SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml kapi za oko, suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - SIMBRINZA 10 mg/ml
Snižavanje povišenog intraokularnog tlaka (IOT) kod odraslih bolesnika s glaukomom otvorenog kuta ili okularnom hipertenzijom kod kojih monoterapija ne postiže dovoljno sniženje IOT-a (vidjeti
dio 5.1).
Doziranje
Primjena kod odraslih, uključujući starije osobe
Preporučena doza je jedna kap SIMBRINZE u oboljelo oko (oči) dva puta dnevno.
Propuštena doza
Ako se propusti jedna doza, liječenje se mora nastaviti sa sljedećom dozom kako je planirano.
Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega
SIMBRINZA nije ispitana u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom, stoga se u toj populaciji
preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).
SIMBRINZA nije ispitana u bolesnika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
<30 ml/min) niti u bolesnika s hiperkloremijskom acidozom. Budući da se sastavni dio SIMBRINZE brinzolamid i njegovi metaboliti uglavnom izlučuju putem bubrega, SIMBRINZA je kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost SIMBRINZE u djece i adolescenata u dobi od 2 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
SIMBRINZA je iz sigurnosnih razloga kontraindicirana u novorođenčadi i dojenčadi mlađe od 2 godine za snižavanje povišenog intraokularnog tlaka (IOT) s glaukomom otvorenog kuta ili
okularnom hipertenzijom kod kojih monoterapija ne postiže dovoljno sniženje IOT-a (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Okularna primjena.
Bolesnike treba uputiti da prije uporabe dobro protresu bocu.
Primjenom nazolakrimalne okluzije i zatvaranjem vjeđa na 2 minute smanjuje se sistemska apsorpcija.
To može rezultirati smanjenjem sistemskih nuspojava i povećanjem lokalnog djelovanja (vidjeti
dio 4.4).
Da bi se spriječila kontaminacija vrha kapaljke i otopine, potrebno je paziti da se vrhom kapaljke boce ne dotiču vjeđe, okolna područja ili druge površine. Preporučite bolesniku da bocu drži dobro zatvorenom kada se ne koristi.
SIMBRINZA se može koristiti istodobno s drugim topikalnim oftalmičkim lijekovima za snižavanje intraokularnog tlaka. Ako se primjenjuje više od jednog topikalnog oftalmičkog lijeka, lijekovi se moraju primijeniti s najmanje 5 minuta razmaka.
Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na sulfonamide (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici koji primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO) (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici koji uzimaju antidepresive koji utječu na noradrenergički prijenos (npr. triciklički
antidepresivi i mianserin) (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici sa teško oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.4). Bolesnici sa hiperkloremijskom acidozom.
Novorođenčad i dojenčad ispod 2 godine starosti (vidjeti dio 4.4).
Ovaj se lijek ne smije injicirati. Bolesnike se mora uputiti da ne gutaju SIMBRINZU.
Učinci na oko
SIMBRINZA nije ispitana u bolesnika s glaukomom uskog kuta te se primjena kod ovih bolesnika ne
preporuča.
Mogući učinak brinzolamida na funkciju endotela rožnice nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem rožnice (osobito u bolesnika s niskim brojem stanica endotela). Konkretno, u ispitivanjima nisu sudjelovali bolesnici koji nose kontaktne leće, stoga se preporučuje pažljivo praćenje tih bolesnika kod primjene brinzolamida, jer inhibitori karboanhidraze mogu utjecati na vlažnost rožnice i nošenje kontaktnih leća kod njihove primjene može povećati rizik za rožnicu (za dodatne upute o nošenju kontaktnih leća vidjeti „Benzalkonijev klorid“ u nastavku). Kod bolesnika s oštećenjem rožnice, npr. kod bolesnika s dijabetes melitusom ili distrofijom rožnice, preporučuje se pažljivo praćenje.
Brimonidintartarat može uzrokovati okularne alergijske reakcije. Ako se opaze alergijske reakcije, liječenje se mora prekinuti. Odgođene okularne reakcije preosjetljivosti zabilježene su uz primjenu brinzolamidtartarata, od kojih su neke bile povezane s povišenjem IOT-a.
Mogući učinci nakon prekida liječenja sa SIMBRINZOM nisu ispitani. Iako učinak SIMBRINZE na trajanje sniženja IOT-a nije ispitivan, očekivani učinak brinzolamida na smanjenje IOT-a je 5-7 dana. Učinak brimonidina na sniženje IOT-a može trajati duže.
Sistemski učinci
SIMBRINZA sadrži brinzolamid, sulfonamidni inhibitor karboanhidraze i, premda se primjenjuje topikalno, apsorbira se sistemski. Isti tip nuspojava koje se povezuju sa sulfonamidima može se pojaviti kod topikalne primjene, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Pri propisivanju, bolesnike je potrebno uputiti na znakove i simptome te pažljivo pratiti radi pojave kožnih reakcija. Ako se primijete znakovi ozbiljnih reakcija ili preosjetljivosti, primjenu SIMBRINZE potrebno je odmah prekinuti.
Srčani poremećaji
Nakon primjene SIMBRINZE kod nekih je bolesnika zapaženo manje sniženje krvnog tlaka. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni SIMBRINZE i lijekova kao što su antihipertenzivi i/ili srčani glikozidi ili kod bolesnika s teškom ili nestabilnom i nekontroliranom kardiovaskularnom bolešću (vidjeti
dio 4.5).
SIMBRINZA se mora primijeniti s oprezom kod bolesnika s depresijom, cerebralnom ili koronarnom insuficijencijom, Raynaudovim fenomenom, ortostatskom hipotenzijom ili kod tromboangiitis obliteransa.
Acidobazni poremećaji
Acidobazni poremećaji zabilježeni su kod oralnih inhibitora karboanhidraze. SIMBRINZA sadrži brinzolamid, inhibitor karboanhidraze i premda se primjenjuje topikalno, apsorbira se sistemski. Isti tip nuspojava koje se povezuju s oralnim inhibitorima karboanhidraze (poremećaji acidobazne ravnoteže) mogu se pojaviti kod topikalne primjene (vidjeti dio 4.5).
SIMBRINZA se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika kod kojih postoji rizik od oštećenja bubrežne funkcije zbog mogućeg rizika od metaboličke acidoze. SIMBRINZA je kontraindicirana u bolesnika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje jetrene funkcije
SIMBRINZA nije ispitana kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom, stoga je pri liječenju takvih
bolesnika potreban oprez (vidjeti dio 4.2). Mentalna budnost
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost obavljanja zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili tjelesnu koordinaciju kod starijih bolesnika. SIMBRINZA se apsorbira sistemski, stoga su ti učinci mogući i pri topikalnoj primjeni (vidjeti dio 4.7).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost SIMBRINZE u djece i adolescenata u dobi od 2 do 17 godina nisu ustanovljene. Simptomi predoziranja brimonidinom (uključujući gubitak svijesti, hipotenziju, hipotoniju, bradikardiju, hipotermiju, cijanozu i apneju) zabilježeni su kod novorođenih i dojenčadi koji su primali brimonidin kapi za oko kao sastavni dio liječenja kongenitalnog glaukoma.
SIMBRINZA je stoga kontraindicirana u djece mlađe od 2 godine (vidjeti dio 4.3).
Liječenje djece od navršene druge godine nadalje (posebice one u dobnom rasponu od 2 do 7 godina i/ili težine <20 kg) se ne preporučuje zbog mogućih nuspojava povezanih sa središnjim živčanim sustavom (vidjeti dio 4.9).
Benzalkonijev klorid
SIMBRINZA sadrži benzalkonijev klorid, koji može izazvati iritaciju oka i za kojeg je poznato da može promijeniti boju mekih kontaktnih leća. Kontakt s mekim kontaktnim lećama se mora izbjegavati. Bolesnike se mora uputiti da prije primjene SIMBRINZE izvade kontaktne leće te da pričekaju barem 15 minuta prije njihova ponovnog stavljanja.
Za benzalkonijev klorid je zabilježeno da uzrokuje iritaciju oka, simptome suhog oka te da može utjecati na suzni film i površinu rožnice. Mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika sa suhim okom te u bolesnika kod kojih rožnica može biti ugrožena. Bolesnike je potrebno nadzirati u slučaju dugotrajne primjene.
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija SIMBRINZE s drugim lijekovima.
SIMBRINZA je kontraindicirana u bolesnika koji se liječe inhibitorima monoaminooksidaze i u bolesnika koji se liječe antidepresivima koji utječu na noradrenergički prijenos (npr. triciklički antidepresivi i mianserin) (vidjeti dio 4.3). Triciklički antidepresivi mogu oslabiti hipotenzivni okularni odgovor SIMBRINZE.
Preporuča se oprez zbog mogućeg aditivnog ili potencirajućeg učinka s depresorima središnjeg živčanog sustava (npr. alkohol, barbiturati, opijati, sedativi ili anestetici).
Nema dostupnih podataka o razini cirkulirajućih kateholamina nakon primjene SIMBRINZE. Međutim, preporučuje se oprez u bolesnika koji koriste lijekove koji mogu utjecati na metabolizam i pohranu amina iz krvotoka ( npr. klorpromazin, metilfenidat, rezerpin, inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina).
Alfa adrenergični agonisti (npr. brimonidintartarat), kao skupina, mogu smanjiti puls i krvni tlak. Nakon primjene SIMBRINZE u nekih bolesnika zabilježena su manja sniženja krvnog tlaka.
Preporuča se oprez pri istodobnoj primjeni SIMBRINZE i lijekova kao što su antihipertenzivi i/ili srčani glikozidi.
Savjetuje se oprez pri istodobnom uvođenju (ili promjeni doze) sistemskih lijekova (bez obzira na njihov farmaceutski oblik) koji mogu stupati u interakcije s α-adrenergičkim agonistima ili utjecati na njihovu aktivnost, odnosno s agonistima ili antagonistima adrenergičkih receptora (npr. izoprenalin, prazosin).
Brinzolamid je inhibitor karboanhidraze i, premda se primjenjuje topikalno, apsorbira se sistemski. Prijavljeni su poremećaji acido-bazne ravnoteže pri primjeni oralnih inhibitora karboanhidraze. Mora se razmotriti mogućnost interakcija u bolesnika koji primaju SIMBRINZU.
Postoji mogućnost aditivnog učinka na poznate sistemske učinke inhibitora karboanhidraze u bolesnika koji primaju oralne inhibitore karboanhidraze i topikalno primijenjen brinzolamid. Istodobna primjena SIMBRINZE i oralnih inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.
Među izoenzime citokroma P-450 odgovorne za metabolizam brinzolamida ubrajaju se
CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekuje se da će inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola, itrakonazola, klotrimazola, ritonavira i troleandomicina inhibirati metabolizam brinzolamida posredovan izoenzimom CYP3A4. Savjetuje se oprez ako se istodobno daju inhibitori CYP3A4. No nakupljanje brinzolamida nije vjerojatno jer je glavni put njegova uklanjanja putem bubrega. Brinzolamid nije inhibitor izoenzima citokroma P-450.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni SIMBRINZE u trudnica ograničeni. Brinzolamid nije bio teratogen kod štakora i kunića nakon sistemske primjene (oralna gavaža). U ispitivanjima na životinjama brimonidin primijenjen peroralno nije pokazao direktan štetan učinak vezan uz reproduktivnu toksičnost. U ispitivanjima na životinjama brimonidin je u ograničenoj mjeri prolazio kroz posteljicu i ulazio u fetalnu cirkulaciju (pogledajte dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek SIMBRINZA tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se topikalno primijenjena SIMBRINZA u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se brinzolamid nakon peroralne primjene izlučuje u majčino mlijeko u minimalnim količinama. Peroralno primijenjen brimonidin izlučuje se u majčino mlijeko. SIMBRINZU ne smiju primjenjivati žene koje doje.
Plodnost
Neklinički podaci ne ukazuju na utjecaj brinzolamida ili brimonidina na plodnost. Nema podataka o
utjecaju SIMBRINZE primijenjene topikalno u oko na plodnost u ljudi.
SIMBRINZA umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
SIMBRINZA može uzrokovati omaglicu, umor i/ili omamljenost, što može umanjiti sposobnost
upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Privremeno zamagljen vid i drugi poremećaji vida mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zamuti li se vid nakon ukapavanja, bolesnik mora pričekati da se vid razbistri prije nego što krene upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu kod starijih bolesnika umanjiti sposobnost obavljanja zadataka
koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima SIMBRINZE primijenjene dva puta dnevno najučestalije nuspojave bile su okularna hiperemija i okularne reakcije alergijskog tipa, koje su zabilježene kod otprilike 6-7% bolesnika te disgeuzija (gorak ili neobičan okus u ustima nakon primjene), zabilježena kod otprilike 3% bolesnika.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće nuspojave zabilježene su u kliničkim ispitivanjima sa SIMBRINZOM primijenjenom dva puta dnevno te tijekom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja pojedinačnih sastojaka brinzolamida i brimonidina. Razvrstane su prema sljedećoj klasifikaciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Manje često: nazofaringitis2, faringitis2, sinusitis2Nepoznato: rinitis2 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Manje često: smanjen broj crvenih krvnih stanica2, povišenarazina klorida u krvi2 |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često: preosjetljivost3 |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često: apatija2, depresija2,3, depresivno raspoloženje2,nesanica1, smanjen libido2, noćne more2, nervoza2 |
| Poremećaji živčanog sustava | Često: somnolencija1, omaglica3, disgeuzija 1Manje često: glavobolja1, motorička disfunkcija2, amnezija2,gubitak pamćenja2, paraestezija2 Vrlo rijetko: sinkopa3Nepoznato: tremor2, hipoestezija2, ageuzija2 |
| Poremećaji oka | Često: alergija oka1, keratitis1, bol u oku1, nelagoda u oku1, zamagljen vid1, abnormalan vid3, hiperemija oka1, bljedilo konjunktive3Manje često: erozija rožnice1, edem rožnice2, blefaritis1, depoziti na rožnici (precipitati na rožnici)1, poremećaj konjunktive (papile)1, fotofobija1, fotopsija2, oticanje oka2, edem vjeđe1, konjunktivalni edem1, suho oko1, iscjedak iz oka1, smanjena oštrina vida2, pojačano suzenje1, pterigij2, eritem vjeđa1, upala Meibomovih žlijezda2, diplopija2, blještavilo pred očima2, hipoestezija oka2, pigmentacija bjeloočnice2, subkonjunktivna cista2, neuobičajen osjećaj u oku1, astenopija1Vrlo rijetko: uveitis3, mioza3Nepoznato: poremećaj vida2, madaroza2 |
| Poremećaji uha i labirinta | Manje često: vertigo1, tinitus2 |
| Srčani poremećaji | Manje često: kardio - respiratorni distres2, angina pektoris2,aritmija3, palpitacije2,3, nepravilna srčana frekvencija2, bradikardija2,3, tahikardija3 |
| Krvožilni poremećaji | Manje često: hipotenzija1Vrlo rijetko: hipertenzija3 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | Manje često: dispneja2, bronhalna hiperaktivnost2, faringolaringealna bol2, suho grlo1, kašalj2, epistaksa2, kongestija gornjeg dijela dišnog sustava2, nazalna kongestija1, rinoreja2, nadražaj grla2, suhoća nosa1, slijevanje sluzi iz nosa u grlo1, kihanje2Nepoznato: astma2 |
| Poremećaji probavnog sustava | Često: suha usta1Manje često: dispepsija1, ezofagitis2, nelagoda u abdomenu1,proljev2, povraćanje2, mučnina2, često pražnjenje crijeva2, flatulencija2, oralna hipoestezija2, oralna parestezija1 |
| Poremećaji jetre i žuči | Nepoznato: poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije2 |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Manje često: kontaktni dermatitis1, urtikarija2, osip2, makulopapularni osip2, generalizirani pruritus2, alopecija2, stezanje kože2Nepoznato: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4), edem lica3, dermatitis2,3, eritem2,3 |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Manje često: bol u leđima2, spazmi mišića2, mialgija2Nepoznato: artralgija2, bol u udovima 2 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Manje često: bol u bubrezima2 Nepoznato: polakizurija2 |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Manje često: erektilna disfunkcija2 |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Manje često: bol2, nelagoda u prsištu2, abnormalan osjećaj2, osjećaj treme2, razdražljivost2, zaostajanje lijeka1Nepoznato: bol u prsištu2, periferni edem2,3 |
| 1 nuspojave zabilježene sa SIMBRINZOM2 dodatne nuspojave zabilježene kod primjene brinzolamida kao monoterapije3 dodatne nuspojave zabilježene kod primjene brimonidina kao monoterapije | |
Opis odabranih nuspojava
Najčešće prijavljivana sistemska nuspojava povezana s primjenom SIMBRINZE bila je disgeuzija (3,4%). Vjerojatno je uzrokovana prolaskom kapi za oko u nazofarinks kroz nazolakrimalni kanal i većinom se može pripisati sastojku SIMBRINZE brinzolamidu. Pojava ovog učinka može se smanjiti nazolakrimalnom okluzijom ili blagim zatvaranjem vjeđe nakon ukapavanja (vidjeti dio 4.2).
SIMBRINZA sadrži brinzolamid, koji je sulfonamidni inhibitor karboanhidraze i sistemski se apsorbira. Gastrointestinalni, hematološki i metabolički učinci, kao i učinci na živčani sustav i bubrege, općenito su povezani s inhibitorima karboanhidraze koji se daju sistemski. Iste vrste nuspojava koje se pripisuju peroralno primijenjenim inhibitorima karboanhidraze moguće su i pri njihovoj topikalnoj primjeni.
Nuspojave obično povezane sa sastojkom SIMBRINZE brimonidinom uključuju razvoj okularnih alergijskih reakcija, umor i/ili omamljenost, i suha usta. Primjena brimonidina povezana je s minimalnim sniženjem krvnog tlaka. Kod nekih bolesnika koji su primali terapiju SIMBRINZE sniženje krvnog tlaka bilo je slično onome zabilježenom sa primjenom brinzolamida kao monoterapije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nastupi li predoziranje SIMBRINZOM, liječenje mora biti simptomatsko i potporno. Potrebno je bolesnikov dišni put održavati prohodnim.
Zbog sastojka SIMBRINZE brinzolamida mogući su disbalans elektrolita, razvoj acidoze i učinci na središnji živčani sustav. Mora se pratiti razina elektrolita u serumu (posebice kalija) i pH krvi.
Podaci o nehotičnom gutanju sastojka SIMBRINZE brimonidina u odraslih osoba vrlo su ograničeni. Jedina do sada prijavljena nuspojava je hipotenzija. Prijavljena je kao hipotenzivna epizoda nakon koje je uslijedila povratna hipertenzija.
U slučajevima predoziranja drugim alfa-2 agonistima peroralnim putem, zabilježeni su simptomi kao što su hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmije, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, respiratorna depresija i napadaji.
Pedijatrijska populacija
Zabilježene su ozbiljne nuspojave nakon nehotičnog gutanja sastojka SIMBRINZE brimonidina u pedijatrijskih bolesnika. Kod bolesnika su se javili simptomi depresije središnjeg živčanog sustava, tipična privremena koma ili niska razina svijesti, letargija, somnolencija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, bljedilo, respiratorna depresija i apneja, koji su zahtijevali prijem u jedinicu intenzivne skrbi i prema potrebi intubaciju. Kod svih bolesnika došlo je do potpunog oporavka, obično unutar 6-24 sata.
Farmakološka svojstva - SIMBRINZA 10 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, Pripravci za liječenje glaukoma i miotici, ATK oznaka: S01EC54
Mehanizam djelovanja
SIMBRINZA sadrži dvije djelatne tvari: brinzolamid i brimonidintartarat. Ova dva sastojka snižavaju intraokularni tlak (IOT) u bolesnika s glaukomom otvorenog kuta i okularnom hipertenzijom suprimirajući stvaranje očne vodice u cilijarnom procesu u oku. Iako i brinzolamid i brimonidin snižavaju IOT suprimirajući stvaranje očne vodice, njihov mehanizam djelovanja je različit.
Inihibicijom enzima karboanhidraze (CA-II) u cilijarnim nastavcima brinzolamid usporava stvaranje biokarbonatnih iona s posljedičnim redukcijom transporta natrija i tekućine kroz cilijarne nastavke, čime se smanjuje nastanak očne vodice. Brimonidin, alfa-2-adrenergični agonist, inhibira enzim adenilat ciklaza i suprimira nastanak očne vodice ovisan o cikličkom adenozin monofosfatu (cAMP). Dodatno, primjena brimonidina rezultira povećanjem uveoskleralnog otjecanja.
Farmakodinamički učinci
Klinička djelotvornost i sigurnost
Monoterapija
U šestomjesečnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju doprinosa pojedinih elemenata u
560 bolesnika s glaukomom otvorenog kuta (uključujući pseudoeksfolijativni ili sindrom disperzije pigmenta) i/ili okularnom hipertenzijom u kojih, prema ocjeni ispitivača, nije postignuta dobra kontrola monoterapijom ili su već primali više lijekova za snižavanje IOT-a i u kojih je srednji dnevni IOT na početku iznosio 26 mmHg, SIMBRINZOM primjenjivanom dvaput na dan srednji dnevni očni tlak snižen je za približno 8 mmHg. SIMBRINZOM je postignuto statistički superiorno smanjenje srednjeg dnevnog IOT-a u usporedbi s brinzolamidom 10 mg/ml ili brimonidinom 2 mg/ml dvaput na dan, što se očitovalo pri svakom posjetu tijekom ispitivanja (slika 1).
Slika 1 Srednjaa dnevna (9 sati ujutro, +2 h, +7 h) promjena IOT-a u odnosu na početni
Promjena IOT-a (mmHg) – srednje vrednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata
(mmHg) — Ispitivanje doprinosa pojedinih elemenata
| SIMBRINZA | brinzolamid | brimonidin | ||
| 2. tjedan | 6.tjedan | 3. mjesec | 6. mjesec |
aSrednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata dobivene statističkim modelom koji uzima u obzir ispitivačku lokaciju, početnu vrijednost IOT -a u 9 sati ujutro i korelaciju dobivenih vrijednosti IOT-a u svakog bolesnika.
Sve razlike među lijekovima (SIMBRINZA u odnosu na pojedine komponente) bile su statistički značajne uz vrijednost p=0,0001 ili manju.
Srednje smanjenje IOT-a u odnosu na početni u svakoj vremenskoj točki pri svakoj posjeti bilo je veće pri primjerni SIMBRINZE (6-9 mmHg) negoli pri monoterapiji brinzolamidom (5-7 mmHg) ili brimonidinom (4-7 mmHg). Srednji postotak smanjenja IOT-a sa SIMBRINZOM u odnosu na početni kretao se u rasponu od 23% do 34%. Postotak bolesnika s IOT-om nižim od 18 mmHg bio je veći u skupini liječenoj SIMBRINZOM negoli u onoj liječenoj brinzolamidom pri 11 od ukupno 12 kontrola do 6. mjeseca ispitivanja, te je bio veći u skupini liječenoj SIMBRINZOM negoli u onoj liječenoj brimonidinom tijekom svih 12 kontrola do 6. mjeseca ispitivanja. U vremenskoj točki +2 h (vrijeme koje odgovara vršnoj jutarnjoj učinkovitosti) pri primarnoj kontroli učinkovitosti u 3. mjesecu, postotak bolesnika s IOT-om nižim od 18 mmHg iznosio je 68,8% u skupini liječenoj SIMBRINZOM, 42,3% u skupini liječenoj brinzolamidom i 44,0% u onoj liječenoj brimonidinom.
U šestomjesečnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju neinferiornosti u 890 bolesnika s glaukomom otvorenog kuta (uključujući pseudoeksfolijativni i sindrom disperzije pigmenta) i/ili okularnom hipertenzijom u kojih, prema ocjeni ispitivača, nije postignuta dobra kontrola monoterapijom ili su već primali više lijekova za snižavanje IOT-a, i u kojih je srednji dnevni IOT na početku iznosio 26 do
27 mmHg, neinferiornost SIMBRINZE u usporedbi s brinzolamidom 10 mg/ml + brimonidinom
2 mg/ml primjenjivanima istodobno, dokazana je pri svim posjetima tijekom ispitivanja s obzirom na smanjenje srednjeg dnevnog IOT-a u odnosu na početni (tablica 1).
Tablica 1 Promjena srednjeg dnevnog IOT-a (mm Hg) u odnosu na početni – Ispitivanje neinferiornosti
| Posjet | SIMBRINZASrednja vrijednosta | Brinzolamid + brimonidin Srednja vrijednosta | RazlikaSrednja vrijednosta (95% CI) |
| 2. tjedan | -8,4 (n=394) | -8,4 (n=384) | -0,0 (-0,4; 0,3) |
| 6. tjedan | -8,5 (n=384) | -8,4 (n=377) | -0,1 (-0,4; 0,2) |
| 3. mjesec | -8,5 (n=384) | -8,3 (n=373) | -0,1 (-0,5; 0,2) |
| 6. mjesec | -8,1 (n=346) | -8,2 (n=330) | 0,1 (-0,3; 0,4) |
| aSrednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata dobivene statističkim modelom kojiuzima u obzir ispitivačku lokaciju, početnu vrijednost IOT –a u 9 sati ujutro, i korelaciju dobivenih vrijednosti u svakog bolesnika. | |||
Srednje smanjenje IOT-a u odnosu na početni u svakoj vremenskoj točki pri svakoj posjeti bilo je slično pri primjeni SIMBRINZE ili njenih komponenata primjenjivanih istodobno (7 do 10 mmHg). Srednji postotak smanjenja IOT-a u odnosu na početnu vrijednost pri primjeni SIMBRINZE iznosio je 25% do 37%. Postotak bolesnika s IOT-om nižim od 18 mmHg bio je, pri primjeni SIMBRINZE i brinzolamida + brimonidina sličan pri svakom posjetu u istoj vremenskoj točki do 6. mjeseca ispitivanja. U vremenskoj točki +2 h (vrijeme koje odgovara vršnoj jutarnjoj učinkovitosti) pri primarnoj kontroli učinkovitosti u 3. mjesecu, postotak bolesnika s IOT-om nižim od 18 mmHg iznosio je 71,6% u obje liječene skupine.
Dodatna terapija
Klinički podaci o dodatnoj primjeni SIMBRINZE uz analoge prostaglandina (engl. prostaglandin analogues, PGA) također su pokazali superiornu učinkovitost SIMBRINZE + PGA na sniženje IOT-a u usporedbi sa samim PGA-om. U ispitivanju CQVJ499A2401, SIMBRINZA + PGA (tj. travoprost, latanoprost ili bimatoprost) pokazali su superiornu učinkovitost sniženja IOT-a u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s vehikulumom + PGA-om nakon 6 tjedana liječenja, s razlikom između liječenja u prema modelu prilagođenoj srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost dnevnog IOT-a od -3,44 mmHg (95% CI, -4,2; -2,7; p-vrijednost<0,001).
Klinički podaci o dodatnoj primjeni SIMBRINZE uz kapi za oči, otopina, koje sadrže kombinaciju fiksnih doza travoprosta i timololmaleata također su pokazali superiornu učinkovitost SIMBRINZE + travoprost-timololmaleat kapi za oči na sniženje IOT-a u usporedbi sa samim
travoprost-timololmaleatom. U ispitivanju CQVJ499A2402, SIMBRINZA + travoprost-timololmaleat kapi za oči pokazali su superiornu učinkovitost sniženja IOT-a u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s vehikulumom + travoprost-timololmaleat kapima za oči nakon 6 tjedana liječenja, s razlikom između liječenja u prema modelu prilagođenoj srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost dnevnog IOT-a od -2,15 mmHg (95% CI, -2,8; -1,5; p-vrijednost<0,001).
Sigurnosni profil SIMBRINZE kao dodatne terapije bio je sličan onom zabilježenom kod monoterapije SIMBRINZOM.
Nema podataka o djelotvornosti i sigurnosti dodatne terapije nakon 6 tjedana. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SIMBRINZA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju glaukoma i okularne hipertenzije (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Brinzolamid se apsorbira kroz rožnicu nakon topikalne primjene u oko. Sastojak se također apsorbira u sistemsku cirkulaciju, gdje se čvrsto veže za karboanhidrazu u eritrocitima. Koncentracije u plazmi su vrlo niske. Poluvijek eliminacije iz kompletne krvi je produljen (>100 dana) kod ljudi zbog vezivanja karboanhidraze u eritrocitima.
Brimonidnin se brzo apsorbira u oko nakon topikalne primjene. Kod kunića, maksimalne koncentracije u oku postignute su za manje od jednog sata u većini slučajeva. Maksimalne koncentracije u krvi kod ljudi su <1 ng/ml i postignute unutar <1 sata. Razine u plazmi opadaju s poluvijekom od otprilike 2-3 sata. Pri kroničnoj primjeni nema nakupljanja.
U topikalnom okularnom kliničkom ispitivanju usporedbe sistemske farmakokinetike SIMBRINZE primijenjene dva ili tri puta dnevno i brinzolamida i brimonidina primijenjenih pojedinačno primjenom istog doziranja, farmakokinetika brinzolamida i N-desetilbrinzolamida u stanju dinamičke ravnoteže u kompletnoj krvi bila je slična između kombiniranog lijeka i brinzolamida primijenjenog pojedinačno. Isto tako, farmakokinetika brimonidina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iz kombiniranog lijeka bila je slična onoj zabilježenoj s pojedinačno primijenjenim brimonidinom, s iznimkom kod skupine koja je liječena SIMBRINZOM dva puta dnevno, kod koje je srednji
AUC0-12 sati bio oko 25% niži nego kod brimonidina primijenjenog pojedinačno dva puta dnevno. Distribucija
Ispitivanja na kunićima pokazala su maksimalnu okularnu koncentraciju brinzolamida nakon topikalne primjene u prednjim tkivima oka kao što su rožnica, konjunktiva, očna vodica i šarenica-cilijarno tijelo. Zadržavanje u tkivima oka je produljeno zahvaljujući vezanju na karboanhidrazu. Brinzolamid se umjereno (oko 60%) veže na proteine plazme kod ljudi.
Brimonidin iskazuje afinitet za pigmentirana tkiva oka, posebice šarenica-cilijarno tijelo, zbog svog poznatog svojstva vezanja na melanin. No klinički i neklinički podaci o sigurnosti primjene pokazuju da se dobro podnosi i da je neškodljiv pri kroničnoj primjeni.
Biotransformacija
Brinzolamid se metabolizira putem jetrenih citokrom P450 izoenzima, posebno CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Glavni metabolit je N-desetilbrinzolamid, nakon čega slijede N-desmetoksipropil i O-desmetilni metaboliti, kao i analog N-propilne kiseline koji nastaje oksidacijom N-propilnog bočnog lanca O-desmetilbrinzolamida. Brinzolamid i N-desetilbrinzolamid ne inhibiraju citrokrom P450 izozime kod koncentracija najmanje 100 puta većim od maksimalnih sistemskih razina.
Brimonidin se opsežno metabolizira jetrenom aldehid oksidazom, a glavni su mu metaboliti 2-oksobrimonidin, 3-oksobrimonidin i 2,3-dioksobrimonidin. Primijećeno je i oksidativno cijepanje imidazolnog prstena u 5-bromo-6-gvanidinokinoksalin.
Eliminacija
Brinzolamid se prvenstveno eliminira u urin u nepromijenjenom obliku. Kod ljudi, izmjereni brinzolamid i N-desetilbrinzolamid u urinu iznosio je oko 60%, odnosno 6% doze. Podaci kod štakora pokazali su određeno izlučivanje u žuč (oko 30%), prvenstveno u obliku metabolita.
Brimonidin se prvenstveno eliminira u urin u obiku metabilita. Kod štakora i majmuna, razina
metabolita u urinu bila je 60 do 75% oralne ili intravenozne doze.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika brinzolamida je inherentno nelinearna zbog vezanja na karboanhidrazu u kompletnoj krvi i raznim tkivima, koje se može zasititi. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže ne povećava se na način ovisan o dozi.
Nasuprot tome, farmakokinetika brimonidina je linearna u rasponu kliničkih terapijskih doza. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
SIMBRINZA je namijenjena lokalnom djelovanju u oku. Procjena izloženosti u ljudskom oku kod učinkovitih doza nije izvediva. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos kod ljudi pri sniženju IOT-a nije ustanovljen.
Ostale posebne populacije
Ispitivanja učinaka dobi, rase, spola, te oštećenja bubrežne i jetrene funkcije na SIMBRINZU nisu provedena. Ispitivanje brinzolamida u Japanaca u odnosu na druge ispitanike pokazala su da je sistemska farmakokinetika u obje skupine bila slična. Ispitivanje brinzolamida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom pokazalo je da je sistemska izloženost brinzolamidu i N-desetilbrinzolamidu u ispitanika s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom bila 1,6 - 2,8 puta veća nego u onih s urednom bubrežnom funkcijom. To povećanje tvari povezanih s djelatnim tvarima u eritrocitima u stanju dinamičke ravnoteže nije inhibiralo aktivnost eritrocitne karboanhidraze do stupnja koji bi bio povezan sa sistemskim nuspojavama. No kombinirani lijek se ne preporučuje bolesnicima s teško oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina <30 ml/min).
Cmax, AUC i poluvijek eliminacije brimonidina u starijih osoba (>65 godina starosti) slični su onima u mladih odraslih osoba. Učinci oštećenja bubrežne i jetrene funkcije na sistemsku farmakokinetiku brimonidina nisu ispitani. Imajući u vidu malu sistemsku izloženost brimonidinu nakon topikalne primjene u oko, očekuje se da promjene izloženosti u plazmi ne bi bile klinički značajne.
Pedijatrijska skupina
Sistemska farmakokinetika brinzolamida i brimonidina, samih ili u kombinaciji, nije ispitana u pedijatrijskih bolesnika.
Farmaceutski podaci - SIMBRINZA 10 mg/ml
benzalkonijev klorid propilenglikol karbomer 974P boratna kiselina manitol
natrijev klorid tiloksapol
kloridna kiselina i/ili natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda
Okrugle, neprozirne boce od polietilena niske gustoće volumena 8 ml, s nastavkom za kapanje od
polietilena niske gustoće i bijelim polipropilenskim zatvaračem s navojem koje sadrže 5 ml suspenzije.
Kutija sadrži 1 ili 3 boce.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.