Arcoxia 90 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Arcoxia 90 mg
Arcoxia je indicirana u odraslih i adolescenata u dobi od 16 ili više godina za ublažavanje simptoma osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA), ankilozantnog spondilitisa te boli i znakova upale povezanih s akutnim uričnim artritisom (gihtom).
Arcoxia je indicirana u odraslih i adolescenata u dobi od 16 ili više godina za kratkotrajno liječenje umjereno jake boli povezane sa stomatološkim kirurškim zahvatom.
Odluka o propisivanju selektivnog COX-2 inhibitora treba biti zasnovana na procjeni ukupnih rizika za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Doziranje
Kardiovaskularni rizici etorikoksiba mogu se povećati primjenom viših doza i duljim trajanjem izloženosti etorikoksibu, pa liječenje treba ograničiti na najkraće moguće trajanje i najnižu učinkovitu dnevnu dozu lijeka. Periodično treba ponovno razmotriti potrebu bolesnika za ublažavanjem simptoma i odgovor bolesnika na liječenje, posebno u bolesnika s osteoartritisom (vidjeti
dijelove 4.3., 4.4., 4.8. i 5.1.).
Osteoartritis
Preporučena doza je 30 mg jedanput na dan. U nekih bolesnika u kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povišenje doze na 60 mg jedanput na dan može povećati djelotvornost.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.
Reumatoidni artritis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. U nekih bolesnika u kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povišenje doze na 90 mg jedanput na dan može povećati djelotvornost. Kad je bolesnik klinički stabilan, može biti prikladno sniženje doze na 60 mg jedanput na dan. Ukoliko ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.
Ankilozantni spondilitis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. U nekih bolesnika u kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povišenje doze na 90 mg jedanput na dan može povećati djelotvornost. Kad je bolesnik klinički stabilan može biti prikladno sniženje doze na 60 mg jedanput na dan. Ukoliko ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.
Akutna bolna stanja
Za akutna bolna stanja, etorikoksib se smije primjenjivati samo u razdoblju akutnih simptoma.
Akutni urični artritis
Preporučena doza je 120 mg jedanput na dan. U kliničkim je ispitivanjima akutnog uričnog artritisa etorikoksib bio primjenjivan tijekom 8 dana.
Bol poslije stomatološkog kirurškog zahvata
Preporučena doza je 90 mg jedanput na dan, najduže 3 dana. Nekim bolesnicima uz lijek Arcoxia može biti potrebna i neka druga postoperativna analgezija tijekom trodnevnog razdoblja liječenja.
Primjena viših doza od onih preporučenih za pojedinu indikaciju ili nije pokazala dodatnu djelotvornost ili nije ispitivana. Zbog toga:
Doza za OA ne smije biti viša od 60 mg na dan.
Doza za RA i ankilozantni spondilitis ne smije biti viša od 90 mg na dan.
Doza za akutni urični artritis ne smije biti viša od 120 mg na dan, najduže 8 dana liječenja. Doza za akutnu bol poslije stomatološkog kirurškog zahvata ne smije biti viša od 90 mg na dan, najduže 3 dana.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika. Kao i pri primjeni drugih lijekova, potreban je oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4.).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 5-6), bez obzira na indikaciju, ne smije se prekoračiti doza od 60 mg jedanput na dan. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh stupanj 7-9), bez obzira na indikaciju, ne smije se prekoračiti doza od 30 mg
jedanput na dan.
Budući da su klinička iskustva ograničena, posebno u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, savjetuje se oprez. Nema kliničkog iskustva u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj ≥ 10); stoga je primjena lijeka u tih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu lijeka (vidjeti
dio 5.2.). Primjena etorikoksiba u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Primjena etorikoksiba u djece i adolescenata mlađih od 16 godina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
Način primjene
Arcoxia se primjenjuje peroralno i može se uzimati s hranom ili bez nje. Nastup učinka lijeka može biti brži ako se Arcoxia uzme bez hrane. To treba uzeti u obzir kad je potrebno brzo ublažiti simptome.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Aktivni peptički ulkus ili aktivno krvarenje u probavnom sustavu.
-
Bolesnici u kojih su se nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući inhibitore COX-2 (ciklooksigenaze-2), pojavili bronhospazam, akutni rinitis, nosni polipi, angioneurotski edem, urtikarija ili alergijske reakcije.
-
Trudnoća i dojenje (vidjeti dijelove 4.6. i 5.3.).
-
Teško oštećenje funkcije jetre (albumin u serumu < 25 g/l ili Child-Pugh stupanj ≥ 10).
-
Procijenjeni bubrežni klirens kreatinina < 30 ml/min.
-
Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina.
-
Upalna bolest crijeva.
-
Kongestivno zatajenje srca (NYHA II-IV).
-
Bolesnici s hipertenzijom u kojih su vrijednosti krvnog tlaka trajno povišene iznad 140/90 mm Hg i u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran.
-
Potvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.
Učinci u probavnom sustavu
U bolesnika liječenih etorikoksibom zabilježene su komplikacije u gornjem dijelu probavnog sustava (perforacije, ulceracije ili krvarenja), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom.
Preporučuje se oprez kod primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u liječenju bolesnika s najvećim rizikom od razvoja komplikacija probavnoga sustava; u starijih osoba, u bolesnika koji istodobno uzimaju druge NSAIL-e ili acetilsalicilatnu kiselinu ili u bolesnika koji u anamnezi imaju bolesti probavnog sustava kao što su ulceracije i krvarenja u probavnom sustavu.
Rizik za razvoj nuspojava u probavnom sustavu (gastrointestinalne ulceracije ili druge gastrointestinalne komplikacije) dodatno se povećava istodobnim uzimanjem etorikoksiba s acetilsalicilatnom kiselinom (čak i u niskim dozama). U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima nisu utvrđene značajne razlike u sigurnosti primjene vezane za probavni sustav između selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilatne kiseline naspram NSAIL-a + acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 5.1.).
Kardiovaskularni učinci
Klinička ispitivanja upućuju na to da je primjena lijekova iz skupine selektivnih COX-2 inhibitora, u usporedbi s placebom i nekim NSAIL-ima, može biti povezana s povećanim rizikom od događaja vezanih uz trombozu (posebno s infarktom miokarda i moždanim udarom). Kardiovaskularni rizici mogu se povećati primjenom viših doza i duljim trajanjem izloženosti etorikoksibu, pa primjenu stoga treba ograničiti na najkraće moguće trajanje i najnižu djelotvornu dnevnu dozu lijeka. Periodično treba ponovno razmotriti potrebu bolesnika za ublažavanjem simptoma i odgovor bolesnika na liječenje, posebno u bolesnika s osteoartritisom (vidjeti dijelove 4.2., 4.3., 4.8. i 5.1.).
Bolesnici sa značajnim čimbenicima rizika za kardiovaskularne događaje (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) smiju biti liječeni etorikoksibom samo nakon pažljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1.).
Selektivni COX-2 inhibitori nisu zamjena za acetilsalicilatnu kiselinu u profilaksi kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti, jer nemaju inhibitorni učinak na agregaciju trombocita. Stoga se ne smije prekidati liječenje inhibitorima agregacije trombocita (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Učinci na bubrege
Prostaglandini u bubrezima mogu imati kompenzatornu ulogu u održavanju prokrvljenosti bubrega. Stoga u stanjima s kompromitiranom prokrvljenošću bubrega, primjena etorikoksiba može smanjiti stvaranje prostaglandina i, sekundarno tome, smanjiti protok krvi u bubrezima te tako smanjiti funkciju bubrega. Bolesnici s najvećim rizikom od ovih događaja su oni s postojećim značajnim oštećenjem funkcije bubrega, nekompenziranim zatajenjem srca ili cirozom. Stoga u ovih bolesnika treba razmotriti praćenje funkcije bubrega.
Retencija tekućine, edem i hipertenzija
Kao i s drugim lijekovima koji inhibiraju sintezu prostaglandina, u bolesnika koji su uzimali etorikoksib primjećeni su retencija tekućine, edem i hipertenzija. Svi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući i etorikoksib, mogu biti povezani s novonastalim ili rekurentnim kongestivnim zatajenjem srca. Podaci o odgovoru u bolesnika ovisno o primijenjenoj dozi etorikoksiba prikazani su u dijelu 5.1. Potreban je oprez u bolesnika sa zatajenjem srca, disfunkcijom lijeve klijetke ili hipertenzijom u anamnezi i u bolesnika s postojećim edemom iz bilo kojeg drugog razloga. Pojave li se klinički pokazatelji pogoršanja stanja u ovih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere, uključujući prekid liječenja etorikoksibom.
Primjena etorikoksiba može biti povezana s težim oblikom i učestalijom hipertenzijom nego pri primjeni nekih drugih NSAIL-a i selektivnih COX-2 inhibitora, posebno pri primjeni visokih doza lijeka. Stoga hipertenzija mora biti kontrolirana prije početka liječenja etorikoksibom (vidjeti
dio 4.3.), a u vrijeme liječenja posebnu pažnju treba obratiti na praćenje krvnog tlaka. Krvni tlak se mora pratiti unutar dva tjedna od početka liječenja, a nakon toga periodično. Dođe li do značajnijeg porasta krvnoga tlaka, treba razmotriti uvođenje zamjenske terapije.
Učinci na jetru
Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (približno tri ili više puta iznad gornje granice normale) prijavljene su u oko 1% bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s etorikoksibom u dozama od 30, 60 i 90 mg na dan u trajanju do godine dana.
Sve bolesnike sa simptomima i/ili znakovima koji upućuju na poremećaj funkcije jetre ili one s promijenjenim testovima funkcije jetre treba nadzirati. Ako se pojave znakovi insuficijencije jetre ili se trajno promijene nalazi testova funkcije jetre (triput viši od gornje granice normale), liječenje etorikoksibom mora se prekinuti.
Opći učinci
Ako za trajanja liječenja dođe do pogoršanja funkcije bilo kojeg spomenutog organskog sustava, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere i mora se razmotriti prekid liječenja etorikoksibom. Za trajanja liječenja etorikoksibom odgovarajući liječnički nadzor treba se osigurati u starijih osoba i bolesnika s poremećajem funkcije bubrega, jetre ili srca.
Potreban je oprez pri započinjanju liječenja etorikoksibom u dehidriranih bolesnika. Preporučuje se rehidrirati bolesnike prije početka liječenja etorikoksibom.
Nakon stavljanja lijeka u promet, teške kožne reakcije, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, bile su prijavljene kao vrlo rijetke nuspojave povezane s primjenom nekih selektivnih inhibitora
COX-2 i NSAIL-a (vidjeti dio 4.8.). Čini se da je najveći rizik od ovih nuspojava na početku liječenja; u većini su se slučajeva reakcije javile u prvom mjesecu liječenja. U bolesnika koji su primali etorikoksib bile su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti (kao što su anafilaksija i angioedem) (vidjeti dio 4.8.). Primjena nekih selektivnih COX-2 inhibitora bila je povezana s povećanim rizikom od kožnih reakcija u bolesnika s alergijom na neki lijek u anamnezi. Pri prvoj pojavi kožnog osipa, mukoznih lezija ili bilo kojih drugih znakova preosjetljivosti liječenje etorikoksibom se mora prekinuti.
Etorikoksib može maskirati vrućicu i druge znakove upale.
Potreban je oprez kod istodobne primjene etorikoksiba s varfarinom ili drugim peroralnim antikoagulansima (vidjeti dio 4.5.).
Primjena etorikoksiba, kao i bilo kojeg drugog lijeka za koji se zna da inhibira ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, ne preporučuje se u žena koje pokušavaju zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6., 5.1. i 5.3.).
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Peroralni antikoagulansi: u ispitanika koji trajno primaju varfarin, a čije je stanje stabilno, primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg na dan bila je povezana s oko 13%-tnim povećanjem protrombinskog vremena (engl. International Normalized Ratio, INR). Stoga u bolesnika koji uzimaju peroralne antikoagulanse treba pomno pratiti protrombinsko vrijeme INR, posebno u prvim danima liječenja etorikoksibom ili nakon promjene doze etorikoksiba (vidjeti dio 4.4.).
Diuretici, ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora: NSAIL-i mogu smanjiti učinak diuretika i drugih antihipertenziva. Istodobna primjena ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora i inhibitora ciklooksigenaze može u nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (npr. u dehidriranih ili starijih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega) dovesti do njezina daljnjeg pogoršanja, uključujući mogućnost akutnog zatajenja bubrega, koje je obično reverzibilno.
Ove se interakcije moraju razmotriti u bolesnika koji istodobno s etorikoksibom uzimaju ACE
inhibitore ili antagoniste angiotenzin II receptora. Stoga je kod kombinirane primjene potreban oprez, posebno u starijih osoba. Treba osigurati primjerenu hidrataciju bolesnika, a potrebno je razmotriti i kontrolu funkcije bubrega nakon uvođenja istodobnog liječenja, i periodično za njezina trajanja.
Acetilsalicilatna kiselina: u ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, u stanju dinamičke ravnoteže, etorikoksib u dozi od 120 mg jedanput na dan nije utjecao na inhibitorni učinak acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita (doza od 81 mg jedanput na dan). Etorikoksib se može primjenjivati istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom u dozama koje se daju u kardiovaskularnoj profilaksi (niske doze acetilsalicilatne kiseline). Međutim, u usporedbi s primjenom etorikoksiba u monoterapiji, istodobna primjena niskih doza acetilsalicilatne kiseline i etorikoksiba može povećati učestalost ulceracija u probavnom sustavu ili drugih komplikacija. Ne preporučuje se istodobna primjena etorikoksiba s acetilsalicilatnom kiselinom u dozama višim od onih koje se primjenjuju za kardiovaskularnu profilaksu ili s drugim NSAIL-ima (vidjeti dijelove 5.1. i 4.4.).
Ciklosporin i takrolimus: premda nisu ispitane interakcije ovih lijekova s etorikoksibom, istodobna primjena ciklosporina ili takrolimusa s bilo kojim NSAIL-om može povećati nefrotoksični učinak ciklosporina ili takrolimusa. Pri kombiniranoj primjeni jednog od ova dva lijeka i etorikoksiba treba nadzirati funkciju bubrega.
Farmakokinetičke interakcije
Učinak etorikoksiba na farmakokinetiku drugih lijekova
Litij: NSAIL-i smanjuju izlučivanje litija bubrezima i time povećavaju njegove vrijednosti u plazmi. Stoga, prema potrebi, treba pomno kontrolirati litij u krvi i prilagođavati njegovu dozu u vrijeme primjene kombinirane terapije i nakon prestanka primjene NSAIL-a.
Metotreksat: u dva su ispitivanja promatrani učinci etorikoksiba u dozama od 60, 90 ili 120 mg primjenjivanog jedanput na dan tijekom sedam dana u bolesnika koji su u liječenju reumatoidnog artritisa primali metotreksat u dozama od 7,5 do 20 mg jedanput na tjedan. U dozama od 60 i 90 mg etorikoksib nije imao učinka na koncentraciju metotreksata u plazmi niti na njegov bubrežni klirens. U jednom ispitivanju etorikoksib u dozi od 120 mg nije imao učinka na koncentraciju metotreksata u plazmi, dok je u drugome povećao njegovu koncentraciju za 28% i smanjio njegov bubrežni klirens za 13%. Stoga se kod istodobne primjene s etorikoksibom preporučuje odgovarajuće praćenje toksičnih učinaka povezanih s metotreksatom.
Peroralni kontraceptivi: istodobna primjena etorikoksiba u dozi od 60 mg s peroralnim kontraceptivima koji sadrže 35 mikrograma etinilestradiola (EE) i 0,5 do 1 mg noretindrona u trajanju od 21 dan povisila je AUC0-24h etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže za 37%. Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg s istim peroralnim kontraceptivom istodobno ili u razmaku od 12 sati povisila je AUC0-24h etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže za 50 do 60%. Ovo povišenje koncentracije etinilestradiola treba imati na umu pri izboru peroralnog kontraceptiva kod istodobne primjene s etorikoksibom. Porast izloženosti etinilestradiolu može povećati učestalost nuspojava povezanih s primjenom peroralnih kontraceptiva (npr. venski tromboembolijski događaji u žena u rizičnim skupinama).
Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg s hormonskim nadomjesnim liječenjem koje se sastoji od konjugiranog estrogena (0,625 mg Premarin) tijekom
H A L M E D
28 dana povisila je prosječni AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže nekonjugiranog estrona (41%), ekvilina (76%) i 17-β-estradiola (22%). Učinci preporučenih doza etorikoksiba za kronično liječenje (30, 60 i 90 mg) nisu ispitivani. Učinci etorikoksiba u dozi od 120 mg na izloženost (AUC0-24h) ovim estrogenskim komponentama lijeka Premarin bili su manji od polovice učinka zabilježenih kod primjene lijeka Premarin u monoterapiji i kada je njegova doza bila povišena s 0,625 na 1,25 mg. Nije poznata klinička važnost zapaženog povišenja, a primjena viših doza lijeka Premarin u kombinaciji s etorikoksibom nije ispitana. Ova povišenja koncentracije estrogena treba uzeti u obzir pri izboru hormonske terapije u postmenopauzi koja bi se primjenjivala u kombinaciji s etorikoksibom jer povišenje izloženosti estrogenu može povećati rizik od nuspojava povezanih s hormonskim nadomjesnim liječenjem.
Prednizon/prednizolon: u ispitivanjima interakcija lijekova, etorikoksib nije pokazao klinički značajne učinke na farmakokinetiku prednizona/prednizolona.
Digoksin: primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg jedanput na dan tijekom 10 dana u zdravih dobrovoljaca nije promijenila AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže digoksina u plazmi ni eliminaciju digoksina putem bubrega. Zapaženo je povišenje vršne koncentracije digoksina (Cmax) (oko 33 %). U većine bolesnika ovo povišenje u pravilu nije značajno. Međutim, bolesnike s visokim rizikom od toksičnog djelovanja digoksina treba nadzirati tijekom istodobne primjene digoksina i etorikoksiba.
Učinak etorikoksiba na lijekove koji se metaboliziraju putem sulfotransferaza
Etorikoksib inhibira učinak sulfotransferaza u ljudi, posebno SULT1E1, i utvrđeno je da može povisiti koncentraciju etinilestradiola u serumu. Premda je znanje o učincima mnogih sulfotransferaza zasada ograničeno, a kliničke posljedice po primjenu mnogih lijekova još se ispituju, potrebno je biti oprezan kod istodobne primjene etorikoksiba s ostalim lijekovima koji se u ljudi primarno metaboliziraju putem sulfotransferaza (npr. peroralni salbutamol i minoksidil).
Učinak etorikoksiba na lijekove koji se metaboliziraju putem CYP izoenzima
Na temelju in vitro ispitivanja ne očekuje se da bi etorikoksib inhibirao citokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4. U ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, na temelju eritromicinskog testa izdaha procijenjeno je da etorikoksib u dozi od 120 mg na dan nije utjecao na aktivnost citokroma CYP3A4 u jetri.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku etorikoksiba
Glavni metabolički put etorikoksiba ovisan je o CYP enzimima. Čini se da CYP3A4 pridonosi metabolizmu etorikoksiba in vivo. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 također mogu katalizirati glavni metabolički put, ali njihove kvantitativne uloge nisu ispitivane in vivo.
Ketokonazol: ketokonazol, potentni inhibitor CYP3A4, primjenjen u zdravih dobrovoljaca u dozi od 400 mg jedanput na dan, u trajanju od 11 dana, nije pokazao nikakav klinički važan učinak na farmakokinetiku jednokratne doze 60 mg etorikoksiba (43 % porast AUC-a).
Vorikonazol i mikonazol: istodobna primjena peroralnog vorikonazola ili topikalnog oralnog gela s mikonazolom (jaki inhibitori CYP3A4), i etorikoksiba uzrokovala je blago povećanje izloženosti etorikoksibu, ali se ne smatra klinički značajnim temeljem objavljenih podataka.
Rifampicin: istodobna primjena etorikoksiba s rifampicinom, potentnim induktor CYP enzima, snizila je koncentraciju etorikoksiba u plazmi 65 %. Primjenjuje li se etorikoksib u kombinaciji s rifampicinom, zbog ove se interakcije mogu ponovno pojaviti simptomi. Ovaj bi podatak mogao ukazivati na potrebu za povišenjem doze etorikoksiba, ali se to ne preporučuje jer primjena etorikoksiba u dozama višim od onih preporučenih za svaku indikaciju nije ispitana u kombinaciji s rifampicinom (vidjeti dio 4.2.).
Antacidi: učinci antacida na farmakokinetiku etorikoksiba nisu klinički značajni.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o primjeni etorikoksiba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Nije poznat potencijalni rizik u trudnoći u ljudi. Kao i drugi lijekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina, etorikoksib može uzrokovati inserciju uterusa i prerano zatvaranje duktus arteriosus-a u posljednjem tromjesečju trudnoće. Etorikoksib je
kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3.). Ako žena zatrudni za vrijeme liječenja, mora se prekinuti uzimanje etorikoksiba.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se etorikoksib u majčino mlijeko u ljudi. Etorikoksib se izlučuje u mlijeko štakorica. Žene koje uzimaju etorikoksib ne smiju dojiti (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).
Plodnost
Primjena etorikoksiba, kao i bilo kojeg drugog lijeka koji inhibira COX-2, ne preporučuje se u žena koje pokušavaju zatrudnjeti.
Bolesnici koji u vrijeme uzimanja etorikoksiba osjete omaglicu, vrtoglavicu ili somnolenciju, trebaju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene etorikoksiba procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u 9295 ispitanika, uključujući 6757 bolesnika s OA, RA, kroničnom boli u donjem dijelu leđa ili ankilozantnim spondilitisom (oko 600 bolesnika s OA ili RA koji su lijek uzimali godinu dana ili dulje).
Profil nuspojava u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s OA ili RA liječenih etorikoksibom godinu dana ili dulje bio je sličan.
U kliničkom ispitivanju akutnog uričnog artritisa bolesnici su primali 120 mg etorikoksiba jedanput na dan tijekom 8 dana. Profil nuspojava u ovome ispitivanju bio je uglavnom sličan onome prijavljenom u kombiniranim ispitivanjima u bolesnika s OA, RA i kroničnom boli u donjem dijelu leđa.
U programu kardiovaskularnih sigurnosnih ishoda koji je objedinio podatke iz tri kontrolirana klinička ispitivanja s aktivnim komparatorom, 17 412 ispitanika s OA ili RA je primalo etorikoksib (60 mg ili 90 mg) sa medijanom trajanja od oko 18 mjeseci. Podaci o sigurnosti primjene lijeka i pojedinosti iz ovog programa prikazani su u dijelu 5.1.
U kliničkim ispitivanjima primjene za akutnu bol poslije stomatološkog kirurškog zahvata koja su uključila 614 bolesnika liječenih etorikoksibom (90 mg ili 120 mg), profil nuspojava općenito je bio sličan onome prijavljenom u kombiniranim ispitivanjima za OA, RA i kroničnu bol u donjem dijelu leđa.
Tablični prikaz nuspojava
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s OA, RA, kroničnom boli u donjem dijelu leđa ili ankilozantnim spondilitisom koji su primali 30 mg, 60 mg ili 90 mg etorikoksiba do preporučene doze u trajanju do najviše 12 tjedana prijavljene su slijedeće nuspojave, s učestalošću većom od one zabilježene u skupini bolesnika koji su primali placebo; u programu kliničkih ispitivanja MEDAL u trajanju do najviše 3 i pol godine; u kratkotrajnim ispitivanjima akutne boli u trajanju do najviše
7 dana; ili nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti Tablicu 1):
Tablica 1:| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost* |
| Infekcije i infestacije | alveolarni osteitis | često |
| gastroenteritis, infekcija gornjih dišnihputeva, infekcija mokraćnih puteva | manje često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija (primarno povezana s krvarenjem iz probavnog sustava),leukopenija, trombocitopenija | manje često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti‡ß | manje često | |
| angioedem/anafilaktičke/anafilaktoidnereakcije uključujući šok‡ | rijetko | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | edem/retencija tekućine | često | |
| povećan ili smanjen tek, porast tjelesnetežine | manje često | ||
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost, depresija, smanjenjementalnih aktivnosti, halucinacije‡ | manje često | |
| konfuzija‡, nemir‡ | rijetko | ||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica, glavobolja | često | |
| disgeuzija, insomnia,parestezija/hipoestezija, somnolencija | manje često | ||
| Poremećaji oka | zamagljen vid, konjunktivitis | manje često | |
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus, vertigo | manje često | |
| Srčani poremećaji | palpitacije, aritmija‡ | često | |
| fibrilacija atrija, tahikardija‡, kongestivno zatajenje srca, nespecifične promjene na EKG-u, angina pektoris‡,infarkt miokarda§ | manje često | ||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | često | |
| navale crvenila, cerebrovaskularni događaji§, tranzitorna ishemijska ataka,hipertenzivna kriza‡, vaskulitis‡ | manje često | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | bronhospazam‡ | često | |
| kašalj, dispneja, epistaksa | manje često | ||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu | vrlo često | |
| konstipacija, flatulencija, gastritis, žgaravica/refluks želučane kiseline, dijareja, dispepsija/nelagoda uepigastriju, mučnina, povraćanje, ezofagitis, ulceracije u ustima | često | ||
| abdominalna distenzija, promijenjena peristaltika, suha usta, gastroduodenalni ulkus, peptički ulkus uključujući perforacije i krvarenje u probavnom sustavu, sindrom iritabilnog kolona,pankreatitis‡ | manje često | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišen ALT, povišen AST | često | |
| hepatitis‡ | rijetko | ||
| zatajenje jetre,‡, žutica‡ | rijetko† | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ekhimoze | često | |
| edem lica, pruritus, osip, eritem‡,urtikarija‡ | manje često | ||
| Stevens-Johnsonov sindrom‡, toksična epidermalna nekroliza‡, izbijanje kožnihpromjena uzrokovano lijekom‡ | rijetko† | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | grčevi /spazam u mišićima, bol/ukočenost mišićno-koštanog sustava | manje često | |
| 9 | H A L M E D02 - 08 - 2021O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost* |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija, povišen serumski kreatinin, zatajenje funkcijebubrega/insuficijencija bubrega‡ (vidjeti dio 4.4.) | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | astenija/umor, simptomi nalik gripi | često |
| bol u prsnom košu | manje često | |
| Pretrage | povišena ureja u krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, hiperkalemija, povišene razinemokraćne kiseline | manje često |
| snižene vrijednosti natrija u krvi | rijetko | |
| *Učestalost: Definirana za svaku nuspojavu prema incidenciji prijavljenoj u bazi podataka kliničkih ispitivanja: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).‡Nuspojava zabilježena tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Njezina prijavljena učestalost procijenjena je prema najvećoj učestalosti zabilježenoj prema podacima iz kliničkih ispitivanja objedinjenima po indikaciji i odobrenoj dozi.†Kategorija učestalosti “Rijetko” definirana je prema smjernicama za sažetak opisa svojstava lijeka (rev. 2, rujan 2009.) na temelju procijenjene gornje granice 95% intervala pouzdanosti za 0 događaja s obzirom na broj ispitanika liječenih lijekom Arcoxia u podacima objedinjenim prema dozi i indikaciji u ispitivanju faze III (n=15 470).ßPreosjetljivost uključuje "alergiju", "alergiju na lijek", "reakcije preosjetljivosti na lijek", "preosjetljivost", "preosjetljivost koja nije drugačije definirana", "reakcije preosjetljivosti" i "nespecifičnu alergiju".§Analizom podataka iz dugotrajnih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja i kliničkih ispitivanja s aktivnom kontrolom pokazalo se da su selektivni COX-2 inhibitori povezani s povećanim rizikom od ozbiljnih trombotičkih arterijskih događaja, uključujući infarkt miokarda i moždani udar. Na temelju postojećih podataka, malo je vjerojatno da će porast apsolutnog rizika od ovih događaja biti veći od 1% po godini (manje često). | ||
Prijavljene su i sljedeće ozbiljne nuspojave povezane s primjenom NSAIL-a pa se zbog toga ne mogu isključiti kao moguće nuspojave pri primjeni etorikoksiba: nefrotoksičnost uključujući intersticijski nefritis i nefrotski sindrom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima primjena jednokratnih doza etorikoksiba do 500 mg i višekratnih doza do 150 mg na dan tijekom 21 dan nije pokazala značajne toksične učinke lijeka. Bilo je prijava o akutnom predoziranju etorikoksibom, iako u većini slučajeva nisu bile prijavljene nuspojave.
Najčešće prijavljene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim profilom etorikoksiba (tj. gastrointestinalni događaji, kardiovaskularni događaji).
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene potporne mjere, npr. odstraniti neapsorbirani lijek iz probavnog sustava, klinički pratiti osobu i po potrebi započeti potporno liječenje.
Etorikoksib se ne može ukloniti hemodijalizom; nije poznato može li se ukloniti peritonejskom dijalizom.
Farmakološka svojstva - Arcoxia 90 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci s protuupalnim i antireumatskim djelovanjem, nesteroidni pripravci; koksibi, ATK oznaka: M01AH05
Mehanizam djelovanja
U kliničkome rasponu doza etorikoksib je peroralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2).
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama do 150 mg na dan Arcoxia je imala o dozi ovisan inhibitorni učinak na COX-2, bez inhibicije COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije imao učinka na funkciju trombocita.
Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji je dokazano da ga induciraju upalni podražaji i smatra se glavnim čimbenikom sinteze prostanoidnih medijatora boli, upale i vrućice. COX-2 također je uključen u ovulaciju, implantaciju i zatvaranje duktus arteriosusa, regulaciju funkcije bubrega i neke funkcije središnjeg živčanog sustava (indukcija vrućice, percepcija boli i kognitivna funkcija).
Također postoji mogućnost da ima ulogu u cijeljenju ulkusa. COX-2 je pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus u ljudi, ali njegovo značenje u cijeljenju ulceracija nije utvrđeno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost
U bolesnika s osteoartritisom (OA), etorikoksib je u dozi od 60 mg jedanput na dan ostvario značajno poboljšanje u parametrima vezanima uz bol i ocjenu stanja bolesti od samog bolesnika. Ovi povoljni učinci uočeni su već drugog dana liječenja i održali su se i do 52 tjedna. Pri ispitivanju doze od 30 mg jedanput na dan, etorikoksib je tijekom 12 tjedana liječenja pokazao veću djelotvornost u odnosu na placebo (primijenjeni su isti pokazatelji kao u prethodnom ispitivanju). U ispitivanjima raspona doze lijeka tijekom 6 tjedana liječenja, etorikoksib primijenjen u dozi od 60 mg, pokazao je značajno veće poboljšanje za sva 3 primarna cilja ispitivanja u odnosu na dozu od 30 mg. Doza od 30 mg nije bila ispitivana u liječenju osteoartritisa šake.
U bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib je i u dozi od 60 mg i u dozi od 90 mg jedanput na dan ostvario značajno poboljšanje u parametrima vezanim uz bol, upalu i pokretljivost. U ispitivanjima u kojima su se ocjenjivale doza od 60 mg i doza od 90 mg, ti su se povoljni učinci lijeka održali svih 12 tjedana liječenja. U jednom ispitivanju u kojem se ocjenjivala doza od 60 mg u usporedbi s dozom od 90 mg, etorikoksib je i u dozi od 60 mg i u dozi od 90 mg jedanput na dan pokazao veću djelotvornost u odnosu na placebo. Doza od 90 mg pokazala je veću djelotvornost nego doza od 60 mg prema bolesnikovoj općoj procjeni boli (engl. Patient Global Assessment of Pain,
PGAP; 0-100 mm vizualna analogna ljestvica) s prosječnim poboljšanjem od -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).
U bolesnika s napadajima akutnog uričnog artritisa, etorikoksib je u dozi od 120 mg jedanput na dan u periodu liječenja od 8 dana ublažio umjerenu do izrazito jaku bol u zglobovima i upalu, a učinci su bili usporedivi s učincima indometacina primijenjenog u dozi od 50 mg triput na dan. Ublažavanje boli uočeno je već četiri sata nakon početka liječenja.
U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom, etorikoksib u dozi od 90 mg jedanput na dan, je polučio značajno olakšanje boli, upale, ukočenosti i poboljšanje funkcionalnosti kralježnice. Klinički učinci etorikoksiba uočeni su već drugog dana nakon početka liječenja i održali su se tijekom 52 tjedna
liječenja. U drugom ispitivanju u kojem se ocjenjivala doza od 60 mg u usporedbi s dozom od 90 mg, etorikoksib je i u dozi od 60 mg i u dozi od 90 mg jedanput na dan pokazao sličnu djelotvornost u odnosu na naproksen u dozi od 1000 mg na dan. Među bolesnicima koji nisu adekvatno odgovorili na dozu od 60 mg na dan tijekom 6 tjedana, povišenje doze na 90 mg na dan poboljšalo je djelotvornost prema procjeni inteziteta spinalne boli (0-100 mm vizualna analogna ljestvica) u odnosu na nastavak liječenja dozom od 60 mg na dan, s prosječnim poboljšanjem od -2,70 mm (95 % CI: -4.88 mm,
-0.52 mm).
U jednom kliničkom ispitivanju u kojem se procjenjivala bol nakon stomatološke operacije, etorikoksib u dozi od 90 mg primjenjivao se jedanput na dan tijekom najviše tri dana. U podskupini bolesnika s umjereno jakom boli na početku, etorikoksib u dozi od 90 mg pokazao je analgetički učinak sličan učinku ibuprofena od 600 mg (16,11 naspram 16,39; P=0,722) i veći od učinka paracetamola/kodeina od 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placeba (6,84; P < 0,001), kako je izmjereno prema ukupnom smanjenju boli tijekom prvih 6 sati za (TOPAR6). Udio bolesnika koji su prijavili uzimanje lijeka za brzo ublažavanje boli (engl. rescue medication) unutar prva 24 sata nakon uzimanja doze iznosio je 40,8% za etorikoksib od 90 mg; 25,5 % za ibuprofen od 600 mg Q6h i
46,7 % za paracetamol/kodein 600 mg/60 mg Q6h u usporedbi sa 76,2 % za placebo. U ispitivanju je medijan početka djelovanja (zamjetno ublaženje boli) 90 mg etorikoksiba iznosio 28 minuta nakon doziranja.
Sigurnost primjene lijeka
Program dugotrajnog međunarodnog ispitivanja primjene etorikoksiba i diklofenaka u liječenju artritisa (MEDAL)
Program MEDAL bio je prospektivno dizajniran program kardiovaskularnih sigurnosnih ishoda. Objedinio je podatke iz tri randomizirana, kontrolirana dvostruko slijepa, klinička ispitivanja s aktivnim komparatorom: MEDAL, EDGE II i EDGE.
Primarni cilj kliničkog ispitivanja MEDAL bilo je utvrđivanje kardiovaskularnih događaja u 17 804 bolesnika s OA i 5700 bolesnika s RA koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak u dozi od 150 mg na dan u srednjem periodu od 20,3 mjeseca (najviše
42,3 mjeseca, medijan 21,3 mjeseca). U ovome su ispitivanju bilježeni samo ozbiljni štetni događaji i prekidi liječenja zbog bilo kojeg štetnog događaja.
U kliničkim ispitivanjima EDGE i EDGE II uspoređivana je gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba u odnosu na diklofenak. U kliničko ispitivanje EDGE bilo je uključeno 7111 bolesnika s OA koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg na dan (1,5 puta više od doze preporučene za OA) ili diklofenak u dozi od 150 mg na dan u srednjem trajanju od 9,1 mjesec (najviše 16,6 mjeseci, medijan 11,4 mjeseca). U kliničko ispitivanje EDGE II bilo je uključeno 4086 bolesnika s RA koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili diklofenak u dozi od 150 mg na dan u srednjem periodu od 19,2 mjeseca (najviše 33,1 mjesec, medijan 24 mjeseca).
Prema objedinjenim podacima iz programa MEDAL, 34 701 bolesnik s OA ili RA terapiju je u prosjeku uzimao 17,9 mjeseci (najviše 42,3 mjeseca, medijan 16,3 mjeseci), a oko 12 800 bolesnika terapiju je uzimalo dulje od 24 mjeseca. Bolesnici su pri uključivanju u program imali širok raspon rizičnih čimbenika za kardiovaskularne i gastrointestinalne događaje. Bolesnici koji su unutar
6 mjeseci prije uključivanja u kliničko ispitivanje imali infarkt miokarda, premosnicu koronarnih arterija ili perkutani zahvat na koronarnim žilama isključeni su iz ispitivanja. Tijekom kliničkog ispitivanja bila je dozvoljena primjena gastroprotektivnih lijekova i niskih doza acetilsalicilatne kiseline.
Ukupna sigurnost primjene lijeka:
Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti štetnih trombotičkih kardiovaskularnih događaja između etorikoksiba i diklofenaka. Kardiorenalni štetni događaji uočeni su češće pri primjeni etorikoksiba nego pri primjeni diklofenaka, a ovisili su o primijenjenoj dozi (za pojedinosti vidjeti niže). Štetni događaji u probavnom sustavu i jetri bili su značajno češći s diklofenakom nego s etorikoksibom. Učestalost štetnih događaja u kliničkim ispitivanjima EDGE i EDGE II i učestalost
štetnih događaja koji se smatraju ozbiljnim ili su doveli do prekida liječenja u kliničkom ispitivanju MEDAL bila je viša s etorikoksibom nego s diklofenakom.
Podaci o sigurnosti primjene s obzirom na kardiovaskularne događaje:
Učestalost potvrđenih ozbiljnih štetnih trombotičkih kardiovaskularnih događaja (uključujući srčane, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje) bila je usporediva s etorikoksibom i diklofenakom; združeni podaci prikazani su u tablici niže. Nije bilo statistički značajnih razlika između etorikoksiba i diklofenaka u učestalosti trombotičkih događaja između svih analiziranih podskupina uključujući skupine bolesnika sa širokim rasponom rizika za razvoj kardiovaskularnih događaja na početku ispitivanja. Analizirani zasebno, relativni rizici za razvoj potvrđenih ozbiljnih trombotičkih kardiovaskularnih štetnih događaja bili su slični pri primjeni etorikoksiba u dozi od
60 mg ili 90 mg i pri primjeni diklofenaka u dozi od 150 mg.
| Tablica 2: Učestalost potvrđenih trombotičkih kardiovaskularnih događaja (objedinjeni rezultati iz programa MEDAL) | |||
| Etorikoksib (N=16 819)25 836 bolesnik-godina | Diklofenak (N=16 483)24 766 bolesnik-godina | Usporedba primijenjenih terapija | |
| Učestalost† (95% CI) | Učestalost† (95% CI) | Relativni rizik (95% CI) | |
| Potvrđeni ozbiljni trombotički kardiovaskularni štetni događaji | |||
| Premaprotokolu | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
| Svi događaji | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
| Potvrđeni srčani događaji | |||
| Prema protokolu | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74; 1,10) |
| Svi događaji | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
| Potvrđeni cerebrovaskularni događaji | |||
| Premaprotokolu | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
| Svi događaji | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
| Potvrđeni periferni vaskularni događaji | |||
| Premaprotokolu | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
| Svi događaji | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
| † Događaji na 100 bolesnik-godina; CI=interval pouzdanosti N= ukupni broj bolesnika uključen prema protokoluPrema protokolu: svi događaji tijekom kliničkog ispitivanja ili unutar 14 dana od prekida liječenja (isključeni: bolesnici koji su uzimali < 75 % ispitivanog lijeka ili su više od 10% vremena uzimali NSAIL koji nisu bili dio kliničkog ispitivanja).Svi događaji (engl. Intent-to-treat): svi potvrđeni događaji do završetka kliničkoga ispitivanja (uključujući bolesnike koji su nakon prestanka uzimanja ispitivanog lijeka potencijalno bili izloženi lijekovima koji nisu bili dio kliničkog ispitivanja). Ukupni brojrandomiziranih bolesnika, n=17 412 na etorikoksibu i n=17 289 na diklofenaku. | |||
Smrtnost zbog kardiovaskularnih događaja, kao i ukupna smrtnost bili su podjednaki pri primjeni etorikoksiba i diklofenaka.
Kardiorenalni događaji:
Približno 50 % bolesnika koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje MEDAL imalo je hipertenziju u anamnezi kod uključivanja u ispitivanje. U kliničkom je ispitivanju učestalost prekida liječenja zbog štetnih događaja povezanih s hipertenzijom bila značajno viša s etorikoksibom nego s diklofenakom. Učestalost kongestivnog zatajenja srca (prekid liječenja i ozbiljni štetni događaji) bila je slična s
etorikoksibom u dozi od 60 mg i diklofenakom u dozi od 150 mg, ali je s etorikoksibom u dozi od 90 mg bila viša nego s diklofenakom od 150 mg (statistički značajna razlika za etorikoksib 90 mg naspram diklofenaka 150 mg, MEDAL OA kohorta). Učestalost potvrđenih štetnih događaja kongestivnog zatajenja srca (ozbiljni događaji koji su rezultirali hospitalizacijom ili posjetom hitnoj službi) s etorikoksibom nije bila značajno veća u odnosu na diklofenak od 150 mg, a ovaj učinak ovisio je o primijenjenoj dozi lijeka. Učestalost prekida liječenja zbog štetnih događaja povezanih s edemom bila je viša s etorikoksibom nego s diklofenakom od 150 mg, a ovaj učinak ovisio je o primijenjenoj dozi lijeka (s etorikoksibom u dozi od 90 mg razlika je bila statistički značajna, a s dozom od 60 mg nije).
Kardiorenalni podaci iz kliničkih ispitivanja EDGE i EDGE II u skladu su s onima opisanim u kliničkom ispitivanju MEDAL.
U pojedinačnim kliničkim ispitivanjima iz programa MEDAL, apsolutna učestalost prekida liječenja etorikoksibom (60 mg ili 90 mg) iznosila je do 2,6% zbog hipertenzije, do 1,9 % zbog edema i do
1,1 % zbog kongestivnog zatajenja srca; veće učestalosti prekida opažene su pri primjeni etorikoksiba u dozi od 90 mg nego pri primjeni doze od 60 mg.
Podaci o gastrointestinalnoj podnošljivosti dobiveni iz programa MEDAL:
Pri primjeni etorikoksiba zapažena je značajno niža učestalost prekida liječenja zbog bilo kojeg kliničkog štetnog događaja u probavnom sustavu (npr. dispepsija, abdominalna bol, ulkus) nego pri primjeni diklofenaka u sva tri klinička ispitivanja obuhvaćena programom MEDAL. Učestalost prekida zbog štetnih događaja u probavnom sustavu na 100 bolesnik-godina za cijeloga trajanja ispitivanja bila je sljedeća: 3,23 uz etorikoksib i 4,96 uz diklofenak u kliničkom ispitivanju MEDAL; 9,12 za etorikoksib i 12,28 uz diklofenak u kliničkom ispitivanju EDGE; 3,71 uz etorikoksib i 4,81 uz diklofenak u kliničkom ispitivanju EDGE II.
Podaci o sigurnosti primjene lijeka s obzirom na probavni sustav dobiveni u programu MEDAL: Svi događaji u gornjem dijelu probavnog sustava definirani su kao perforacije, ulkusi i krvarenja. Događaji u gornjem dijelu probavnog sustava koji su smatrani kompliciranima uključivali su perforacije, opstrukcije i komplicirana krvarenja; podskupina događaja u gornjem dijelu probavnog
sustava koji nisu smatrani kompliciranima obuhvaćali su nekomplicirana krvarenja i nekomplicirane ulkuse. Pri primjeni etorikoksiba, u odnosu na primjenu diklofenaka, zapažena je značajno niža učestalost svih štetnih događaja u gornjem dijelu probavnog sustava. S obzirom na učestalost kompliciranih štetnih događaja, nisu zapažene značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka. S obzirom na učestalost krvarenja u gornjem dijelu probavnog sustava (kompliciranih i nekompliciranih), između etorikoksiba i diklofenaka nisu zapažene značajne razlike. Povoljni učinci etorikoksiba, u odnosu na primjenu diklofenaka, u gornjem dijelu probavnog sustava u bolesnika koji su istodobno uzimali niske doze acetilsalicilatne kiseline (oko 33% bolesnika) nisu bili značajno veći.
Učestalosti potvrđenih kompliciranih i nekompliciranih kliničkih događaja (perforacija, ulkusa i krvarenja) u gornjem dijelu probavnog sustava na 100 bolesnik-godina bila je 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) s etorikoksibom i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) i diklofenakom, a relativan rizik bio je 0,69 (95 %
CI 0,57; 0,83).
Procijenjena je i učestalost potvrđenih štetnih događaja u gornjem dijelu probavnog sustava u starijih bolesnika na 100 bolesnik-godina, a najveće je smanjenje opaženo u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih (etorikoksib 1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] naspram diklofenaka 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56]).
Nije bilo statistički značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka s obzirom na učestalost potvrđenih štetnih kliničkih događaja u donjem dijelu probavnog sustava (perforacija tankog ili debelog crijeva, opstrukcija ili krvarenje (POK)).
Podaci o sigurnosti primjene lijeka povezani s jetrom dobiveni u programu MEDAL:
Primjena etorikoksiba bila je povezana sa statistički značajno manjom učestalošću prekida liječenja zbog štetnih događaja povezanih s jetrom u odnosu na primjenu diklofenaka. U združenim podacima iz programa MEDAL, 0,3% bolesnika na etorikoksibu i 2,7% bolesnika na diklofenaku prekinulo je liječenje zbog štetnih događaja povezanih s jetrom. Učestalost na 100 bolesnik-godina bila je 0,22 za
etorikoksib i 1,84 za diklofenak (p < 0,001, etorikoksib naspram dikolefenaka). Međutim, većina štetnih događaja povezanih s jetrom u programu MEDAL nije bila ozbiljna.
Dodatni podaci o sigurnosti primjene vezani uz trombotičke kardiovaskularne štetne događaje U kliničkim ispitivanjima koja nisu bila obuhvaćena programom MEDAL, oko 3100 bolesnika
primalo je etorikoksib u dozi ≥ 60 mg na dan tijekom 12 tjedana ili duže. Nije bilo vidljive razlike u učestalosti potvrđenih ozbiljnih kardiovaskularnih trombotičkih događaja između bolesnika koji su primali etorikoksib u dozi ≥ 60 mg na dan, placebo ili nesteroidne protuupalne lijekove, ali ne i naproksen. Međutim, učestalost ovih događaja bila je veća u bolesnika koji su primali etorikoksib u usporedbi s onima koji su primali naproksen u dozi od 500 mg dvaput na dan. Razlika u antitrombotskoj aktivnosti između nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova koji inhibiraju COX-1 i selektivnih COX-2 inhibitora može biti klinički značajna u bolesnika s rizikom od tromboemboličkih događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskoga (a time vjerojatno i endotelnog) prostaciklina, bez utjecaja na tromboksan iz trombocita. Do sada nije utvrđena klinička važnost ovih zapažanja.
Dodatni podaci o sigurnosti primjene vezani uz probavni sustav
U dva 12-tjedna, dvostruko slijepa, endoskopska klinička ispitivanja, kumulativna incidencija gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno manja u bolesnika koji su liječeni etorikoksibom u dozi od 120 mg jedanput na dan nego u bolesnika liječenih bilo naproksenom u dozi od 500 mg dvaput na dan ili ibuprofenom u dozi od 800 mg triput na dan. Etorikoksib je u usporedbi s placebom imao veću incidenciju ulceracija.
Kliničko ispitivanje funkcije bubrega u starijih osoba
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, ocijenjeni su učinci 15-dnevnog liječenja etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dvaput na dan), naproksenom (500 mg dvaput na dan) i placebom na izlučivanje natrija mokraćom, krvni tlak i druge pokazatelje funkcije bubrega u ispitanika u dobi od 60 do 85 godina kojima je unos natrija putem hrane ograničen na 200 mEq na dan. Etorikoksib, celekoksib i naproksen imali su slične učinke na izlučivanje natrija mokraćom, tijekom dva tjedna liječenja. Sa svim aktivnim komparatorima opaženo je povišenje sistoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom; međutim povišenje krvnog tlaka pri primjeni etorikoksiba 14. je dan liječenja bilo statistički značajno u usporedbi s celekoksibom i naproksenom (srednja promjena od početne (bazalne) vrijednosti sistoličkoga krvnog tlaka: etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).
Apsorpcija
Etorikoksib se dobro apsorbira nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 100%. Nakon primjene doze od 120 mg jedanput na dan, u stanju dinamičke ravnoteže, natašte, u odraslih osoba za postizanje vršne koncentracije u plazmi (geometrijska srednja vrijednost
Cmax=3,6 µg/ml) bilo je potrebno oko jedan sat (Tmax). Srednja geometrijska vrijednost površine ispod krivulje (AUC0-24h) iznosila je 37.8 µg•h/ml. Farmakokinetika etorikoksiba je linearna za cijeli raspon kliničkih doza.
Doziranje s hranom (punomasni obrok) nije utjecalo na stupanj apsorpcije etorikoksiba, nakon primjene doze od 120 mg. Promijenjena je brzina apsorpcije, što je dovelo do 36%-tnog sniženja Cmax i povećanja Tmax za 2 sata. Ovi se podaci ne smatraju klinički značajnima. U kliničkim je ispitivanjima etorikoksib primjenjivan bez obzira na unos hrane.
Distribucija
U rasponu koncentracija od 0,05 do 5 µg/ml, oko 92% etorikoksiba veže se za proteine plazme u ljudi. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) u ljudi je iznosio oko 120 l.
Etorikoksib u prelazi plancetarnu barijeru u ženki štakora i kunića, te krvno-moždanu barijeru u štakora.
Biotransformacija
Etorikoksib se opsežno metabolizira, a < 1% ishodišnog spoja može se pronaći u urinu. Glavni metabolički put kojim nastaje 6'-hidroksimetilni derivat kataliziraju CYP enzimi. Čini se da je CYP3A4 uključen u metabolizam etorikoksiba in vivo. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 također mogu katalizirati glavni metabolički put, ali dosad nisu ispitani njihovi kvantitativni učinci in vivo.
U čovjeka je pronađeno pet metabolita. Glavni je metabolit 6'-karboksil kiselinski derivat etorikoksiba koji nastaje daljnjom oksidacijom 6'-hidroksimetilnoga derivata. Ti glavni metaboliti lijeka ili ne pokazuju mjerljivu aktivnost ili su slabo aktivni kao COX-2 inhibitori. Niti jedan od tih metabolita ne inhibira COX-1.
Eliminacija
Nakon jednokratne intravenske primjene 25 mg radioaktivno označenog etorikoksiba u zdravih ispitanika, 70 % radioaktivnosti nađeno je u mokraći i 20% u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 2 % nađeno je u neizmijenjenome obliku.
Eliminacija etorikoksiba odvija se gotovo isključivo metabolizmom putem bubrega. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže etorikoksiba postižu se unutar sedam dana pri primjeni doze od 120 mg jedanput na dan, s omjerom akumulacije od oko 2, što odgovara poluvijeku od oko 22 sata.
Procjenjuje se da je klirens lijeka iz plazme oko 50 ml/min nakon intravenske primjene doze od 25 mg.
Osobitosti u bolesnika
Stariji bolesnici: farmakokinetika lijeka u starijih (65 godina i stariji) slična je onoj u mlađih osoba.
Spol: farmakokinetika etorikoksiba slična je u muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije jetre: Srednja AUC u bolesnika s blagim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 5-6) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jedanput bila je oko 16 % viša nego u zdravih ispitanika na istom režimu liječenja. Srednja AUC u bolesnika s umjerenim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 7-9) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg svaki drugi dan bila je slična onoj u zdravih ispitanika koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jedanput na dan; etorikoksib u dozi od 30 mg jedanput na dan nije ispitan u ovoj populaciji. Nema kliničkih ni farmakokinetičkih podataka u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh
stupanj ≥ 10) (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).
Oštećenje funkcije bubrega: U bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega i bolesnika sa završnom fazom bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, farmakokinetika jednokratne doze etorikoksiba od 120 mg nije bila značajno različita od one u zdravih ispitanika. Hemodijaliza je tek zanemarivo pridonijela eliminaciji lijeka (klirens putem dijalize oko 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Pedijatrijska populacija: farmakokinetika etorikoksiba u djece (dob < 12 godina) nije ispitana.
U ispitivanju farmakokinetike lijeka (n=16) u adolescenata (dob 12-17 godina), farmakokinetika u adolescenata tjelesne težine 40 do 60 kg koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jedanput na dan i adolescenata težih od 60 kg koji su primali dozu od 90 mg jedanput na dan bila je slična farmakokinetici u odraslih osoba koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg jedanput na dan.
Sigurnost i učinkovitost etorikoksiba u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2.).
