Liječenje umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodgodiva potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćnog mjehura udruženih s benignom hiperplazijom prostate (BHP) u muškaraca koji nemaju adekvatan odgovor na monoterapiju.

Doziranje

Odrasli muškarci, uključujući starije osobe

Jedna Beplasot tableta (6 mg/0,4 mg) uzeta oralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna Beplasot tableta (6 mg/0,4 mg).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku lijeka Beplasot nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat učinak na farmakokinetiku pojedinačnih djelatnih tvari (vidjeti dio 5.2). Beplasot se može primjenjivati u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina > 30 ml/min). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) se mora liječiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza u tih bolesnika je jedna Beplasot tableta (6 mg/0,4 mg) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku lijeka Beplasot nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat učinak na farmakokinetiku pojedinačnih djelatnih tvari (vidjeti dio 5.2). Beplasot se može primjenjivati u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks ≤ 7). Bolesnike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks: 7-9) se mora liječiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza u tih bolesnika je jedna Beplasot tableta (6 mg/0,4 mg). Primjena lijeka

Beplasot u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks > 9) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Umjereni i snažni inhibitori citokroma P450 3A4

Maksimalna dnevna doza lijeka Beplasot se mora ograničiti na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Beplasot se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se istodobno liječe umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. verapamilom, ketokonazolom, ritonavirom, nelfinavirom, itrakonazolom (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Beplasot u djece i adolescenata.

Način primjene

Tableta se mora progutati cijela, u komadu, ne smije se gristi niti žvakati. Tableta se ne smije drobiti.

• Bolesnici s preosjetljivošću na jednu ili obje djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

• Bolesnici na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2),

• Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2),

• Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji se liječe i snažnim inhibitorom citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),

• Bolesnici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije koji se liječe i snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),

• Bolesnici s teškim bolestima probavnog sustava (uključujući toksični megakolon), miastenijom gravis ili glaukomom uskog kuta te bolesnici u kojih postoji rizik od tih bolesti,

• Bolesnici s ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s:

• teškim oštećenjem bubrežne funkcije,

• rizikom od retencije mokraće,

• opstruktivnim poremećajima probavnog sustava,

• rizikom od usporenog motiliteta probavnog sustava,

• hijatalnom hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa (poput bisfosfonata),

• autonomnom neuropatijom.

  Bolesnika se mora pregledati kako bi se isključila prisutnost drugih bolesti koje mogu uzrokovati simptome slične simptomima benigne hiperplazije prostate.

  Prije početka liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom, u bolesnika se mora napraviti procjena drugih mogućih uzroka učestalog mokrenja (zatajenje srca ili bubrežna bolest). Ako bolesnik ima infekciju mokraćnih putova, mora se uvesti odgovarajuća antibiotska terapija.

  U bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom koji su imali faktore rizika poput postojećeg sindroma dugog QT-intervala i hipokalemije, primijećeni su produljenje QT-intervala i torsade de pointes.

  U nekih bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom i tamsulozinom prijavljen je angioedem praćen opstrukcijom dišnih putova.

  Ako se pojavi angioedem, liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom mora se prekinuti i ne smije se ponovno započinjati. Potrebno je uvesti odgovarajuću terapiju i/ili mjere.

  U nekih bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom prijavljena je anafilaktička reakcija.

  U bolesnika u kojih se razvije anafilaktička reakcija mora se prekinuti liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom te uvesti odgovarajuća terapija i/ili mjere.

  Kao i kod primjene drugih antagonista alfa-1-adrenoreceptora, tijekom liječenja tamsulozinom može u individualnim slučajevima doći do pada krvnog tlaka, što u rijetkim slučajevima za posljedicu može imati sinkopu. Bolesnike koji započinju liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom mora se uputiti da na prve znakove ortostatske hipotenzije (omaglica, slabost) sjednu ili legnu dok se simptomi ne povuku.

  Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. intraoperative floppy iris syndrome, IFIS, jedna vrsta sindroma male zjenice), primijećen je tijekom operacije katarakte i glaukoma u nekih bolesnika koji su se u trenutku operacije ili prije toga liječili tamsulozinkloridom. IFIS može povećati rizik od očnih komplikacija tijekom i nakon operacije. Stoga se ne preporučuje započinjati liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom u bolesnika koji imaju dogovorenu operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da bi moglo biti korisno prekinuti liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom 1-2 tjedna prije operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida liječenja nije utvrđena. Tijekom predoperativne obrade, kirurzi i oftalmološki timovi moraju razmotriti jesu li bolesnici kojima je dogovorena operacija katarakte ili glaukoma liječeni ili se liječe solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom, kako bi mogli osigurati sve potrebne mjere za zbrinjavanje IFIS-a tijekom operacije.

  Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u kombinaciji s umjerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), a ne smije se primjenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, u bolesnika koji su fenotipski spori metabolizatori CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

  Pomoćne tvari

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena lijekova s antikolinergičkim djelovanjem može pojačati terapijske učinke i nuspojave. Nakon prekida liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom potrebno je pričekati približno tjedan dana prije uvođenja bilo kakve antikolinergičke terapije. Istodobna primjena agonista kolinergičkih receptora može umanjiti terapijski učinak solifencina.

Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istodobna primjena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) (200 mg na dan) povećala je C^max solifenacina 1,4 puta, a područje ispod krivulje (AUC) 2,0 puta, dok je ketokonazol u dozi od 400 mg na dan povećao C^max solifenacina 1,5 puta, a AUC 2,8 puta.

Istodobna primjena tamsulozina i ketokonazola u dozi od 400 mg na dan povećala je C^max tamsulozina 2,2 puta, a AUC 2,8 puta.

Budući da istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, poput ketokonazola, ritonavira, nelfinavira i itrakonazola, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulozinu, solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se ne smije primjenjivati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 u bolesnika koji su fenotipski spori metabolizatori CYP2D6 ili koji već uzimaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istodobna primjena solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida s verapamilom (umjerenim inhibitorom CYP3A4) povećala je C^max i AUC tamsulozina približno 2,2 puta, a C^max i AUC solifenacina približno

1,6 puta. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u kombinaciji s umjerenim inhibitorima CYP3A4.

Istodobna primjena tamsulozina s cimetidinom, slabim inhibitorom CYP3A4 (400 mg svakih 6 sati), povećala je AUC tamsulozina 1,44 puta, dok se C^max nije značajno promijenio. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se može primjenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istodobna primjena tamsulozina sa snažnim inhibitorom CYP2D6 paroksetinom (20 mg na dan), povećala je C^max tamsulozina 1,3 puta, a AUC 1,6 puta. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se može primjenjivati s inhibitorima CYP2D6.

Učinak indukcije enzima na farmakokinetiku solifenacina i tamsulozina nije ispitivan. Budući da se solifenacin i tamsulozin metaboliziraju putem CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije s induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom), koje mogu smanjiti koncentraciju solifenacina i tamsulozina u plazmi.

Ostale interakcije

Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim djelatnim tvarima.

Solifenacin

• Solifenacin može umanjiti učinak lijekova koji stimuliraju motilitet probavnog sustava, poput metoklopramida i cisaprida.

• In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da solifenacin u terapijskim koncentracijama ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i lijekova koje metaboliziraju navedeni CYP enzimi.

• Primjena solifenacina nije izmijenila farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihov učinak na protrombinsko vrijeme.

• Primjena solifenacina nije utjecala na farmakokinetiku digoksina.

  Tamsulozin

• Istodobna primjena s drugim antagonistima alfa-1-adrenoreceptora može imati hipotenzivne učinke.

• Diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid, simvastatin i varfarin nisu izmijenili slobodnu frakciju tamsulozina u ljudskoj plazmi in vitro. Tamsulozin nije izmijenio slobodnu frakciju diazepama, propranolola, triklormetiazida ni klormadinona. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati udio eliminacije tamsulozina.

• Istodobna primjena s furosemidom uzrokuje pad razine tamsulozina u plazmi, ali s obzirom da te razine ostaju unutar raspona normalnih vrijednosti, istodobna primjena je prihvatljiva.

• In vitro ispitivanja tamsulozina pokazala su da tamsulozin u terapijskim koncentracijama ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulozina i lijekova koje metaboliziraju navedeni CYP enzimi.

• Nisu primijećene interakcije kada se tamsulozin primjenjivao istodobno s atenololom, enalaprilom ili teofilinom.

Plodnost

Nisu ispitivani učinci solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida na plodnost. Istraživanja na životinjama provedena sa solifenacilom ili tamsulozinom ne ukazuju na štetne učinke na plodnost niti na rani embrionalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

U kratkotrajnim i dugotrajnim kliničkim ispitivanjima tamsulozina primijećeni su poremećaji ejakulacije. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid nije indiciran za primjenu u žena.

Nisu provedena ispitivanja o učincima solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, bolesnike je potrebno upozoriti na moguću pojavu omaglice, zamagljena vida, umora te manje često somnolencije, koje mogu negativno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid može uzrokovati antikolinergičke nuspojave, koje su općenito

blage do umjerene težine. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja provedenih radi razvoja solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida bile su suha usta (9,5%), konstipacija (3,2%) i

dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4%). Druge česte nuspojave su omaglica (uključujući vrtoglavicu; 1,4%), zamagljen vid (1,2%), umor (1,2%) i poremećaj ejakulacije (uključujući

retrogradnu ejakulaciju; 1,5%). Akutna retencija mokraće (0,3%, manje česta nuspojava) je

najozbiljnija nuspojava primijećena tijekom liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom u kliničkim ispitivanjima.

Tablični prikaz nuspojava

U niže navedenoj tablici, stupac u kojem se navodi učestalost nuspojava kod primjene solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida odnosi se na nuspojave primijećene tijekom dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja provedenih radi razvoja solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida (na temelju nuspojava povezanih s liječenjem koje su prijavila najmanje dva bolesnika i koje su prijavljene s

većom učestalošču nego kod primjene placeba u dvostruko slijepim ispitivanjima).

Stupci u kojima se navodi učestalost nuspojava kod primjene solifenacina i tamsulozina odnose se na nuspojave prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih djelatnih tvari (navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka za solifenacin od 5 mg i 10 mg te tamsulozin od 0,4 mg), koje se mogu javiti i kod primjene solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida (neke od njih nisu primijećene tijekom programa kliničkog razvoja solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida).

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

#: nuspojave primijećene kod primjene solifenacina i tamsulozina uključene u ovu tablicu su nuspojave navedene u sažecima opisa svojstava tih lijekova

*: nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su spontane prijave prikupljene diljem svijeta tijekom postmarketinškog iskustva, učestalost događaja i uloga solifenacina ili tamsulozina te njihova uzročna povezanost s nuspojavama ne mogu se pouzdano utvrditi

**: nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet primijećene tijekom operacije katarakte i glaukoma

***: vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dugoročna sigurnost solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida

Profil nuspojava primijećen tijekom liječenja u trajanju do 1 godine bio je sličan onom primijećenom u 12-tjednim ispitivanjima. Lijek se dobro podnosi i nema posebnih nuspojava koje se povezuju s dugotrajnom primjenom lijeka.

Opis odabranih nuspojava

Za retenciju mokraće vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.

Starije osobe

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid je indiciran za liječenje umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodgodiva potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćnog mjehura udruženih s BHP-om, a to je bolest koja pogađa starije muškarce.

Klinički razvoj solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida proveden je s bolesnicima u dobi od 45 do 91 godine, uz prosječnu dob od 65 godina. Nuspojave u starijoj skupini bolesnika bile su slične onima primijećenima u mlađoj skupini bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Predoziranje kombinacijom solifenacina i tamsulozina može potencijalno izazvati teške antikolinergičke učinke uz akutnu hipotenziju. Najveća doza primijenjena slučajno tijekom kliničkog ispitivanja iznosila je 126 mg solifenacinsukcinata i 5,6 mg tamsulozinklorida. Ta se doza dobro podnosila te je jedina prijavljena nuspojava bila blaga suhoća usta tijekom 16 dana.

Liječenje

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulozinom, bolesnika se mora liječiti aktivnim ugljenom. Ispiranje želuca je korisno ako se provede unutar 1 sata nakon predoziranja, ali ne smije se inducirati povraćanje.

Kao i kod drugih antikolinergika, simptomi predoziranja koje uzrokuje solifenacin mogu se liječiti na sljedeći način:

• teški antikolinergički učinci na središnji živčani sustav, poput halucinacija ili izraženog uzbuđenja: liječiti fizostigminom ili karbakolom

• konvulzije ili izraženo uzbuđenje: liječiti benzodiazepinima

• insuficijencija dišnog sustava: upotrijebiti respirator

• tahikardija: po potrebi liječiti simptomatski. Beta-blokatore se mora primjenjivati uz oprez jer istodobno predoziranje tamsulozinom može inducirati tešku hipotenziju.

• retencija mokraće: liječiti kateterizacijom

Kao i kod drugih antimuskarinika, u slučaju predoziranja, posebnu pozornost mora se posvetiti bolesnicima s poznatim rizikom od produljenja QT-intervala (npr. hipokalijemijom, bradikardijom i istodobnom primjenom lijekova za koje je poznato da produljuju QT-interval) i relevantnim postojećim srčanim bolestima (npr. ishemijom miokarda, aritmijom, kongestivnim zatajenjem srca).

Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog djelovanja tamsulozina, mora se liječiti simptomatski. Hemodijaliza vjerojatno neće pomoći jer se tamsulozin u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi.