Primarna hiperkolesterolemija/homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Co-Roswera je indicirana kao zamjenska terapija te dodatak dijeti i drugim nefarmakološkim oblicima liječenja (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne mase), za primjenu u odraslih bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) ili homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, koji su odgovarajuće kontrolirani s pojedinačnim komponentama danim u istim dozama kao i u kombinaciji fiksnih doza, ali u obliku zasebnih lijekova.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Co-Roswera je indicirana za nadomjesnu terapiju u odraslih bolesnika kojima je stanje odgovarajuće kontrolirano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenima istodobno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lijekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS) i s akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Prije uvođenja liječenja bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje kolesterola i ona se mora nastaviti i tijekom liječenja.

Preporučena doza lijeka Co-Roswera je jedna tableta dnevno. Co-Roswera se može davati u bilo koje vrijeme tijekom dana, s hranom ili bez nje.

Prije prebacivanja na Co-Rosweru bolesnici trebaju biti kontrolirani na stabilnim dozama monokomponenata koje se uzimaju u isto vrijeme. Doza Co-Roswere trebala bi odgovarati dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prebacivanja.

Co-Roswera nije prikladna kao terapija za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentnih lijekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se prijeći na primjenu fiksne kombinaciju lijekova odgovarajuće jačine.

Istodobna primjena sa sekvestrantima (adsorbensima) žučnih kiselina

Doziranje Co-Roswere treba biti ili najmanje 2 sata prije ili ne manje od 4 sata nakon primjene sekvestranta (adsorbensa) žučnih kiselina (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

U bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se započeti liječenje s dozom od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Nijedna druga prilagodba doze nije potrebna u odnosu na dob.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Doze od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg su kontraindicirane u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena Co-Roswere u svim dozama kontraindicirana je za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (po Child Pugh klasifikaciji: 5 - 6 bodova).

Liječenje Co-Roswerom u bolesnika s umjerenim (Child Pugh klasifikacija: 7 - 9 bodova) ili teškim (Child Pugh klasifikacija: >9 bodova) oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dijelove 5.2).

Co-Roswera je kontraindicirana u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3). Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je u Azijata (vidjeti dijelove 5.2). U tih

bolesnika preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg. Doze od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg su kontraindicirane u tih bolesnika.

Genski polimorfizam

Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovica uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (vidjeti dijelove 5.2).

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika sa predisponirajućim faktorima za miopatiju, preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.3).

Istodobna terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin, tikagrelor i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene Co-Roswere u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Co- Roswera se ne preporučuje za primjenu u bolesnika mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Co-Roswera je kontraindicirana:

• u bolesnika s preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

• u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti,

• u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min),

• u bolesnika s miopatijom,

• u bolesnika koji se istodobno liječe kombinacijom sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5),

• u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin,

• za vrijeme trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne koriste primjerene kontraceptivne

  mjere.

  Co-Roswera 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg je kontraindicirana u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi faktori uključuju:

• umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min)

• hipotiroidizam

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom

• zloupotreba alkohola

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi

• Azijati

• istodobna primjena fibrata (vidjeti dijelove 5.2)

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika koji su primali velike doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet je veća za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika koji uzimaju dozu od 30 mg ili 40 mg treba razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci rosuvastatina na skeletne mišiće, primjerice mijalgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali bilo koju dozu rosuvastatina, ali osobito dozu >20 mg.

U razdoblju nakon stavljanja ezetimiba u promet, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika u kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istodobno s ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je vrlo rijetko bila prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko prilikom dodavanja ezetimiba drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Ako se na osnovi mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrđena razinom kreatinin fosfokinaze (CPK) 10 puta većom od gornje granice normale, neophodno je odmah obustaviti ezetimib kao i svaki statin, te sve od tih drugih lijekova koje bolesnik istodobno uzima. Svi bolesnici koji počinju liječenje Co-Roswerom moraju biti upozoreni na rizik od miopatije i treba ih uputiti da odmah prijave svaku nerazjašnjenu slabost, bol ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8).

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Roswera potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala određivati nakon napornoga vježbanja ili kad postoji bilo kakav prihvatljivi alternativni uzrok CK povećanja koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su CK vrijednosti značajno povećane kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne CK vrijednosti više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Co-Roswera, kao i ostale inhibitore reduktaze HMG-CoA, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega

• hipotiroidizam

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna pojava mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima

• zloupotreba alkohola

• dob >70 godina

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dijelove 4.5. i 5.2.)

• istodobna primjena fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su CK vrijednosti značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, osobito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti vrijednost CK. Liječenje treba prekinuti ako su CK vrijednosti značajno povećane (>5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je CK vrijednost povišena ≤5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a CK vrijednosti se vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvođenje Co- Roswere ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pomni nadzor.

Rutinsko praćenje CK vrijednosti kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano.

Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija Co- Roswere i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Co-Roswere i fibrata treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doza od 30 mg i 40 mg rosuvastatina i fibrata (vidjeti dijelove 4.8).

Co-Rosweru ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjima koja upućuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedica rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji).

Fusidatna kiselina

Co-Roswera se ne smije davati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena

fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir.

Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom Co-Roswere i fusidatne kiseline treba razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.

Učinci na jetrenu funkciju

Kao i kod drugih inhibitora reduktaze HMG-CoA, Co-Rosweru treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju pretjerane količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage za procjenu jetrene funkcije. Co-Roswera se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Učestalost prijava ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije Co-Roswerom.

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su dobivali ezetimib sa statinom, opaženo je uzastopno povećanje transaminaza (jednako ili više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Moraju se obaviti testovi funkcije jetre kod uvođenja terapije Co-Roswerom (vidjeti dio 4.8).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku u Azijata u usporedbi s pripadnicima bijele rase (vidjeti dijelove 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s određenim inhibitorima proteaze bez prilagodbe doze rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, posebice za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, međutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER učestalost prijave diabetes mellitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do

6,9 mmol/l.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena.

Ako se sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji uzimaju Co-Rosweru i fenofibrate, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a primjenu lijeka treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.8).

Antikoagulansi

Ako se Co-Roswera dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je odgovarajuće nadzirati međunarodni normalizirani omjer, INR (eng. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Co-Roswera treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene lijeka Co-Roswera bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS- a, liječenje lijekom Co-Roswera u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Pomoćne tvari

Co-Roswera sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Co-Roswera sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirane kombinacije:

Ciklosporin: Istodobna primjena Co-Roswere je kontraindicirana u bolesnika koji istodobno dobivaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Tijekom istodobne primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednosti površine ispod krivulje (AUC) rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju u kojoj se ispitivalo osam bolesnika s transplantiranim bubregom i klirensom kreatinina od > 50 ml/min na stabilnim dozama ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg rezultirala je povećanjem od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9-puta) srednje vrijednosti AUC za ukupan ezetimib u usporedbi sa zdravom populacijom iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, u bolesnika s transplantiranim bubregom i dijagnosticiranim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz druge lijekove, primijećena je 12-puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su istodobno primali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju s dva perioda, 12 zdravih ispitanika tijekom 8 dana svakodnevno je uzimala 20 mg ezetimiba te sedmi dan jednokratno dozu ciklosporina od 100 mg što je rezultiralo povećanjem prosječne AUC vrijednosti ciklosporina od 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi s uzimanjem samo jednokratne doze ciklosporina od 100 mg.

Kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s transplantiranim bubregom nije provedeno.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Inhibitori proteaze: Iako točan mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može znatno povećati izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Na primjer, u ispitivanju farmakokinetike, istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombinacije lijeka koja sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih je ispitanika bila povezana s otprilike trostrukim povećanjem AUC i sedmerostrukim povećanjem Cmax rosuvastatina. Stoga se primjena rosuvastatina u bolesnika koji istodobno primaju neke kombinacije inhibitora proteaze treba razmotriti nakon pažljivog određivanja prilagođene doze rosuvastatina na temelju očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.4 te Tablicu 1).

Tikagrelor: Tikagrelor inhibira transporter BCRP, uzrokujući 2,6 puta povećanje AUC-a

rosuvastatina, što može dovesti do povećanog rizika od miopatije. Potrebno je uzeti u obzir koristi od prevencije velikih nepovoljnih kardiovaskularnih događaja primjenom rosuvastatina i rizike povezane s povećanim koncentracijama rosuvastatina u plazmi.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.4 te Tablicu 1 u 4.5).

Fibrati: Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultira dvostrukim povećanjem C^max i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat i ostali fibrati povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMGCoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindicirana je istodobna primjena u dozama od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg sa fibratima (vidjeti dijelove 4.4). Ovi bolesnici trebaju također započeti terapiju s dozom od 5 mg.

U bolesnika koji primaju fenofibrat i ezetimib, liječnici moraju imati na umu mogući rizik od kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.8).

Ako se u bolesnika koji uzima ezetimib i fenofibrat sumnja na kolelitijazu, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a navedenu terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom blago je povećala ukupne koncentracije

ezetimiba (približno 1,5-puta, odnosno 1,7-puta). Istodobna primjena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana.

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do kolelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima povećao kolesterol u žuči žučnog mjehura, no ne u svih vrsta životinja (vidjeti dio 5.3). Rizik od nastanka žučnih kamenaca povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

Fusidatna kiselina: Ispitivanja interakcija s rosuvastatinom i fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke fatalne) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti također dio 4.4.

Ostale interakcije:

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije nije bila klinički značajna.

Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminij i magnezij hidroksid rezultira smanjivanjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Antikoagulansi: U ispitivanju na dvanaest zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, postoje izvještaji iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o povećanom INR-u

(engl. International Normalised Ratio) u bolesnika kojima je uz varfarin ili fluindion dodan ezetimib. Ako se ezetimib dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu, ili fluindionu, INR treba nadzirati na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (eng. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze rosuvastatina može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim je situacijama poželjno odgovarajuće praćenje INR-a.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20%-tnim smanjivanjem površine ispod krivulje (AUC) i 30%-tnim smanjivanjem vršne koncentracije (C^max) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U nekliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 za metabolizam lijekova. Klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova za koje je poznato da se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N- acetiltransferaze nisu opažene.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu, dodatno smanjenje lipoproteina male gustoće (LDL kolesterola) zbog navedene interakcije može biti smanjeno (vidjeti dio 4.2).

Digoksin: Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Istodobna primjena rosuvastatina i nekog peroralnog kontraceptiva rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) etinil estradiola i norgestrela za 26%, odnosno 34%. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se određuje doza peroralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): Kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, mora se prilagoditi doza rosuvastatina. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeđe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Ako se uoči da lijek povećava AUC rosuvastatina manje od dvostruko, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer između primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog.

Porast je prikazan kao “↑”, sniženje kao “↓”.

** Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer

AUC = površina ispod krivulje; OD = jednom dnevno; BID = dvaput dnevno; TID = triput dnevno; QID = četiri puta dnevno, QOD = svaki drugi dan

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC rosuvastatina u istodobnoj primjeni: aleglitazar 0,3 mg 7 dana; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampicin 450 mg 7 dana OD doziranje; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

U kliničkim ispitivanjima interakcije tijekom istodobne primjene, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom, nije imao utjecaja na bioraspoloživost ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Co-Roswera je kontraindicirana za vrijeme trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.3). Trudnoća

Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje.

Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, liječenje odmah treba prekinuti.

Klinički podaci o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće nisu dostupni. Ispitivanja primjene ezetimiba kao monoterapije u životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod ili razvoj nakon rođenja (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća o slučajevima ukazuju na to da su i rosuvastatin i ezetimib prisutni u majčinom mlijeku u malim količinama. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina postoji potencijalni rizik od nuspojava u dojenčeta. Co-Roswera je kontraindiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora, rosuvastatin je u višim dozama pokazao testikularnu toksičnost u majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja utjecaja rosuvastatina ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. No pri upravljanju vozilima i rukovanjem strojevima valja imati na umu da se pri uzimanju lijeka katkada može javiti omaglica.

• Vrlo često (≥ 1/10)

  - Često (≥ 1/100 i < 1/10)

  - Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

  - Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

• Vrlo rijetko (< 1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

  Sažetak sigurnosnog profila

  Nuspojave pri uzimanju rosuvastatina općenito su blage i prolazne. Iz kontroliranih kliničkih

  ispitivanja zbog nuspojava pri uzimanju rosuvastatina povučeno je manje od 4% ispitanika.

  Profil nuspojava rosuvastatina baziran je na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

  Nuspojave su bile češće prijavljene u bolesnika koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju (N=2396) nego u skupini koja je uzimala placebo (N=1159), ili u bolesnika koji su primali ezetimib sa statinom (N=11308) češće nego u skupini koja je primala samo statin (N=9361). Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet za ezetimib izvedene su iz izvješća koja sadrže ezetimib, primijenjen sam ili sa statinom.

  Tablični prikaz nuspojava

  Tablica 2. Nuspojave na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

  MedDRA Klasifikacijaorganskih sustava	Nuspojave	Učestalost
  		Rosuvastatin	Ezetimibe
  Poremećaji krvi ilimfnog sustava	trombocitopenija	Rijetko	Nepoznato
  Poremećajiimunološkog sustava	reakcije preosjetljivosti uključujućiangioedem	Rijetko
  	reakcije preosjetljivosti uključujući osip,urtikariju i anafilaksiju	–	Nepoznato
  Endokrini poremećaji	diabetes mellitus 1	Često	–
  Poremećajimetabolizma i prehrane	smanjen tek	–	Manje često
  Psihijatrijskiporemećaji	depresija	Nepoznato	Nepoznato
  Poremećaji živčanog sustava	glavobolja	Često	Često
  	omaglica	Često	Nepoznato
  	polineuropatija	Vrlo rijetko	–
  	gubitak pamćenja	Vrlo rijetko	–
  	periferna neuropatija	Nepoznato	–
  	poremećaji spavanja (uključujući nesanicui noćne more)	Nepoznato	–
  	parestezija	–	Manje često
  	miastenija gravis	Nepoznato	-
  Poremećaji oka	okularna miastenija	Nepoznato	-
  Krvožilni poremećaji	navale vrućine, hipertenzija	–	Manje često
  Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja	kašalj	Nepoznato	Manje često
  	dispneja	Nepoznato	Nepoznato
  Poremećaji probavnog sustava	konstipacija	Često	Nepoznato
  	mučnina	Često	Manje često
  	bol u abdomenu	Često	Često
  	pankreatitis	Rijetko	Nepoznato
  	proljev	Nepoznato	Često
  	suha usta	–	Manje često
  	gastritis	–	Manje često
  	nadutost	–	Često
  	dispepsija, gastroezofagealna refluksnabolest	–	Manje često
  Poremećaji jetre i žuči	povišene vrijednosti jetrenih transaminaza	Rijetko	–
  	žutica	Vrlo rijetko	–
  	hepatitis	Vrlo rijetko	Nepoznato
  				H A L M E D29 - 09 - 2025O D O B R E N O

  	kolelitijaza	–	Nepoznato
  	kolecistitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus	Manje često	Manje često
  	osip	Manje često	Manje često
  	urtikarija	Manje često	Manje često
  	Stevens-Johnsonov sindrom	Nepoznato	–
  	multiformni eritem	–	Nepoznato
  	reakcija na lijek s eozinofilijom isistemskim simptomima (DRESS)	Nepoznato	–
  Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	mijalgija	Često	Često
  	miopatija (uključujući miozitis)	Rijetko	Nepoznato
  	rabdomioliza	Rijetko	Nepoznato
  	artralgija	Vrlo rijetko	Manje često
  	imunološki posredovana nekrotizirajućamiopatija	Nepoznato	–
  	poremećaji tetiva, ponekad zakompliciranirupturom	Nepoznato	–
  	bol u leđima	–	Manje često
  	slabost u mišićima	–	Manje često
  	bol u udovima	–	Manje često
  	grčenje mišića, bol u vratu	–	Manje često
  	sindrom nalik lupusu	Rijetko	–
  	ruptura mišića	Rijetko	–
  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	hematurija	Vrlo rijetko	–
  Poremećaji reproduktivnog sustavai dojki	ginekomastija	Vrlo rijetko	–
  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	Često	Manje često
  	edem	Nepoznato	–
  	periferni edem	–	Manje često
  	umor	–	Često
  	bol u prsištu, bol	–	Manje često
  Pretrage	povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a	–	Često
  	povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama- glutamiltransferaze, promijenjenevrijednosti testova funkcije jetre	–	Manje često

  1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti).

  Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava rosuvastatina ovisna je o dozi.

  Opis odabranih nuspojava

  Učinci na bubrežnu funkciju: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od „negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3% koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od

  „negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

  Opažena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

  Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza s ili bez akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito s dozom višom od 20 mg.

  O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju vrijednosti kreatin kinaze više od

  5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

  Učinci na jetru: Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

  Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju pojedinim statinima:

• poremećaji seksualne funkcije

• iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

  Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.

  Laboratorijski nalazi

  U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba kao monoterapije, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normale) bila je podjednaka među skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinirane primjene, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su uz ezetimib primali jedan od statina bila je 1,3%, dok je u bolesnika koji su primali samo statin učestalost bila 0,4%. Uglavnom su ova povišenja bila bez simptoma i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne nakon prekida ili s nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4).

  U kliničkim ispitivanjima s ezetimibom zabilježene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (više od 10 puta iznad gornje granice normale) u 4 od 1674 (0,2 %) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin naspram 4 od 929 (0,4 %) bolesnika koji su primali samo statin.

  Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezan s primjenom ezetimiba tableta u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili statin sam) (vidjeti dio 4.4).

  Pedijatrijska populacija

  Porast kreatin kinaze >10 x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi nakon vježbanja ili povećane tjelesne aktivnosti zabilježeni su u kliničkom ispitivanju tijekom 52 tjedna češće u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U drugim je aspektima sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio sličan onom kod odraslih.

  U kliničkom ispitivanju s ezetimibom u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom ili ne-obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=138) povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) opažene su u 1,1%

  bolesnika (1 bolesnik) koji su primali ezetimib u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti).

  Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

  prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere. Rosuvastatin

Moraju se nadzirati funkcija jetre i vrijednosti CK. Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba, 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tijekom 14 dana, ili 40 mg/dan u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, uglavnom se dobro podnosila. U životinja, nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa, te 3000 mg/kg u pasa, toksičnost nije opažena.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljeni štetni događaji nisu bili ozbiljni.