30 µg etinilestradiola i 150 µg levonorgestrela prilikom istodobne primjene s etrasimodom. Istodobna primjena etrasimoda s peroralnim kontraceptivom koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel povećava vrijednosti AUC-a etinilestradiola i levonorgestrela za približno 24 % odnosno 32 %.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su provedena samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Lijek Velsipity je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Stoga prije uvođenja liječenja u žena reproduktivne dobi, mora se testom na trudnoću potvrditi odsutnost trudnoćei pružiti savjetovanje o ozbiljnom riziku koji majčina terapija etrasimodom predstavlja za fetus. Zbog vremena koje je potrebno za eliminaciju etrasimoda iz tijela nakon prekida liječenja, mogući rizik za fetus može i dalje biti prisutan te žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja etrasimodom i još najmanje 14 dana nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).
Posebne mjere su isto tako uključene u kontrolni popis za zdravstvene radnike. Navedene mjere se moraju provesti prije nego se etrasimod propiše bolesnicama te tijekom liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni etrasimoda u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kliničko iskustvo s drugim modulatorom receptora sfingozin‑1‑fosfata pokazalo je 2 puta veći rizik od velikih (major) urođenih malformacija kada se primjenjuje tijekom trudnoće, u usporedbi sa stopom zabilježenom u općoj populaciji. Na temelju iskustva u ljudi, primjena etrasimoda tijekom prvog trimestra trudnoće može uzrokovati
kongenitalne malformacije. Ograničeni podaci za ljude dostupni za etrasimod također upućuju na povećan rizik od abnormalnih ishoda trudnoće.
Slijedom toga, lijek Velsipity je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je prekinuti primjenu etrasimoda najmanje 14 dana prije planirane trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tijekom liječenja, potrebno je odmah prekinuti s primjenom etrasimoda. Bolesnici je potrebno dati liječnički savjet o riziku od štetnih učinaka za fetus povezanih s liječenjem te se trebaju obaviti kontrolni pregledi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se etrasimod u majčino mlijeko. Ispitivanje u ženki štakora u laktaciji pokazalo je da se etrasimod izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Etrasimod se ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Nije procijenjen učinak etrasimoda na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen nijedan štetni učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Etrasimod ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, bolesnici u kojih dođe do omaglice nakon uzimanja etrasimoda trebaju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima dok se omaglica ne povuče (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su limfopenija (11 %) i glavobolja (7 %). Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih etrasimodom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, nuspojave su poredane od više prema manje ozbiljnim.
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | Infekcija mokraćnihputevaa, infekcija donjih dišnih putevab | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Limfopenijac | Neutropenija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hiperkolesterolemijad | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja, omaglica | ||
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Makularni edem | |
| Srčani poremećaji | Bradikardijae | Atrioventrikularni blokf |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Povišeni jetreni enzimi |
a Infekcija mokraćnih puteva uključuje infekciju mokraćnih puteva i cistitis.
b Infekcija donjih dišnih puteva uključuje bronhitis i upalu pluća.
c Limfopenija uključuje limfopeniju, smanjen broj limfocita i smanjen postotak limfocita.
d Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišene razine kolesterola u krvi.
e Bradikardija uključuje bradikardiju i sinusnu bradikardiju. Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava” u nastavku.
f Atrioventrikularni blok uključuje atrioventrikularni blok prvog ili drugog stupnja Mobitz tip I. Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava” u nastavku.
Opis odabranih nuspojava
Bradiaritmija
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 je na dan uvođenja liječenja prijavljena bradikardija kao štetni događaj u 1,5 % bolesnika liječenih etrasimodom. Drugi dan je bradikardija prijavljena kao štetni događaj u 0,4 % bolesnika liječenih etrasimodom. Bradikardija je zabilježena češće na praćenju snimanjem EKG-a (vidjeti dio 5.1).
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 su na dan uvođenja liječenja prijavljeni događaji AV blokova prvog ili drugog stupnja Mobitz tip I kao štetni događaj u 0,6 % bolesnika liječenih etrasimodom. Događaji AV bloka su većinom bili prolazni i asimptomatski. Produljenje PR intervala je zabilježeno češće na praćenju snimanjem EKG-a (vidjeti dio 5.1).
Infekcije
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 su ukupna stopa infekcija i stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih etrasimodom bile usporedive s onima u bolesnika koji su primali placebo (18,8 % naspram 17,7 % odnosno 0,6 % naspram 1,9 %). Etrasimod je povećao rizik od infekcije mokraćnih puteva te infekcije donjih dišnih puteva (vidjeti tablicu 1).
Smanjenje broja limfocita i broja neutrofila u krvi
Etrasimod djelomično i reverzibilno blokira sposobnost limfocita da izlaze iz limfoidnih organa, smanjujući broj limfocita u perifernoj krvi (vidjeti dio 5.1). Udio bolesnika liječenih etrasimodom kod kojih je broj limfocita bio manji od 0,2 x 109/l iznosio je 3,5 % u ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12. Navedeni događaji nisu doveli do prekida liječenja.
Etrasimod je uzrokovao reverzibilno smanjenje broja neutrofila; udio bolesnika liječenih etrasimodom kod kojih jebroj neutrofila bio manji od 0.5 x 109/L iznosio je 0,2% u ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12. Navedeni događaji nisu doveli do prekida liječenja.
Povišeni jetreni enzimi
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 do povećanja vrijednosti ALT-a na razine 5erostrukog i 3strukog GGN-a ili više došlo je u 0,9 % odnosno 4,0 % bolesnika liječenih etrasimodom.
Većina (75 %) bolesnika s vrijednošću ALT-a višom od 3strukog GGN-a nastavila je s liječenjem etrasimodom te su se vrijednosti vratile na manje od 3strukog GGN-a dok su se liječili.
Ukupno gledano, postotak prekida liječenja zbog povišenih vrijednosti jetrenih enzima iznosio je 0,4 % u bolesnika liječenih etrasimodom.
Povišeni jetreni enzimi uključuju događaje povišene gama glutamil transferaze, povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze, povišene jetrene enzime, poremećaj funkcije jetre, poremećaj jetre, odstupanja na pretragamafunkcije jetre, i povišene transaminaze (vidjeti tablicu 1).
Povišen krvni tlak
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 je u bolesnika liječenih etrasimodom zabilježeno prosječno povišenje od približno 1 do 4 mm Hg u sistoličkom krvnom tlaku i približno
1 do 2 mm Hg u dijastoličkom krvnom tlaku. Povišenje je prvi put otkriveno nakon 2 tjedna liječenja i
zadržalo se unutar određenog prosječnog raspona povišenja krvnog tlaka tijekom čitavog trajanja liječenja. Hipertenzija je bila prijavljena kao nuspojava u 2,1 % bolesnika liječenih etrasimodom. Svi događaji bili su blage do umjerene težine.
Makularni edem
U ispitivanjima ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 je makularni edem prijavljen u 0,4 % bolesnika liječenih etrasimodom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U bolesnika koji su se predozirali etrasimodom potrebno je pratiti znakove i simptome bradikardije, što može uključivati praćenje preko noći. Potrebno je provoditi redovna mjerenja srčane frekvencije, krvnog tlaka i snimanje EKG-ova. Nije dostupan poseban protulijek za etrasimod. Smanjenje srčane frekvencije izazvano primjenom etrasimoda može se korigirati parenteralnom primjenom atropina.
Farmakološka svojstva - Velsipity 2 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, modulatori receptora sfingozin-1-fosfata (S1P), etrasimod, ATK oznaka: L04AE05
Mehanizam djelovanja
Etrasimod je modulator receptora sfingozin-1-fosfata (S1P) koji se veže na receptore S1P 1, 4 i 5 (S1P1,4,5) te je uravnoteženi agonist G-proteina i β-arestina na S1P1-u. Etrasimod ima minimalno djelovanje na S1P3 te nema djelovanja na S1P2. Etrasimod djelomično i reverzibilno blokira sposobnost limfocita da izlaze iz limfoidnih organa, smanjujući broj limfocita u perifernoj krvi te time smanjuje broj aktiviranih limfocita u tkivu.
Mehanizam pomoću kojeg etrasimod ima terapijske učinke kod UC-a nije poznat, ali možda uključuje smanjenje migracije limfocita na mjesta upale. Smanjenje broja limfocita u perifernoj cirkulaciji izazvano primjenom etrasimoda ima diferencijalne učinke na subpopulacije leukocita, s većim smanjenjima brojastanica uključenim u adaptativni imunosni odgovor, za koji je poznato da je uključen u pokretanje patologije UC-a. Etrasimod ima minimalan utjecaj na stanice uključene u urođeni imunosni odgovor, koje pridonose imunosnom nadzoru.
Farmakodinamički učinci
Srčana frekvencija i srčani ritam
Primjena etrasimoda može dovesti do prolaznog smanjenja srčane frekvencije i AV provođenja nakon uvođenja liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Prvi dan je u bolesnika s UC-om iz ispitivanja ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12, 33% ispitanika imalo bradikardiju (najniža vrijednost srčane frekvencije ispod 60 bmp unutar prva 4 sata), ili značajnu bradikardiju njih 2,5% (najniža vrijednost srčane frekvencije ispod 50 bpm). Niti jedan bolesnik nije imao srčanu frekvenciju< 40 bpm nakon prve doze.Najveća srednja vrijednost smanjenja srčane frekvencije bila je zabilježena 2. ili 3. sata nakon doziranja. Prvi dan je srednja vrijednost (SD) promjene PR intervala od vrijednosti zabilježene prije doziranja do 4 sata nakon doziranja etrasimoda iznosila 5,5 ms (18,84).
Produljenje PR intervala > 200 ms je zabilježeno na EKG-u u 5,1% te veće produljenje (> 230 msec) u 1,8% ispitanika.
Smanjenje broja limfocita i neutrofila u krvi
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima se srednja vrijednost broja limfocita smanjila na
približno 50 % od početne vrijednosti nakon 2 tjedna (približna srednja vrijednost broja limfocita u krvi 0,9 x 109/l), što se podudaralo s mehanizmom djelovanja, te se smanjen broj limfocita održao tijekom liječenja etrasimodom primjenjivanim jedanput na dan.
Smanjenje broja neutrofila je zabilježeno u kontoliranim kliničkim ispitivanjima s etrasimodom, srednja vrijednost broja neutrofila bila je uglavnom unutar normalnih granica tijekom liječenja etrasimodom. Smanjen broj neutrofila je održan tijekom liječenja etrasimodom te je bio reverzibilan nakon prestanka liječenja.
Smanjen je broj B stanica periferne krvi [CD19+] i T stanica [CD3+], podskupina pomagačkih
T-stanica [CD3+CD4+], i citotoksičnih T-stanica [CD3+CD8+], dok se broj prirodno ubilačkih stanica (eng. natural killer, NK) ( i monocita nije smanjio. Pomagačke T-stanice su bile osjetljivije na učinke etrasimoda od citotoksičnih T-stanica.
Apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi vratio se unutar granica u 90 % bolesnika unutar 1 do 2 tjedna od prekida terapije, što je uočeno na temelju populacijskog farmakokinetičkog/farmakodinamičkog modela.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost etrasimoda je procijenjena u 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12) u bolesnika u dobi od 16 do 80 godina s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa.
Oba ispitivanja su obuhvatila bolesnike koji nisu imali zadovoljavajući odgovor, koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili jednu ili više sljedećih opcija liječenja: peroralne aminosalicilate, kortikosteroide, tiopurine, inhibitore Janus kinaze (JAK) ili biološki lijek (npr. blokator čimbenika tumorske nekroze, anti-integrin, anti-IL12/23). Uključenim bolesnicima je UC bio endoskopski i histopatološki potvrđen uz prostiranje bolesti ≥ 10 cm od anokutane granice. Bolesnici s izoliranim proktitisom su također bili obuhvaćeni ispitivanjem ako su ispunjavali sve druge kriterije za uključivanje.
Uključeni bolesnici su imali modificirani Mayo rezultat (engl. modified Mayo score, mMS) od 4 do 9 s endoskopskim rezultatom (engl. endoscopy score, ES) ≥ 2 i podrezultatom rektalnog
krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) ≥ 1. Primarna procjena se temeljila na populaciji s mMS-om od 5 do 9. Bolesnici koji su bili uključeni u oba ispitivanja imali su srednju vrijednost dobi od
40 godina, pri čemu su 3 (0,4 %) bolesnika bila mlađa od 18 godina, a 45 (6 %) bolesnika u dobi od 65 godina i stariji; 57 % bolesnika su bili muškarci, 82 % bolesnika je bilo bijele rase, dok je 13 % bolesnika bilo azijskog porijekla.
Bolesnici su u navedenim ispitivanjima mogli primiti sljedeće istodobne terapije za UC: stabilne dnevne doze peroralnih aminosalicilata i/ili peroralnih kortikosteroida (≤ 20 mg prednizona,
≤ 9 mg budezonida ili ekvivalentnog steroida). Nije bilo dozvoljeno istodobno liječenje imunomodulatorima, biološkim terapijama, rektalno primijenjenim 5-aminosalicilatima (5-ASA) ili rektalnim kortikosteroidima.
ELEVATE UC 52
Ispitivanje ELEVATE UC 52 je bilo ispitivanje s aktivnim liječenjem tijekom cijelog svog trajanja (engl. treat-through study),, s ukupno 433 bolesnika koji su bili randomizirani kako bi primali etrasimod u dozi od 2 mg ili placebo u omjeru 2:1 peroralno jedanput na dan. Bolesnici su primali dodijeljeno liječenje tijekom cijelog ispitivanja.
Na početku ispitivanja medijan mMS-a uključenih bolesnika iznosio je 7, dok je 8 % uključenih
bolesnika imalo izolirani proktitis. Ukupno je 30 % bolesnika prethodno bilo izloženo biološkim lijekovima/JAK inhibitorima; ukupno je 14 % bolesnika bilo izloženo > 1 biološkom lijeku/JAK inhibitoru, a 11 % bolesnika je prethodno bilo izloženo anti-integrinima. Na početku ispitivanja je 77 % bolesnika primalo peroralne aminosalicilate, a 31 % bolesnika peroralne kortikosteroide.
Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 12. i 52. tjednu, pri čemu je klinička remisija definirana kao podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency, SF) 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne vrijednosti ≥ 1 bod), podrezultat rektalnog krvarenja 0 i endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice). Sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli endoskopsko poboljšanje, simptomatsku remisiju, cijeljenje sluznice, klinički odgovor, kliničku remisiju bez kortikosteroida i održanu kliničku remisiju. Primarna analiza je provedena u 12. i 52. tjednu u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne bolesti, definiranom kao mMS 5 do 9 (vidjeti tablicu 2).
Od randomiziranih 433 bolesnika, 91,7 % i 86,1 % je završilo 12. tjedan u skupini koja je primala etrasimod odnosno u skupini koja je primala placebo. Od 12. tjedna su bolesnici u kojih nije bilo poboljšanja od početka ispitivanja ili koji su ispunili kriterije pogoršanja bolesti mogli prekinuti s liječenjem prema odluciispitivača te su mogli nastaviti sudjelovati u produžetku ispitivanja otvorenog tipa. U ovom ispitivanju s aktivnim liječenjem tijekom cijelog svog trajanja 55,7 % i 31,9 % ispitanika završilo je liječenje u 52. tjednu u skupini koja je primala etrasimod odnosno u skupini koja je primala placebo.
Značajno veći udio bolesnika liječen etrasimodom je postigao kliničku remisiju, endoskopsko poboljšanje, simptomatsku remisiju i cijeljenje sluznice u 12. i 52. tjednu, kliničku remisiju bez kortikosteroida i održanu kliničku remisiju u 52. tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda djelotvornosti u 12. i 52. tjednu u ispitivanju ELEVATE UC 52
| Placebo N = 135 | Etrasimod 2 mgN = 274 | Razlika u liječenju(95 %-tni CI)a | |||
| n | % | n | % | ||
| Mjere ishoda u 12. tjednu | |||||
| Klinička remisijab | 10 | 7 % | 74 | 27 % | 20 %(13 %, 27 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 9/93 | 10 % | 60/194 | 31 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 1/42 | 2 % | 14/80 | 18 % | |
| Endoskopsko poboljšanjec | 19 | 14 % | 96 | 35 % | 21 %(13 %, 29 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 17/93 | 18 % | 76/194 | 39 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/42 | 5 % | 20/80 | 25 % | |
| Simptomatska remisijad | 29 | 22 % | 126 | 46 % | 25 %(15 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 22/93 | 24 % | 101/194 | 52 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 7/42 | 17 % | 25/80 | 31 % | |
| Placebo N = 135 | Etrasimod 2 mgN = 274 | Razlika u liječenju(95 %-tni CI)a | |||
| n | % | n | % | ||
| Cijeljenje sluznicee | 6 | 4 % | 58 | 21 % | 17 %(11 %, 23 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 6/93 | 7 % | 47/194 | 24 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 0/42 | 0 % | 11/80 | 14 % | |
| Klinički odgovorf | 46 | 34 % | 171 | 62 % | 28 %(19 %, 38 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 35/93 | 38 % | 132/194 | 68 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 11/42 | 26 % | 39/80 | 49 % | |
| Mjere ishoda u 52. tjednu | |||||
| Klinička remisijab | 9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 %(18 %, 32 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Endoskopsko poboljšanjec | 14 | 10 % | 102 | 37 % | 27 %(19 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/42 | 5 % | 24/80 | 30 % | |
| Simptomatska remisijad | 25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 %(16 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Cijeljenje sluznicee | 11 | 8 % | 73 | 27 % | 18 %(11 %, 25 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 10/93 | 11 % | 55/194 | 28 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 1/42 | 2 % | 18/80 | 23 % | |
| Klinički odgovorf | 31 | 23 % | 132 | 48 % | 25 %(16 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 25/93 | 27 % | 103/194 | 53 % | |
| Placebo N = 135 | Etrasimod 2 mgN = 274 | Razlika u liječenju(95 %-tni CI)a | |||
| n | % | n | % | ||
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 6/42 | 14 % | 29/80 | 36 % | |
| Održana klinička remisijag | 3 | 2 % | 49 | 18 % | 16 %(11 %, 21 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/93 | 2 % | 41/194 | 21 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 1/42 | 2 % | 8/80 | 10 % | |
| Klinička remisija bez kortikosteroidah | 9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 %(18 %, 32 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Klinička remisija bez kortikosteroida među bolesnicima liječenim kortikosteroidima na početku ispitivanjai | 3/40 | 8 % | 27/87 | 31 % | 23 %(10 %, 36 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/26 | 8 % | 22/59 | 37 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 1/14 | 7 % | 5/28 | 18 % | |
| Simptomatska remisija bez kortikosteroidaj | 25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 %(16 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Endoskopsko poboljšanje bez kortikosteroidak | 14 | 10 % | 101 | 37 % | 26 %(19 %, 34 %)l |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/42 | 5 % | 23/80 | 29 % | |
a Razlika u liječenju (prilagođena za čimbenike stratifikacije koji uključuju prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru, primjenu kortikosteroida na početku ispitivanja i skupinu prema početnom mMS-u). b Klinička remisija je definirana kao podrezultat učestalosti stolice 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne
vrijednosti ≥ 1 bod), podrezultat rektalnog krvarenja 0 i endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice).
c Endoskopsko poboljšanje je definirano kao endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice).
d Simptomatska remisija je definirana kao podrezultat učestalosti stolice 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne vrijednosti ≥ 1 bod) i podrezultat rektalnog krvarenja 0.
e Cijeljenje sluznice je definirano kao endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice) s histološkom remisijom (rezultat Geboesovog indeksa < 2,0, što ukazuje da nema neutrofila u epitelnim kriptama
ili lamini propriji, da nema povećanja broja eozinofila i da nema razaranja kripti, erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).
f Klinički odgovor je definiran kao smanjenje mMS-a za ≥ 2 boda i ≥ 30 % od početne vrijednosti te smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja za ≥ 1 bod od početne vrijednosti ili apsolutni podrezultat rektalnog
krvarenja ≤ 1.
g Održana klinička remisija definirana je kao klinička remisija u 12. i 52. tjednu.
h Klinička remisija bez kortikosteroida definirana je kao klinička remisija u 52. tjednu bez primanja kortikosteroida najmanje 12 tjedana neposredno prije 52. tjedna.
i Klinička remisija bez kortikosteroida među bolesnicima liječenim kortikosteroidima na početku liječenja definirana je kao klinička remisija u 52. tjednu bez primanja kortikosteroida najmanje 12 tjedana neposredno prije 52. tjedna među bolesnicima liječenim kortikosteroidima na početku liječenja.
j Simptomatska remisija bez kortikosteroida je definirana kao podrezultat učestalosti stolice 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne vrijednosti ≥ 1 bod) i podrezultat rektalnog krvarenja 0 najmanje 12 tjedana neposredno prije 52. tjedna.
k Endoskopsko poboljšanje bez kortikosteroida je definirano kao endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice) najmanje 12 tjedana neposredno prije 52. tjedna.
l p < 0,001.
Dodatna analiza mMS-a 4
Rezultati djelotvornosti u bolesnika s mMSrezultatom 4 (uključujući endoskopski podrezultat ≥ 2 i podrezultat rektalnog krvarenja ≥ 1) podudarali su se s onima iz primarne analize.
Izolirani proktitis
U bolesnika s izoliranim proktitisom na početku ispitivanja, veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao kliničku remisiju u usporedbi s onima koji su primali placebo, i to u 12. tjednu (46 % naspram 29 %) i 52. tjednu (42 % naspram 14 %).
Rana pojava simptomatskog poboljšanja
U 2. je tjednu (prvi posjet u okviru ispitivanja), u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, veći udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao simptomatsku remisiju (16 % naspram 11 %). U 4. je tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, veći udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao potpunu simptomatsku remisiju (11 % naspram 4 %) definiranu kao podrezultat učestalosti stolice 0 i podrezultat rektalnog krvarenja 0.
Endoskopska i histološka procjena
Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice (endoskopska remisija) definirana je kao endoskopski podrezultat 0. U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao endoskopsku remisiju do 12. tjedna (15 % naspram 4 %), 52 tjedna (26 %
naspram 6 %) te 12. i 52. tjedna (11 % naspram 2 %).
U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao endoskopsku remisiju i Geboesov histološki rezultat < 2,0 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i da nema povećanja broja eozinofila, da nema razaranja kripti te da nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva) u 12. tjednu (11 % naspram 2 %) i 52. tjednu (18 % naspram 5 %).
Bol u abdomenu i hitan nagon na stolicu
U 12. je tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, u većeg udjela bolesnika liječenih etrasimodom zabilježen izostanak boli u abdomenu (27 % naspram 13 %) i izostanak hitnog nagona na stolicu (19 % naspram 7 %). U 52. je tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, u većeg udjela bolesnika liječenih etrasimodom zabilježen izostanak boli u abdomenu (22 % naspram 7 %) i izostanak hitnog nagona na stolicu (19 % naspram 8 %).
Upitnik o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)
U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom u bolesnika liječenih etrasimodom je zabilježeno veće poboljšanje od početnih vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ. Promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ u 12. tjednu od s etrasimodom u usporedbi s placebom iznosile su 42,8 odnosno 27,4, a promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ u 52. tjednu s etrasimodom u usporedbi s placebom iznosile su 55,8 odnosno 38,1.
ELEVATE UC 12
U ispitivanju ELEVATE UC 12 su ukupno 354 bolesnika bila randomizirana kako bi primila etrasimod u dozi od 2 mg ili placebo u omjeru 2:1 peroralno jedanput na dan.
Na početku ispitivanja su uključeni bolesnici imali medijan mMS-a 7, pri čemu je 5,6 % bolesnika imalo mMS 4, te 67 % mMS 5 do 7 (umjereni oblik aktivne bolesti), dok je 27,4 % imalo mMS > 7 (teški oblik aktivne bolesti). Izolirani proktitis imalo je 8 % uključenih bolesnika. Ukupno je
33 % bolesnika prethodno bilo izloženo biološkim lijekovima/JAK inhibitorima; ukupno je
18 % bolesnika bilo izloženo > 1 biološkom lijeku/JAK inhibitoru, a 12 % bolesnika je prethodno bilo izloženo anti-integrinima. Na početku ispitivanja je 83 % bolesnika primalo peroralne aminosalicilate, a 28 % bolesnika peroralne kortikosteroide.
Od ukupno 354 randomizirana bolesnika, 12. tjedan završilo je 89,5 % bolesnika u skupini koja je primala etrasimod i 88,8 % u skupini koja je primala placebo.
Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u 12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli endoskopsko poboljšanje, simptomatsku remisiju, cijeljenje sluznice i klinički odgovor u 12. tjednu. Primarna analiza je provedena u 12. tjednu u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne bolesti, definirani kao mMS 5 do 9 (vidjeti
tablicu 3).
Značajno veći udio bolesnika liječen etrasimodom je postigao kliničku remisiju, endoskopsko poboljšanje, simptomatsku remisiju i cijeljenje sluznice u 12. tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda djelotvornosti u 12. tjednu u ispitivanju ELEVATE UC 12
| Mjere ishoda | Placebo N = 112 | Etrasimod 2 mgN = 222 | Razlika u liječenju (95 %-tni CI)a | ||
| n | % | n | % | ||
| Klinička remisijab | 17 | 15 % | 55 | 25 % | 10 %(1 %, 18 %)g |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAKinhibitoru | 12/74 | 16 % | 41/148 | 28 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 5/38 | 13 % | 14/74 | 19 % | |
| Endoskopsko poboljšanjec | 21 | 19 % | 68 | 31 % | 12 %(3 %, 21 %)g |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAKinhibitoru | 14/74 | 19 % | 51/148 | 35 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 7/38 | 18 % | 17/74 | 23 % | |
| Simptomatska remisijad | 33 | 30 % | 104 | 47 % | 17 %(7 %, 28 %)g |
| Bez prethodnog izlaganjabiološkom lijeku/JAK inhibitoru | 23/74 | 31 % | 73/148 | 49 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 10/38 | 26 % | 31/74 | 42 % | |
| Cijeljenje sluznicee | 10 | 9 % | 36 | 16 % | 7 %(1 %, 14 %)g |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 8/74 | 11 % | 28/148 | 19 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 2/38 | 5 % | 8/74 | 11 % | |
| Klinički odgovorf | 46 | 41 % | 138 | 62 % | 21 %(10 %, 32 %)h |
| Bez prethodnog izlaganja biološkom lijeku/JAKinhibitoru | 32/74 | 43 % | 97/148 | 66 % | |
| Uz prethodno izlaganje biološkom lijeku/JAK inhibitoru | 14/38 | 37 % | 41/74 | 55 % |
a Razlika u liječenju (prilagođena čimbenicima stratifikacije prethodnog izlaganja biološkom/JAK inhibitoru, primjeni kortikosteroida na početku ispitivanja i skupini s početnim mMS-om).
b Klinička remisija je definirana kao podrezultat učestalosti stolice 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne
vrijednosti ≥ 1 bod), podrezultat rektalnog krvarenja 0 i endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice).
c Endoskopsko poboljšanje je definirano kao endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice).
d Simptomatska remisija je definirana kao podrezultat učestalosti stolice 0 (ili 1 sa smanjenjem od početne vrijednosti ≥ 1 bod) i podrezultat rektalnog krvarenja 0.
e Cijeljenje sluznice je definirano kao endoskopski podrezultat ≤ 1 (isključujući vulnerabilnost sluznice) s histološkom remisijom (rezultat Geboesovog indeksa < 2,0, što ukazuje da nema neutrofila u epitelnim kriptama ili lamini propriji, da nema povećanja broja eozinofila i da nema razaranja kripti, erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).
f Klinički odgovor je definiran kao smanjenje mMS-a za ≥ 2 boda i za ≥ 30 % od početne vrijednosti te smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja za ≥ 1 bod od početne vrijednosti ili apsolutni podrezultat rektalnog krvarenja ≤ 1.
g p < 0,05.
h p < 0,001.
Dodatna analiza mMS-a 4
Rezultati djelotvornosti u bolesnika s mMS rezultatom 4 (uključujući endoskopski podrezultat ≥ 2 i podrezultat rektalnog krvarenja ≥ 1) podudarali su se s onima iz primarne analize.
Izolirani proktitis
U bolesnika s izoliranim proktitisom na početku ispitivanja, veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao kliničku remisiju u 12. tjednu u usporedbi s onima koji su primali placebo (39 % naspram 8 %).
Rana pojava simptomatskog poboljšanja
U 4. je tjednu , u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, veći udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao simptomatsku remisiju (28 % naspram 16 %) i potpunu simptomatsku remisiju (12 % naspram 4 %) definiranu kao podrezultat učestalosti stolice 0 i podrezultat rektalnog
krvarenja 0.
Endoskopska i histološka procjena
Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice (endoskopska remisija) definirana je kao endoskopski podrezultat 0. U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao endoskopsku remisiju do 12. tjedna (17 % naspram 8 %).
U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom veći je udio bolesnika liječenih etrasimodom postigao endoskopsku remisiju i Geboesov histološki rezultat < 2,0 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i da nema povećanja broja eozinofila, da nema razaranja kripti te da nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva) u 12. tjednu (10 % naspram 5 %).
Bol u abdomenu i hitan nagon na stolicu
U 12.je tjednu, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, u većeg udjela bolesnika liječenih etrasimodom zabilježen izostanak boli u abdomenu (32 % naspram 18 %) i izostanak hitnog nagona na stolicu (21 % naspram 12 %).
Upitnik o upalnoj bolesti crijeva
U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom u bolesnika liječenih etrasimodom je zabilježeno veće poboljšanje od početnih vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ. Promjene od početnih vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ u 12. tjednu s etrasimodom, u usporedbi s placebom, iznosile su 47,5 odnosno 30,2.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja etrasimoda u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju liječenja UC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon jednokratnog peroralnog doziranja etrasimoda, vrijednosti Cmax i AUC-a su se povećale približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu doza (0,1 mg do 5 mg). Nakon višekratnog doziranja, srednje vrijednosti Cmax i AUC-a su se povećale neznatno više od proporcionalnog dozi, za doze u rasponu od 0,7 mg do 2 mg. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže dostignute su unutar 7 dana nakon doziranja 2 mg jedanput na dan, pri čemu je srednja vrijednost Cmax iznosila
113 ng/ml, a srednja vrijednost AUCtau 2163 h*ng/ml. Procijenjeni omjer akumulacije etrasimoda u stanju dinamičke ravnoteže kreće se u rasponu od oko 2 do 3 puta. Farmakokinetika etrasimoda je slična u zdravih ispitanika i ispitanika s UC-om.
Apsorpcija
Vrijeme (Tmax) do postizanja najviših koncentracija u plazmi (Cmax) nakon peroralne primjene peroralnih farmaceutskih oblika etrasimoda s trenutnim otpuštanjem je približno 4 sata (u rasponu 2 – 8 sati). Apsorpcija etrasimoda je opsežna i temelji se na visokoj permeabilnosti te opaženoj
relativno maloj količini nepromijenjenog etrasimoda koji se eliminira u stolici (11,2 % primijenjene radioaktivne doze).
Učinak hrane
Unos hrane može dovesti do blago odgođene apsorpcije (medijan vrijednosti Tmax se poveća za 2 sata). Hrana nema učinak na mjere izloženosti etrasimodu (Cmax i AUC) te se stoga etrasimod može primijeniti bez obzira na jelo.
Distribucija
Etrasimod se distribuira u tjelesna tkiva sa srednjom vrijednošću peroralnog volumena distribucije (Vz/F) od 66 l. Etrasimod je u velikoj mjeri vezan za proteine ljudske plazme (97,9 %), primarno albumin, te je uglavnom distribuiran u plazmatskoj frakciji pune krvi s omjerom krvi i plazme od 0,7.
Biotransformacija
Etrasimod se opsežno metabolizira putem enzima CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) i CYP3A4
(22 %) te uz manje doprinose putem enzima CYP2C19 i CYP2J2. Glavna cirkulirajuća komponenta u plazmi je nepromijenjeni etrasimod te glavni metaboliti M3 i M6. Etrasimod pridonosi većini farmakološke aktivnosti S1P-a (> 90 %). Etrasimod se opsežno metabolizira putem oksidacije, dehidrogenacije i konjugacije pomoću UGT-ova i sulfotransferaza.
Etrasimod nije supstrat prijenosnika P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1/3, OAT1/3 ili OCT1/2. Nije vjerojatno da će lijekovi koji su inhibitori navedenih prijenosnika utjecati na farmakokinetiku etrasimoda.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene je prividni peroralni klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) približno iznosio 1 l/h. Srednja vrijednosti efektivnog poluvijeka eliminacije (t1/2) etrasimoda iz plazme iznosi približno 30 sati.
Izlučivanje
Etrasimod se primarno eliminira preko jetre uz 82 % izlučene ukupne radioaktivne doze u stolici i 4,89 % u urinu. Nepromijenjeni etrasimod je bio otkriven samo u stolici, ali ne i urinu.
Učinak etrasimoda na druge lijekove
In vitro ispitivanja ukazuju da nije vjerojatno da će etrasimod pri preporučenoj dozi od 2 mg primijenjenoj jedanput na dan pokazati bilo kakav klinički značajan potencijal interakcije za CYP enzime ili membranske prijenosnike.
Farmakokinetika u određenim skupinama bolesnika
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer su vrijednosti Cmax i AUC bile usporedive između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Kohorta ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je uključivala 2 ispitanika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≤ 29 mL/min (nisu bili na hemodijalizi), te 6 ispitanika s ESRD-om koji su bili na hemodijalizi prije primjene etrasimoda. Utjecaj hemodijalize koja se provodi nakon primjene etrasimoda nije bio ocijenjen.
Oštećenje funkcije jetre
Etrasimod je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Ukupni parametri AUC-a etrasimoda su 13 %, 29 % i 57 % veći u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre za ispitivanu jednokratnu dozu od 2 mg.
Starije osobe
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da dob nije imala učinak na farmakokinetiku etrasimoda u bolesnika starijih od 65 godina (n = 40 (3,7 %) bolesnika je bilo u dobi ≥ 65). Nema značajne razlike u farmakokinetici u starijih bolesnika, u usporedbi s mlađim bolesnicima.
Tjelesna težina
Sistemska izloženost etrasimodu od 2 mg ne mijenja se u klinički značajnoj mjeri kod različitih tjelesnih težina za bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg. U bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 40 kg predviđa se približno povećanje u izloženosti od 1,5 puta (vidjeti dio 4.2).
Spol, rasa i etnička pripadnost
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da spol, rasa ili etnička pripadnost nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku etrasimoda.
Pedijatrijska populacija
Analiza populacijske farmakokinetike predvidjela je slične izloženosti etrasimodu u odraslih bolesnika i bolesnika koji su stariji adolescenti (od 16 do < 18 godina) s UC-om.
Nisu dostupni podaci o primjeni etrasimoda u pedijatrijskih bolesnika ili bolesnika adolescenata mlađih od 16 godina.
Farmaceutski podaci - Velsipity 2 mg
Jezgra tablete
Magnezijev stearat (E470b) Manitol (E421)
Celuloza, mikrokristalična (E460i) Natrijev škroboglikolat (vrsta A)
Ovojnica tablete
Bojilo Brilliant blue FCF aluminium lake (E133) Bojilo Indigo carmine aluminium lake (E132) Bojilo Tartrazin aluminium lake (E102) Makrogol 4000 (E1521)
Poli(vinilni alkohol) (E1203) Talk (E553b)
Titanijev dioksid (E171)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem i sredstvom za sušenje direktno integriranim u zatvarač. Veličina pakiranja od 30 filmom obloženih tableta.
Aluminijski blister presvučen orijentiranim filmom od poliamina (oPA) i integriranim slojem sredstva za sušenje (HDPE/LDPE), s aluminijskim/LDPE pokrovom. Veličina pakiranja od 28 ili 98 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.