Amfotericin B liposomski Tillomed 50 mg prašak za koncentrat za disperziju za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antifungici za sustavnu primjenu, antibiotici; ATC oznaka: J02AA01.

Amfotericin B je makrociklički polienski antifungalni antibiotik kojeg proizvodi Streptomyces nodosus. Liposomi su zatvorene, sferične vezikule formirane od raznih amfifilnih tvari kao što su fosfolipidi. Fosfolipidi se slažu u dvostruke membrane čim dođu u dodir s vodenim otopinama. Zbog sadržaja lipofilnih molekula, amfotericin B se može pohraniti u lipidnu dvostruku membranu liposoma. Ovisno o dobivenoj koncentraciji u tjelesnim tekućinama i osjetljivosti gljivica, amfotericin B djeluje fungistatski ili fungicidno.

Smatra se da lijek djeluje tako što se veže na sterole u staničnoj membrani gljivica, mijenjajući tako propusnost membrane i dopuštajući različitim malim molekulama da procure kroz membranu. Budući da stanice sisavaca također sadrže sterole, pretpostavlja se da se oštećenje stanica uzrokovano amfotericinom B kod ljudi i gljiva temelji na sličnim mehanizmima.

Mikrobiologija:

Amfotericin B, antifungalna komponenta lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed, pokazuje in vitro snažno djelovanje protiv širokog spektra gljivičnih vrsta, ali bez ili s minimalnim učincima na bakterije i viruse.

Prije terapije potrebno je uzeti uzorke za kulture gljivica i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologiju, histopatologiju) kako bi se identificirali uzročnici. Terapija se može započeti prije nego što budu poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih pretraga; kada rezultati budu dostupni, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi u skladu s tim.

Osjetljivost za odabrane vrste može varirati geografski i s vremenom, a regionalne informacije o osjetljivosti su poželjne, osobito u liječenju teških infekcija. Podaci predstavljeni u tablicama 1 i 2 namijenjeni su pružanju smjernica o vjerojatnosti hoće li mikroorganizmi biti osjetljivi na liposomski amfotericin B. Kao i za sve antimikrobne agense, identificirani su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na liposomski amfotericin B.

Ispitivanje osjetljivosti na kvasce i plijesni koje stvaraju spore provedeno je prema metodama Pododbora za ispitivanje osjetljivosti na antifungalne lijekove Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vidjeti tablice 1 i 2 za in vitro podatke o osjetljivosti (vrijednosti MHK/MIC 90).

Tablica 1. In vitro osjetljivost kvasca na liposomski amfotericin B

Tablica 2. In vitro osjetljivost plijesni na liposomski amfotericin B

Liposomski amfotericin B pokazao je učinkovitost u ispitivanjima na životinjama kod visceralne lišmanioze (uzrokovane od strane Leishmania infantum i Leishmania donovani). Miševi zaraženi bakterijom Leishmania infantum liječeni su liposomskim amfotericinom B od 3 mg/kg u 3 do 7 doza. Svi režimi doziranja djelovali su brže od natrijevog antimon glukonata kod miševa i nisu pokazali nikakvu toksičnost. Kod miševa zaraženih Leishmania donovani, liposomski amfotericin B bio je 5 puta učinkovitiji i 25 puta manje toksičan od konvencionalnog amfotericina B.

Prijelomne točke ispitivanja osjetljivosti

MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) kriterije za tumačenje ispitivanja osjetljivosti uspostavio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST) za amfotericin B i

navedeni su ovdje: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx>

Klinička učinkovitost i sigurnost

Učinkovitost liposomskog amfotericina B utvrđena je u brojnim kliničkim ispitivanjima u liječenju sustavnih gljivičnih infekcija, u liječenju vrućice nepoznatog porijekla u bolesnika s neutropenijom i u liječenju visceralne lišmanioze. Ova ispitivanja uključuju usporedna randomizirana ispitivanja liposomskog amfotericina B u odnosu na konvencionalni amfotericin B s potvrđenim infekcijama Aspergillusom i Candidom, u kojima je učinkovitost oba lijeka bila usporediva. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s neutropenijskom vrućicom i sumnjom na gljivičnu infekciju, rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja pokazali su da je liposomski amfotericin B primijenjen u dozi od 3 mg/kg/dan jednako učinkovit kao i konvencionalni amfotericin B. Učinkovitost liposomskog amfotericina B u liječenju visceralne lišmanioze jasno je prikazana u velikoj populaciji imunokompetentnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Invazivne filamentozne gljivične infekcije (IFFI), uključujući Aspergillus spp.: Učinkovitost liposomskog amfotericina B za primarno liječenje potvrđenog ili vjerojatnog IFFI-ja dokazana je u velikom, prospektivnom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju (AmBiLoad Study) u imunokompromitiranih, uglavnom neutropeničnih odraslih i djece (> 30 dana). Bolesnici su promatrani 12 tjedana. Standardna doza od 3 mg/kg/dan (n=107) uspoređena je s režimom udarne doze od 10 mg/kg/dan (n=94) tijekom prvih 14 dana liječenja. Stopa odgovora u modificiranom skupu analize namjere liječenja bila je 50 % u bolesnika sa standardnom dozom i 46 % s režimom udarne doze. Razlike nisu bile statistički značajne. Medijan vremena do povlačenja vrućice bio je sličan za standardnu dozu i režim udarne doze (6 odnosno 5 dana). Dvanaest tjedana nakon prve primjene liposomskog amfotericina B, stopa preživljavanja bila je 72 % sa standardnom dozom i 59 % u režimu udarne doze, razlika koja nije bila statistički značajna.

Invazivna kandidijaza: U randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti u odraslih i djece, liposomski amfotericin B (3 mg/kg/dan) kao primarno liječenje kandidemije ili invazivne kandidijaze bio je jednako učinkovit kao mikafungin (100 mg/dan [tjelesna težina > 40 kg] ili 2 mg/kg/dan [tjelesna težina ≤ 40 kg]). Liposomski amfotericin B i mikafungin davani su u srednjem trajanju od 15 dana. Stopa odgovora bila je 89,5 % (170/190) u skupini liječenoj liposomskim amfotericinom B i 89,6 % (181/202) u skupini liječenoj mikafunginom (po skupu analize protokola) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). Pedijatrijsko pod-ispitivanje, uključujući bolesnike od rođenja, uključujući nedonoščad, pokazalo je brojčano veću stopu odgovora u bolesnika svih dobi liječenih liposomskim amfotericinom B, osim nedonoščadi. Stopa odgovora bila je 88,1 % (37/42) za liposomski amfotericin B i 85,4 % (35/41) za mikafungin (po skupu analize protokola) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7)

Invazivna mukormikoza (zigomikoza): Ne postoje velika, randomizirana klinička ispitivanja u području mukormikoze. U retrospektivno ispitivanje u razdoblju od 15 godina uključeno je 59 hematoloških bolesnika s potvrđenom ili sumnjom na mukormikozu (zigomikoza). Terapija je bila uspješna kod 18 bolesnika (37 %): 9 od 39 bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B (23%) i 7 od 12 bolesnika koji su primali liposomski amfotericin B (58%) odgovorilo je na terapiju (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). Radna skupina za zigomikozu Europske konfederacije medicinske mikologije (ECMM) prospektivno je prikupila slučajeve bolesnika sa zigomikozom. 130 bolesnika primalo je liposomski amfotericin B, bilo sam ili u kombinaciji, kao prvu liniju terapije. U bolesnika koji su primali liposomski amfotericin B kao jedini antimikotik i bili izliječeni, medijan trajanja liječenja bio je 55 dana (raspon 14-169 dana), a srednja dnevna doza bila je 5 mg/kg (raspon 3-10 mg/kg). Stopa preživljavanja iznosila je 68 % (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

U pilot ispitivanju koje je uključivalo 20 bolesnika, sam liposomski amfotericin B (doze ≥ 5 mg/kg) uspoređivan je s liposomskim amfotericinom B plus deferasiroksom. Ukupna stopa uspjeha (preživljavanje, klinički stabilno, radiološko poboljšanje) bila je 67 % (6 od 9 bolesnika) nakon 30 dana i 56 % (5 od 9 bolesnika) nakon 90 dana u skupini koja je primala samo liposomski amfotericin

B, svaka u usporedbi s 18 % (2 od 11 bolesnika) nakon 30 i 90 dana s liposomskim amfotericinom B plus deferasiroksom (Spellberg et al; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22).

U prospektivnom pilot ispitivanju visoke doze (10 mg/kg/dan) liposomskog amfotericina B za početno liječenje mukormikoze, medijan trajanja liječenja bolesnika koji su primali 10 mg/kg/dan bio je 13,5 dana (raspon 0-28 dana). Primarna krajnja točka bio je uspjeh liječenja u 4. tjednu ili na kraju liječenja (ako je ranije). Dvanaest (36 %) od 33 bolesnika koji se mogu procijeniti odgovorilo je na lijek (18 % puna remisija [Cr; potpuni odgovor], 18 % djelomična remisija [Pr; djelomični odgovor]). Stopa odgovora porasla je na 45 % u 12. tjednu. Stopa preživljavanja bila je 62 % u 12. tjednu i 47 % u 24. tjednu (Lanternier et al; j Antimicrob Chemother 2015; 70 (11): 3116-23).

Farmakokinetički profil liposomskog amfotericina B, temeljen na ukupnim koncentracijama amfotericina B u plazmi, određen je u onkoloških bolesnika s febrilnom neutropenijom i u bolesnika s transplantiranom koštanom srži koji su primali 1 sat infuzije od 1 do 7,5 mg/kg/dan liposomskog amfotericina B tijekom 3 do 20 dana. Farmakokinetički profil liposomskog amfotericina B značajno se razlikuje od onoga što je navedeno u literaturi za konvencionalne oblike doziranja amfotericina B: I koncentracija u plazmi (C^maks) i izloženost (AUC^0-24) bile su veće nakon primjene liposomskog amfotericina B nego nakon primjene konvencionalnog amfotericina B. Farmakokinetički parametri liposomskog amfotericina B nakon primjene prve i zadnje doze (srednja vrijednost ± standardna devijacija) bili su unutar sljedećih raspona:

C^maks 7,3µg/ml (±3,8) do 83,7µg/ml (±43,0)

Pluživot (T^1/2) 6,3 h (±2,0) do 10,7 h (±6,4)

AUC^0-24 27 µg,hr/ml (±14) do 555 µg,hr/ml (±311)

Klirens (Cl) 11 ml/h/kg (±6) do 51 ml/h/kg (±44)

Volumen distribucije 0,10 l/kg (±0,07) do 0,44 l/kg (±0,27)

Minimalne i maksimalne farmakokinetičke vrijednosti nisu nužno određene u odnosu na odgovarajuće minimalne i maksimalne doze. Nakon primjene liposomskog amfotericina B, stanje ravnoteže se brzo (obično nakon 4 dana terapije) uspostavlja (steady state).

Farmakokinetika liposomskog amfotericina B nakon primjene prve doze ne čini se linearnom, što znači da su koncentracije liposomskog amfotericina B u serumu neproporcionalne s povećanom dozom. Vjeruje se da je ovaj neproporcionalni odnos doza-odgovor posljedica zasićenja klirensa retikuloendotelnog liposomskog amfotericina B. Nije bilo značajnog nakupljanja lijeka u plazmi nakon ponovljene primjene od 1 do 7,5 mg/kg/dan. Volumen distribucije prvog dana i u stanju dinamičke ravnoteže sugerira da se liposomski amfotericin B opsežno distribuira u tkivima. Završni poluživot (t^½β) liposomskog amfotericina B nakon ponovljenog doziranja bio je približno 7 sati.

Vrijednosti su mjerene u rasponu od šest do deset sati. Izlučivanje liposomskog amfotericina B nije ispitivano. Metabolički putovi amfotericina B i liposomskog amfotericina B nisu poznati.

Na temelju veličine liposoma, pretpostavlja se da liposomski amfotericin B ne prolazi glomerularnu filtraciju niti se izlučuje bubrezima, čime se izbjegava interakcija amfotericina B sa stanicama distalnih tubula i smanjuje rizik od nefrotoksičnosti koji se vidi kod konvencionalnih oblika doziranja amfotericina B.

Oštećenje bubrega

Učinak oštećenja bubrega na farmakokinetiku liposomskog amfotericina B nije eksplicitno proučavan. Na temelju dostupnih podataka, može se pretpostaviti da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika koji su podvrgnuti hemodijalizi ili hemofiltraciji. Međutim, ako je moguće, Amfotericin B liposomski Tillomed ne bi se trebao primjenjivati tijekom samog postupka.

Hidrogenirani sojin fosfatidilkolin Kolesterol Distearoilfosfatidilglicerol

Sav--rac-α-Tokoferol Saharoza

Dinatrijev sukcinat heksahidrat

Natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti)

Kloridna kiselina, koncentrirana (37 %) (za podešavanje pH vrijednosti)

Amfotericin B liposomski Tillomed nije kompatibilan s fiziološkim otopinama i ne smije se miješati s drugim lijekovima ili elektrolitima.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

5 godine

Rok valjanosti nakon rekonstitucije/razrjeđivanja

Budući da Amfotericin B liposomski Tillomed ne sadrži nikakva bakteriostatska sredstva, s mikrobiološkog stajališta, rekonstituirani ili razrijeđeni lijek treba upotrijebiti odmah.

Vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2-8 °C, osim ako je rekonstitucija obavljena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Međutim, dokazani su sljedeći podaci o kemijskoj i fizičkojstabilnosti u uporabi za Amfotericin B liposomski Tillomed:

Rok valjanosti nakon rekonstitucije

Staklene bočice 48 sati pri 25 ± 2 °C izložene ambijentalnom svjetlu. Staklene bočice i polipropilenske štrcaljke do 7 dana pri 2 - 8°C. Nemojte zamrzavati.

NEMOJTE ČUVATI djelomično iskorištene bočice za buduću uporabu kod bolesnika.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja otopinom dekstroze za injekciju

PVC vrećica za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne zamrzavati. Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

Poliolefinske vrećice za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne zamrzavati. Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

Ne čuvati na temperaturi iznad 25⁰ C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Amfotericin B liposomski Tillomed dostupan je u sterilnim, prozirnim staklenim bočicama tipa I od 20 ml. Zatvarač se sastoji od tamno sivog omniflex 3G čepa od bromobutilne gume i aluminijskog

prstena s otklopnom brtvom opremljenog plastičnim poklopcem plave boje bez reljefa koji se može ukloniti. Bočice za jednokratnu uporabu dostupne su u kartonskim kutijama s filtrima od 5 mikrona.

Veličine pakiranja:

1 bočica s 1 filtrom i 10 bočica s 10 filtara.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Pažljivo pročitajte cijeli ovaj dio prije početka pripreme.

Zbog jedinstvenih farmakokinetičkih svojstava lijek nije ekvivalentan neliposomskim formulacijama amfotericina B.

Treba paziti da se izbjegne miješanje ovih lijekova jer se njihove doze razlikuju.

Amfotericin B liposomski Tillomed mora se rekonstituirati sa sterilnom vodom za injekcije (bez antibakterijskih sredstava) i razrijediti samo u otopini glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %).

Amfotericin B liposomski Tillomed nije kompatibilan s otopinom natrijevog klorida; nikada nemojte otopiti ili razrijediti s otopinom natrijevog klorida ili primijeniti kroz intravensku liniju, prethodno korištenu za natrijev klorid, osim ako je prethodno isprana otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %). Ako to nije izvedivo, Amfotericin B liposomski Tillomed treba primijeniti kroz zasebnu liniju. Amfotericin B liposomski Tillomed NE smije se miješati s drugim lijekovima ili elektrolitima. Koristite aseptičnu tehniku tijekom svih radnih koraka, budući da niti Amfotericin B liposomski Tillomed niti navedene otopine za otapanje i razrjeđivanje ne sadrže konzervanse.

Nakon rekonstitucije, pH (između 5,0 i 6,0) i osmolalnost (između 200 mOsmol/kg do 400 mOsmol/kg).

Gotov Amfotericin B liposomski Tillomed priprema se na sljedeći način:

1. Ubrizgajte 12 ml sterilne vode za injekcije u svaku bočicu lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed kako biste dobili otopinu koja sadrži (ukupni volumen 12,5 ml) 4 mg/ml amfotericina B.

2. ODMAH nakon dodavanja vode, JAKO PROTRESAJTE BOČICU(E) NAJMANJE 30 SEKUNDI

   kako biste u potpunosti raspršili Amfotericin B liposomski Tillomed. Nakon rekonstitucije s vodom za injekcije, koncentrat je prozirna, žuta disperzija. Vizualno pregledajte ima li u bočici čestica i protresite dok se ne postigne potpuna disperzija, ali ne više od 120 sekundi. Disperzija se ne smije koristiti ako postoje znakovi taloženja čestica.

3. Izračunajte količinu rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed (koncentracija 4 mg/ml) potrebnu za daljnje razrjeđivanje (vidjeti tablicu 4).

4. Infuzijska disperzija spremna za uporabu dobiva se razrjeđivanjem rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed s 1-19 volumena otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %).

   Konačna koncentracija je stoga u preporučenom rasponu od 2,0 - 0,2 mg/ml amfotericina B kao Amfotericin B liposomski Tillomed (vidjeti tablicu 4).

5. Izvucite željeni volumen rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u sterilnu štrcaljku i premjestite u sterilni spremnik s potrebnom količinom otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %) pomoću isporučenog filtra od 5 µm.

Integrirani membranski filtar može se koristiti za intravenoznu infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed. Međutim, prosječni promjer pora filtra trebao bi biti najmanje 1,0 µm.

Tablica 4: Primjer pripreme disperzije za infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u dozi od 3 mg/kg/dan u otopini glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %).

^* Svaka bočica lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed (50 mg) rekonstituirana je s 12 ml vode za injekcije kako bi se dobila koncentracija od 4 mg/ml amfotericina B.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu i svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Nemojte čuvati otvorene bočice za buduću uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.