Prevenar 20 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, pneumokokna cjepiva; ATK oznaka: J07AL02 Mehanizam djelovanja

Cjepivo Prevenar 20 sadrži 20 pneumokoknih kapsularnih polisaharida, i svi su konjugirani na proteinski nosač CRM197, koji mijenja imunosni odgovor na polisaharid od odgovora neovisnog o T-stanicama u odgovor ovisan o T-stanicama. Odgovor ovisan o T-stanicama dovodi do povećanog odgovora protutijela i potiče funkcionalna protutijela (povezana s opsonizacijom, fagocitozom i ubijanjem pneumokoka) u svrhu zaštite od pneumokokne bolesti, kao i stvaranja memorijskih

B-stanica, što omogućuje anamnestički (booster) odgovor na ponovno izlaganje bakteriji.

Imunosni odgovori u djece i odraslih osoba nakon izloženosti bakteriji Streptococcus pneumoniae ili nakon pneumokoknog cjepiva mogu se odrediti mjerenjem odgovora IgG-a ili opsonofagocitne aktivnosti (OPA). OPA mjeri aktivnost funkcionalnih protutijela i smatra se važnom zamjenskom mjerom imunološke zaštite od pneumokokne bolesti u odraslih osoba. U djece se koriste višestruki kriteriji imunogenosti za kliničku procjenu konjugiranih pneumokoknih cjepiva, uključujući udio cijepljene djece koja su postigla razinu protutijela IgG specifičnog za serotip od ≥ 0,35 µg/ml uz primjenu imunoenzimskog testa (engl. enzyme linked immunosorbent assay, ELISA) Svjetske zdravstvene organizacije ili ekvivalent te vrijednosti specifičan za pojedini test.

Nisu jasno utvrđeni imunosni odgovori specifični za serotip koji koreliraju s individualnom zaštitom od pneumokokne bolesti.

Klinička djelotvornost

Nisu provedena ispitivanja djelotvornosti s cjepivom Prevenar 20 .

Podaci o imunogenosti

Klinička ispitivanja cjepiva Prevenar 20 u dojenčadi, djece i adolescenata

Imunogenost je procijenjena prema stopama odgovora IgG-a specifičnog za serotip (udio sudionika koji je dosegnuo razinu IgG-a specifičnog za serotip od ≥ 0,35 μg/ml ili ekvivalent te vrijednosti specifičan za pojedini test) i vrijednostima GMC IgG-a u 1. mjesecu nakon primarne serije i 1 mjesec nakon doze za malu djecu. Vrijednosti GMT OPA-e također su izmjerene 1 mjesec nakon primarne serije i nakon doze za malu djecu. Prethodno utvrđena koncentracija od 0,35 µg/ml u ELISA testu Svjetske zdravstvene organizacije (ili ekvivalent vrijednosti praga specifičan za pojedini test) je samo primjenjiva na razini populacije i ne može se koristiti za predviđanje individualne zaštite ili zaštite specifične za serotip protiv invazivne pneumokokne bolesti. Ne postoji korelat zaštite za upalu pluća i akutnu upalu uha.

Dva klinička ispitivanja faze 3 (Ispitivanje 1011, Ispitivanje 1012) i jedno kliničko ispitivanje faze 2 (Ispitivanje 1003) procjenjivalo je imunogenost cjepiva Prevenar 20 u seriji od 3 doze i 4 doze u dojenčadi. Jedno ispitivanje faze 3, B7471027 (ispitivanje 1027), procjenjivalo je imunogenost jednokratne doze docjepljivanja ili 2 doze cjepiva Prevenar 20 u male djece u dobi od 12 mjeseci do manje od 24 mjeseca nakon prethodne primjene 2 doze cjepiva Prevenar 13 za dojenčad. Jedno ispitivanje faze 3 (Ispitivanje 1014) provedeno među djecom u dobi od 15 mjeseci do manje od

18 godina procjenjivalo je primjenu jednokratne doze cjepiva Prevenar 20.

Imunosni odgovori nakon 3 i 4 doze u seriji 4-doznog cijepljenja u dojenčadi

U Ispitivanju 1011 provedenom u Sjedinjenim Američkim Državama i Portoriku, 1991 zdravo dojenče u dobi od 2 mjeseca (≥ 42 do ≤ 98 dana) u vrijeme pristanka, rođena s > 36 tjedana trudnoće, bila su randomizirana (1:1) i cijepljena bilo s cjepivom Prevenar 20 ili cjepivom Prevenar 13 u približnoj dobi od 2, 4, 6 i 12 mjeseci do 15 mjeseci. Ispitanici su također primili druga pedijatrijska cjepiva, uključujući kombinirano cjepivo koje sadrži cjepivo protiv difterije, tetanusa, hripavca (nestaničnog), hepatitisa B (rDNA), poliomijelitisa (inaktiviranog) i konjugirano cjepivo protiv hemofilusa influence tipa b (adsorbirano) uz sve 3 doze i kombinirano cjepivo protiv ospica, zaušnjaka i rubeole te cjepivo protiv virusa varicelle uz dozu za malu djecu. U ispitivanju je bila dozvoljena istodobna primjena cjepiva protiv rotavirusa i gripe.

Mjesec dana nakon primjene treće doze za dojenčad NI za razliku u postotcima ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a specifičnim za serotip (s 10 %-tnim kriterijem NI-a) bio je ispunjen kod 9 od 13 podudarajućih serotipova te nije bio ispunjen kod

4 serotipa (serotipovi 3, 4, 9V i 23F) (tablica 3). Šest od 7 dodatnih serotipova također je ispunilo kriterij neinferiornost, u usporedbi s najnižim rezultatom za serotip cjepiva u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 (isključujući serotip 3). Serotip 12F nije ispunio kriterij statističke neinferiornosti. Jedan (1) mjesec nakon treće doze cjepiva Prevenar 20 vrijednosti GMC IgG-a nisu bile neinferiorne (s NI kriterijem od 0,5 za omjer geometrijske sredine vrijednosti (engl. geometric mean ratio, GMR) IgG-a) onima u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 za svih 13 podudarajućih serotipova. Svih 7 dodatnih serotipova također su ispunili kriterij NI-a do najniže vrijednosti GMC IgG-a (isključujući serotip 3) među serotipovima cjepiva u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 (tablica 3).

Razine protutijela za svih 7 dodatnih serotipova bile su značajno više u odnosu na one odgovarajućeg serotipa u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 (tablice 3 i 4).

Mjesec dana nakon doze za dojenčad NI za vrijednosti GMC IgG-a (s NI kriterijem od 0,5 za vrijednost GMR IgG-a) je bio ispunjen za svih 13 podudarajućih serotipova. Sedam (7) dodatnih serotipova također su ispunili kriterij NI-a do najniže vrijednosti GMC IgG-a (isključujući serotip 3) među serotipovima cjepiva u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 (tablica 4). Iako NI nije bila službeno ispitana za ovaj ishod, opažene razlike (Prevenar 20 – Prevenar 13) u postotcima ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a specifičnim za serotip 1 mjesec nakon

4. doze bile su veće od – 10 % za svih 13 podudarajućih serotipova osim serotipa 3 (- 16,4 %, CI – 21,0 %, - 11,8 %). Za 7 dodatnih serotipova opažene razlike u postotcima ispitanika s

postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a specifičnim za serotip 1 mjesec nakon

4. doze kretale su se u rasponu od - 11,5 % (serotip 12F) do 1,8 % (serotipovi 15B, 22F i 33F) (tablica 4).

Tablica 3. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (µg/ml) mjesec dana nakon 3. doze serije od 4 doze, Ispitivanje 1011^a

Tablica 3. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (µg/ml) mjesec dana nakon 3. doze serije od 4 doze, Ispitivanje 1011^a

Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); dLIA = direktni imunotest temeljen na Luminex tehnologiji; ELISA = imunoenzimski test ELISA; GMC = geometrijska srednja vrijednost koncentracije (engl. geometric mean concentration); GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (engl. geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation).

Napomena: Neinferiornost za serotip bila je zaključena ako je donja granica dvostranog 95 %-tnog CI-a za razliku izraženu u postotcima (Prevenar 20– Prevenar 13) iznosila > -10 % ili ako je donja granica dvostranog 95 %-tnog CI-a za vrijednost GMR (cjepivo Prevenar 20 naspram cjepiva Prevenar 13) iznosila > 0,5 za taj serotip.

Napomena: rezultati testa ispod LLOQ-a su u analizi bili postavljeni na 0,5 × LLOQ.

1. Ispitivanje 1011 je provedeno u Sjedinjenim Američkim Državama i na teritoriju Portorika (NCT04382326).

2. Unaprijed određene razine za serotipove cjepiva Prevenar 13 su iz objavljenog „bridging“ ispitivanja (Tan CY, i sur. 2018) koje koristi rezultate dobivene nakon primjene primarnih doza za dojenčad, prije doze za malu djecu i nakon doze za malu djecu (raspored s 3 doze za dojenčad nakon kojih slijedi primjena doze za malu djecu) osim za

   serotip 19A, za koji su korišteni samo rezultati dobiveni nakon primjene primarnih doza za dojenčad. Za dodatnih 7 serotipova unaprijed određene razine su izvedene iz procjene podudarnosti (klinički dLIA za ponovno testiranje

   rezultata ELISA-e) podataka iz ispitivanja B7471003 faze 2, koje također koristi raspored s 3 doze za dojenčad nakon kojih slijedi primjena doze za malu djecu.

3. N = broj sudionika s važećim koncentracijama IgG-a.

4. Dvostrani CI na temelju Miettinen i Nurminen metode.

5. Vrijednosti GMC, GMR i povezani dvostrani CI-ovi bili su izračunati eksponenciranjem srednjih vrijednosti i srednjih razlika (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracija i odgovarajućih CI-ova (na temelju Studentove

   t-distribucije).

6. Za razlike izražene u postotcima 7 dodatnih serotipa rezultati IgG-a dobiveni od serotipa 23F (serotip cjepiva Prevenar 13 s najnižim postotkom, isključujući serotip 3) u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 korišteni su u usporedbama za neinferiornost. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 iznosili su 1,4 %, 1,9 %, 1,4 %, 0,1 %, 1,2 %, 1,4 % odnosno 1,5 %.

7. Za vrijednosti GMR 7 dodatnih serotipa rezultati IgG-a dobiveni od serotipa 19A (serotip cjepiva Prevenar 13 s najnižom vrijednošću GMC, isključujući serotip 3) u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 korišteni su u usporedbama za neinferiornost. Vrijednosti GMC IgG-a na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 iznosili su 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml

odnosno 0,02 µg/ml.

Tablica 4. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (µg/ml) mjesec dana nakon

4. doze serije od 4 doze, Ispitivanje 1011^a

Tablica 4. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (µg/ml) mjesec dana nakon

4. doze serije od 4 doze, Ispitivanje 1011^a

Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); dLIA = direktni imunotest temeljen na Luminex tehnologiji; ELISA = imunoenzimski test ELISA; GMC = geometrijska srednja vrijednost koncentracije (engl. geometric mean concentration); GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (engl. geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation).

Tablica 4. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (µg/ml) mjesec dana nakon

4. doze serije od 4 doze, Ispitivanje 1011^a

Napomena: Neinferiornost za serotip bila je zaključena ako je donja granica dvostranog 95 %-tnog CI-a za vrijednost GMR (cjepivo Prevenar 20 naspram cjepiva Prevenar 13) iznosila > 0,5 za taj serotip.

Napomena: rezultati testa ispod LLOQ-a su u analizi bili postavljeni na 0,5 × LLOQ.

1. Ispitivanje 1011 je provedeno u Sjedinjenim Američkim Državama i na teritoriju Portorika (NCT04382326).

2. Unaprijed određene razine za serotipove cjepiva Prevenar 13 su iz objavljenog „bridging“ ispitivanja (Tan CY, i sur. 2018) koje koristi rezultate dobivene nakon primjene primarnih doza za dojenčad, prije doze za malu djecu i nakon doze za malu djecu (raspored s 3 doze za dojenčad nakon kojih slijedi primjena doze za malu djecu) osim za serotip 19A, za koji su korišteni samo rezultati dobiveni nakon primjene primarnih doza za dojenčad. Za dodatnih 7 serotipova Unaprijed određene razine su izvedene iz procjene podudarnosti (klinički dLIA za ponovno testiranje rezultata

   ELISA-e) podataka iz ispitivanja B7471003 faze 2, koje također koristi raspored s 3 doze za dojenčad nakon kojih slijedi primjena doze za malu djecu.

3. N = broj sudionika s važećim koncentracijama IgG-a.

4. Dvostrani CI na temelju Miettinen i Nurminen metode.

5. Vrijednosti GMC, GMR i povezani dvostrani CI-ovi bili su izračunati eksponenciranjem srednjih vrijednosti i srednjih razlika (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracija i odgovarajućih CI-ova (na temelju Studentove

   t-distribucije).

6. Za razlike izražene u postotcima 7 dodatnih serotipa rezultati IgG-a dobiveni od serotipa 18C ili 23F (serotip cjepiva Prevenar 13 s najnižim postotkom, isključujući serotip 3) u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 korišteni su u usporedbama neinferiornosti. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 iznosili su 4,2 %, 2,2 %, 3,8 %, 0,1 %, 3,1 %, 1,7 % odnosno 2,3 %.

7. Za vrijednosti GMR 7 dodatnih serotipa rezultati IgG-a dobiveni od serotipa 1 (serotip cjepiva Prevenar 13 s najnižom vrijednošću GMC, isključujući serotip 3) u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 korišteni su u usporedbama za neinferiornost. Vrijednosti GMC IgG-a na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 iznosili su 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,00 µg/ml odnosno

0,01 µg/ml.

Vrijednosti GMT OPA-e za 13 podudarajućih serotipova u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 20 bile su uglavnom usporedive s vrijednostima GMT OPA-e u skupini koja je primala cjepivo

Prevenar 13 mjereno 1 mjesec nakon primanja treće doze za dojenčad i bile su malo niže nego u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 za većinu serotipova nakon primljene doze za malu djecu. Postoji varijabilnost podataka o OPA-i zbog male veličine uzoraka, dok nije poznata interpretacija kliničkog značaja malo nižih vrijednosti GMT OPA-e. Zabilježene vrijednosti GMT OPA-e za

7 dodatnih serotipa bile su značajno veće u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 20 nego u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13. Imunosni odgovori na cjepivo Prevenar 20 također pokazuju pojačavanje koncentracija IgG-a i vrijednosti GMT OPA-e nakon primanja doze za malu djecu, što pokazuje da je memorijski odgovor bio potaknut s 3 doze za dojenčad.

Imunosni odgovori IgG-a na pneumokok nakon 2 i 3 doze 3-dozne serije cjepiva

U Ispitivanju 1012, 1204 dojenčeta u dobi od 2 mjeseca (≥ 42 do ≤ 112 dana) u vrijeme pristanka, rođena s > 36. tjedana trudnoće, bila su randomizirana (1:1) i cijepljena bilo s cjepivom Prevenar 20 ili cjepivom Prevenar 13. Prva doza je dana pri uključivanju u ispitivanje, druga doza približno 2 mjeseca kasnije, dok je treća doza dana u dobi od približno 11 do 12 mjeseci.

Mjesec dana nakon 2 doze za dojenčad, zabilježene vrijednosti GMC IgG-a za 9 od 13 podudarajućih serotipova nisu bile inferiorne (NI) onima zabilježenima u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13, a 4 od 13 podudarajućih serotipova (6A, 6B, 9V i 23F) nisu ispunili dvostruki statistički kriterij neinferiornosti. Postotci ispitanika s postignutim unaprijed određenim koncentracijama IgG-a specifičnim za serotip 1 mjesec nakon 2. doze cjepiva Prevenar 20 za 4 od 13 podudarajućih serotipova nisu bili inferiorni onima zabilježenim u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13, na temelju 10 %-tnog kriterija neinferiornosti, a 9 od 13 podudarajućih serotipova (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C i 23F) nisu ispunili kriterij za neinferiornost.

Imuni odgovori na dodatnih 7 serotipova nakon cjepljenja sa cjepivom Prevenar 20 nisu bili inferiorni u odnosu na najniži IgG GMC između 13 serotipova (serotip 6B) cjepiva Prevenar 13.

Kod 7 dodatnih serotipova, postotci sudionika s postignutim zadanim koncentracijama IgG-a specifičnim za serotip 1 mjesec nakon 2. doze cjepiva Prevenar 20 za 5 od 7 dodatnih serotipova nisu bili inferiorni u odnosu na serotip s najnižim postotkom među 13 serotipova (serotip 6B) u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13, dok serotipovi 10A i 12F nisu ispunili statistički kriterij za neinferiornost. Klinički značaj navedenih nalaza nije poznat. Nadalje, vrijednosti GMC IgG-a za

7 dodatnih serotipova bile su više u odnosu na vrijednosti GMC IgG-a odgovarajućih serotipova u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 nakon dvije doze za dojenčad. Mjesec dana nakon primjene treće doze (za malu djecu) cjepiva Prevenar 20, zabilježene vrijednosti GMC IgG-a nisu bile inferiorne onima zabilježenim u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 za 12 od 13 podudarajućih serotipova, osim za serotip 6B, a zabilježene vrijednosti za svih 7 dodatnih serotipova nisu bile inferiorne u odnosu na serotip s najnižom vrijednosti GMC IgG-a u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13. Dodatno, vrijednosti GMC IgG-a za 7 dodatnih serotipova bile su više u usporedbi s vrijednostima GMC IgG-a za odgovarajuće serotipove u cjepivu Prevenar 13 nakon doze za malu djecu.

Vrijednošću GMT OPA-e mjerili su se funkcionalni odgovori za 13 podudarajućih serotipova mjesec dana nakon druge doze za dojenčad i mjesec dana nakon doze za malu djecu u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 20, a bili su uglavnom slični zabilježenim vrijednostima GMT OPA-e u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 13 za većinu serotipova, dok su opažene vrijednosti GMT OPA-e za

7 dodatnih serotipova bile značajno više u obje vremenske točke u skupini koja je primala cjepivo Prevenar 20, u odnosu na skupinu koja je primala cjepivo Prevenar 13. Zabilježena su povećanja odgovora protutijela IgG i OPA nakon primjene cjepiva Prevenar 20 poslije 2. doze pa do iza 3. doze za svih 20 serotipova, uključujući one koji nisu postigli neinferiornost, koja ukazuje na imunološku memoriju.

Djeca u dobi od 12 mjeseci do manje od 18 godina (ispitivanja 1027 i 1014)

Djeca u dobi od 12 mjeseci do manje od 24 mjeseca, prethodno cijepljena cjepivom Prevenar 13 (ispitivanje 1027)

U multicentričnom, randomiziranom, djelomično dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanje 1027), 356 ispitanika u dobi od 12 mjeseci do manje od 24 mjeseca, koji su prethodno primili 2 doze cjepiva Prevenar 13 za dojenčad, bili su uključeni u ispitivanje i randomizirani kako bi primili bilo 1 ili 2 doze cjepiva Prevenar 20 za malu djecu ili jednokratnu dozu cjepiva Prevenar 13 (kontrola). U skupini koja je primala 2 doze cjepiva Prevenar 20, druga doza je dana približno 2 mjeseca nakon 1. doze.

Zabilježeni su imunosni odgovori IgG-a na 13 podudarajućih serotipova nakon primjene 1 ili 2 doze cjepiva Prevenar 20, pri čemu su zabilježene vrijednosti GMC IgG-a bile brojčano veće za većinu od 13 podudarajućih serotipova nakon primjene 1 doze cjepiva Prevenar 20, nego nakon primjene 2 doze cjepiva Prevenar 20. Vrijednosti GMC IgG-a zabilježene 1 mjesec nakon zadnjeg cijepljenja za

13 podudarajućih serotipova bile su niže nakon primjene 1 ili 2 doze cjepiva Prevenar 20, nego nakon primjene 1 doze cjepiva Prevenar 13. Zabilježeni su imunosni odgovori IgG-a na svih 7 dodatnih serotipova nakon primjene 1 ili 2 doze cjepiva Prevenar 20, s numerički višim odgovorima IgG-a nakon primjene 2 doze cjepiva Prevenar 20, nego nakon primjene jednokratne doze. Zabilježene vrijednosti GMC IgG-a za svih 7 dodatnih serotipova (koji nisu pokriveni cjepivom Prevenar 13) bile su niske 1 mjesec nakon primjene jednokratne doze cjepiva Prevenar 13 za malu djecu.

Odgovori OPA-e bili su potaknuti za svih 20 serotipova sa sličnom tendencijom kao što je gore opisano za vrijednosti GMC IgG-a.

Djeca i adolescenti u dobi od 15 mjeseci do manje od 18 godina (Ispitivanje 1014)

U multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika (Ispitivanje 1014) ispitanici su bili uključeni u ispitivanje prema dobnoj skupini (približno 200 sudionika po skupini) kako bi primili jednokratnu dozu cjepiva Prevenar 20, kako je opisano u nastavku.

Djeca u dobi od 15 mjeseci do manje od 24 mjeseca prethodno cijepljena cjepivom Prevenar 13

U dobnoj skupini od 15 do manje od 24 mjeseca ispitanici su prethodno bili cijepljeni s 3 ili 4 doze cjepiva Prevenar 13. Za svih 20 serotipova cjepiva bila su zabilježena povećanja u koncentracijama IgG-a, od vrijednosti prije primjene do 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20. Zabilježene vrijednosti višekratnog povećanja geometrijske sredine vrijednosti (engl. geometric mean fold rise, GMFR) IgG-a na 7 dodatnih serotipova kretale su se u rasponu od 27,9 do 1847,7.

Djeca u dobi od 24 mjeseca do manje od 5 godina prethodno cijepljena cjepivom Prevenar 13

U dobnoj skupini od 24 mjeseca do manje od 5 godina ispitanici su prethodno bili cijepljeni s 3 ili 4 doze cjepiva Prevenar 13. Za svih 20 serotipova cjepiva bila su zabilježena povećanja u

koncentracijama IgG-a, od vrijednosti prije primjene do 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20.

Zabilježene vrijednosti GMFR IgG-a na 7 dodatnih serotipova kretale su se u rasponu od 36,6 do 796,2. Za 7 dodatnih serotipova, 71,2 % do 94,6 % imalo je ≥ 4-struki porast titara OPA-e.

Djeca i adolescenti u dobi od 5 godina do manje od 18 godina prethodno necijepljena ili cijepljena cjepivom Prevenar 13

U ispitanika u dobi od 5 do manje od 10 godina i od 10 do manje od 18 godina, bez obzira na njihovu povijest cijepljenja cjepivom Prevenar 13: cjepivo Prevenar 20 je potaknulo snažne imunosne odgovore IgG-a i OPA-e na 20 serotipova cjepiva nakon jednokratne doze u sudionika u dobi od 5 do manje od 18 godina. Vrijednosti GMFR OPA-e na 7 dodatnih serotipova kretale su se u rasponu

od 11,5 do 499,0 te su zabilježena povećanja vrijednosti GMT OPA-e za svih 20 serotipova cjepiva.

Prijevremeno rođena dojenčad

Nisu dostupni podaci o imunogenosti cjepiva Prevenar 20 u prijevremeno rođene dojenčadi. Na temelju iskustva s cjepivom Prevenar i cjepivom Prevenar 13, imunosni odgovori su potaknuti u prijevremeno rođene dojenčadi, iako mogu biti slabiji nego u dojenčadi rođene u terminu. Sigurnost primjene i podnošljivost cjepiva Prevenar 20 procijenjene su u ispitivanju faze 3 (Ispitivanje 1013) koje je obuhvatilo 111 kasno prijevremeno rođene dojenčadi (dojenčad rođena u rasponu od 34. do prije 37. tjedna gestacijske dobi) među ukupnom ispitivanom populacijom. Ispitanici su bili randomizirani kako bi primili seriju od 4 doze bilo cjepiva Prevenar 20 (N=77) ili cjepiva Prevenar 13 (N=34).

Klinička ispitivanja cjepiva Prevenar 20 u odraslih osoba

Tri klinička ispitivanja faze 3, B7471006, B7471007 i B7471008 (Ispitivanje 1006, Ispitivanje 1007 i Ispitivanje 1008) provedena su u Sjedinjenim Državama i Švedskoj kako bi ocijenila imunogenost cjepiva Prevenar 20 u različitim skupinama bolesnika odrasle dobi i u sudionika koji prethodno nisu primili pneumokokno cjepivo ili su prethodno primili Prevenar 13, PPSV23 ili oba cjepiva.

Svako ispitivanje je obuhvatilo sudionike koji su bili zdravi ili imunokompetentni sa stabilnim podležećim stanjima, uključujući kroničnu kardiovaskularnu bolest, kroničnu plućnu bolest,

poremećaje bubrega, šećernu bolest, kroničnu bolest jetre i medicinski rizična stanja te ponašanja (npr. pušenje) za koja je poznato da povećavaju rizik od ozbiljne pneumokokne upale pluća i invazivne pneumokokne bolesti (engl. invasive pneumococcal disease, IPD). U pivotalnom ispitivanju (Ispitivanje 1007) navedeni čimbenici rizika utvrđeni su u 34 %, 32 % i 26 % sudionika u dobi od 60 i više godina, 50 do 59 godina odnosno 18 do 49 godina. Stabilno medicinsko stanje definirano je kao medicinsko stanje koje ne zahtijeva značajnu promjenu terapije u prethodnih 6 tjedana (tj. prelazak na novu terapijsku kategoriju zbog pogoršanja bolesti) ili hospitalizaciju zbog pogoršanja bolesti unutar 12 tjedana prije primanja ispitivanog cjepiva.

U svakom od ispitivanja imunosni odgovori izazvani cjepivom Prevenar 20 i kontrolnim cjepivima protiv pneumokoka izmjereni su testom opsonofagocitne aktivnosti (OPA). Testovi opsonofagocitne aktivnosti mjere funkcionalna protutijela na Streptococcus pneumoniae.

Usporedba imunosnih odgovora na cjepivo Prevenar 20 s imunološkim odgovorima na cjepiva Prevenar 13 i PPSV23

U randomiziranom, aktivno kontroliranom, dvostruko slijepom, kliničkom ispitivanju neinferiornosti (Pivotalno ispitivanje 1007) cjepiva Prevenar 20 u Sjedinjenim Državama i Švedskoj, sudionici u dobi od 18 i više godina, koji prethodno nisu primili pneumokokno cjepivo, bili su uključeni u

1 od 3 kohorte, ovisno o njihovoj dobi pri uključivanju u ispitivanje (18 do 49, 50 do 59 i ≥ 60 godina) i randomizirani kako bi primili cjepivo Prevenar 20 ili kontrolu. Sudionici u dobi od 60 i više godina bili su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali cjepivo Prevenar 20 (n = 1507) nakon čega je

1 mjesec kasnije slijedila primjena fiziološke otopine (placebo) ili Prevenara 13 (n = 1490) uz primjenu cjepiva PPSV23 1 mjesec kasnije. Sudionici u dobi od 18 do 49 godina i 50 do 59 godina bili su nasumično dodijeljeni u skupine (u omjeru 3:1); primili su dozu cjepiva Prevenar 20

(18 do 49 godina: n = 335; 50 do 59 godina: n = 334) ili Prevenar 13 (18 do 49 godina: n = 112;

50 do 59 godina: n = 111).

Vrijednosti GMT OPA-e specifične za serotip bile su izmjerene prije prvog cijepljenja i 1 mjesec nakon svakog cijepljenja. Neinferiornost imunosnih odgovora, određena na temelju OPA GMT vrijednosti 1 mjesec nakon cijepljenja, s cjepivom Prevenar 20 u odnosu na kontrolno cjepivo za serotip bila je utvrđena ukoliko je donja granica 2-stranog 95 %-tnog CI-a za omjer GMT-ova (Prevenar 20 /Prevenar 13; Prevenar 20 /PPSV23) za taj serotip bila veća od 0,5.

U sudionika u dobi od 60 i više godina imunosni odgovori na svih 13 zajedničkih serotipova izazvani cjepivom Prevenar 20 bili su neinferiorni u odnosu na one izazvane Prevenarom 13 za iste serotipove 1 mjesec nakon cijepljenja. Općenito su opažene numerički niže geometrijske sredine vrijednosti titara kod primjene cjepiva Prevenar 20 kod serotipova koji se podudaraju, u usporedbi s Prevenarom 13 (tablica 5). Međutim, nije poznat klinički značaj ovih nalaza.

Imunosni odgovori izazvani cjepivom Prevenar 20 na 6/7 dodatnih serotipova bili su neinferiorni u odnosu na one izazvane cjepivom PPSV23 na iste serotipove 1 mjesec nakon cijepljenja. Odgovor na serotip 8 nije ispunio unaprijed određeni statistički kriterij neinferiornosti (donja granica 2-stranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti za omjer GMT-ova iznosi 0,49 umjesto > 0,50) (tablica 5). Nije poznat klinički značaj ovog opažanja. Potporne analize za druge mjere ishoda za serotip 8 u skupini koja je primila cjepivo Prevenar 20 pokazale su povoljne ishode. To uključuje višekratno povećanje GMFR-a od 22,1 puta u razdoblju od prije cijepljenja do 1 mjesec nakon cijepljenja. Ukupno

77,8 % sudionika postiglo je ≥ 4-struki porast u vrijednostima OPA titara u razdoblju prije cijepljenja do 1 mjesec nakon cijepljenja, dok je 92,9 % sudionika postiglo vrijednosti OPA titara ≥ donjoj granici kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) 1 mjesec nakon cijepljenja.

Tablica 5. Vrijednosti OPA GMT 1 mjesec nakon cijepljenja u sudionika u dobi od 60 i više godina koji su primili cjepivo Prevenar 20 , u usporedbi s Prevenarom 13 za

13 zajedničkih serotipova i u usporedbi s cjepivom PPSV23 za 7 dodatnih serotipova (Ispitivanje 1007)^a,b,c,d

Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra (engl. geometric mean titre); LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation); N = broj sudionika;

OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokno polisaharidno cjepivo (23-valentno).

1. Ispitivanje 1007 je provedeno u Sjedinjenim Državama i Švedskoj.

2. Neinferiornost za serotip je ispunjena ako je donja granica 2-stranog 95 % CI-a za omjer GMT-ova (cjepivo Prevenar 20

   /usporedni lijek) bila veća od 0,5 (dvostruki kriterij za neinferiornost).

3. Rezultati testa ispod LLOQ-a podešeni su u analizi na 0,5 × LLOQ.

4. Populacija u koje se mogla ocijeniti imunogenost.

5. GMT-ovi i omjeri GMT-ova, kao i povezani 2-strani CI-ovi, temeljeni su na analizi logaritamski transformiranih OPA titara korištenjem regresijskog modela sa skupinom primijenjenog cjepiva, spolom, pušačkim statusom, dobi prilikom cijepljenja u godinama i početnim logaritamski transformiranim OPA titrima.

Imunogenost u sudionika u dobi od 18 do 59 godina

U ispitivanju 1007 sudionici u dobi od 50 do 59 godina i sudionici u dobi od 18 do 49 godina nasumično su raspoređeni u skupine (u omjeru 3:1) kako bi primili 1 dozu cjepiva Prevenar 20 ili Prevenara 13. Vrijednosti OPA GMT specifične za serotip bile su izmjerene prije cijepljenja i

1 mjesec nakon cijepljenja. Kod oba cjepiva jači imunosni odgovori bili su opaženi u mlađih sudionika, u usporedbi sa starijim sudionicima. Analiza neinferiornosti cjepiva Prevenar 20 u skupini mlađe dobi naspram cjepiva Prevenar 20 primijenjenog u sudionika u dobi od 60 do 64 godine po serotipu provedena je kako bi poduprla indikaciju u odraslih osoba u dobi od 18 do 49 godina i u dobi od 50 do 59 godina. Neinferiornost je utvrđena ukoliko je donja granica 2-stranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti (CI) za omjer GMT-ova (Prevenar 20 u sudionika u dobi

od 18 do 49 godina/60 do 64 godine i u dobi od 50 do 59 godina/60 do 64 godine) za svaki

od 20 serotipa iznosila > 0,5. Prevenar 20 je potaknuo imunosne odgovore na svih 20 serotipa u cjepivu u dvije skupine mlađih sudionika koji su bili neinferiorni u odnosu na odgovore u sudionika u

dobi od 60 do 64 godine 1 mjesec nakon cijepljenja (tablica 6).

Iako nije bilo planirano da se koristi kao aktivna kontrola za ocjene imunogenosti u ispitivanju, post hoc deskriptivna analiza pokazala je općenito numerički niže vrijednosti GMT OPA 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20 za serotipove koji su zajednički za oba cjepiva, u usporedbi s Prevenarom 13, u sudionika u dobi od 18 do 59 godina. Međutim, nije poznat klinički značaj ovih nalaza.

Kako je iznad navedeno, osobe s čimbenicima rizika bile su uključene u ovo ispitivanje. Općenito je u svim ispitivanim dobnim skupinama opažen numerički slabiji imunološki odgovor u sudionika s čimbenicima rizika, u usporedbi sa sudionicima bez čimbenika rizika. Nije poznat klinički značaj ovog opažanja.

Tablica 6. Usporedbe vrijednosti OPA GMT 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20 u sudionika u dobi od 18 do 49 godina ili od 50 do 59 godina s onima u sudionika u dobi od 60 do 64 godine (Ispitivanje 1007)^a,b,c,d

Tablica 6. Usporedbe vrijednosti OPA GMT 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20 u sudionika u dobi od 18 do 49 godina ili od 50 do 59 godina s onima u sudionika u dobi od 60 do 64 godine (Ispitivanje 1007)^a,b,c,d

Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra (engl. geometric mean titre); LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation); N = broj sudionika;

OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokno polisaharidno cjepivo (23-valentno).

1. Ispitivanje 1007 je provedeno u Sjedinjenim Državama i Švedskoj.

2. Neinferiornost za serotip je ispunjena ukoliko je donja granica 2-stranog 95 % CI-a za omjer GMT-ova (omjer skupina mlađe dobi/skupina u dobi od 60 do 64 godine) bila veća od 0,5 (dvostruki kriterij za neinferiornost).

3. Rezultati testa ispod LLOQ-a podešeni su u analizi na 0,5 × LLOQ.

4. Populacija u koje se mogla ocijeniti imunogenost.

5. GMT-ovi, omjeri GMT-ova i povezani 2-strani CI-ovi temeljeni su na analizi logaritamski transformiranih OPA titara korištenjem regresijskog modela s dobnom skupinom, spolom, pušačkim statusom i početnim logaritamski transformiranim OPA titrima. Usporedbe između sudionika u dobi od 18 do 49 godina i sudionika u dobi

od 60 do 64 godine te između sudionika u dobi od 50 do 59 godina i sudionika u dobi od 60 do 64 godine temeljene su na zasebnim regresijskim modelima.

Imunogenost cjepiva Prevenar 20 u odraslih osoba prethodno cijepljenih pneumokoknim cjepivom

Randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze 3 (Ispitivanje 1006) opisalo je imunološke odgovore na cjepivo Prevenar 20 u sudionika u dobi od 65 i više godina prethodno cijepljenih cjepivima PPSV23, Prevenar 13 ili Prevenarom 13 nakon kojeg je slijedilo cijepljenje cjepivom PPSV23. Sudionici koji su prethodno bili cijepljeni Prevenarom 13 (samo Prevenarom 13 ili Prevenarom 13 nakon kojeg je slijedilo cjepivo PPSV23) bili su uključeni u ispitivanje u centrima u Sjedinjenim Državama, dok su sudionici prethodno cijepljeni samo cjepivom PPSV23 također bili uključeni u ispitivanje u centrima u Švedskoj (35,5 % u toj kategoriji).

Prevenar 20 je izazvao imunosne odgovore na svih 20 serotipova u cjepivu u sudionika u dobi od 65 i više godina koji su prethodno primili pneumokokno cjepivo (tablica 7). Imunosni odgovori su bili slabiji u sudionika iz obje skupine koji su prethodno primili cjepivo PPSV23.

Tablica 7. Vrijednosti pneumokoknog OPA GMT-a prije i 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20 u sudionika u dobi od 65 i više godina koji su prethodno primili pneumokokno cjepivo (Ispitivanje 1006)^a,b,c,d

Tablica 7. Vrijednosti pneumokoknog OPA GMT-a prije i 1 mjesec nakon primjene cjepiva Prevenar 20 u sudionika u dobi od 65 i više godina koji su prethodno primili pneumokokno cjepivo (Ispitivanje 1006)^a,b,c,d

Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra (engl. geometric mean titre); LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation); N = broj sudionika;

OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokno polisaharidno cjepivo (23-valentno).

1. Ispitivanje 1006 je provedeno u Sjedinjenim Državama i Švedskoj.

2. Rezultati testa ispod LLOQ-a podešeni su u analizi na 0,5 × LLOQ.

3. Populacija kod koje se mogla ocijeniti imunogenost.

4. Otvorena primjena cjepiva Prevenar 20 .

5. 2-strani CI-ovi temeljeni na Studentovoj t-distribuciji.

Imunosni odgovori u posebnim populacijama

Osobe s dolje opisanim stanjima izložene su povećanom riziku od pojave pneumokokne bolesti.

Nisu provedena ispitivanja cjepiva Prevenar 20 u osoba s SCD-om, sudionika s HIV infekcijom i HSCT-om.

Dostupno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja s Prevenarom 13 (konjugiranim pneumokoknim cjepivom koje se sastoji od 13 konjugiranih polisaharida koji se nalaze i u cjepivu Prevenar 20 ) u djece i odraslih osoba izloženih povećanom riziku od razvoja pneumokokne infekcije, uključujući imunokompromitiranu djecu i odrasle osobe s HIV infekcijom ili HSCT-om te djecu s SCD-om.

Unatoč postizanju unaprijed određenih granica neinferiornosti, u svim analiziranim dobnim skupinama bio je opažen slabiji imunosni odgovor kod primjene cjepiva Prevenar 20 u odnosu na Prevenar 13 u sudionika koji su bili zdravi ili sa stabilnim kroničnim medicinskim stanjima koja nisu imunokompromitirajuća. Nije poznat klinički značaj ovog opažanja.

Bolest srpastih stanica

Otvoreno ispitivanje s jednom skupinom bolesnika s 2 doze cjepiva Prevenar 13, koje su se davale s razmakom od 6 mjeseci, provedeno je u 158 djece i adolescenata u dobi od 6 do < 18 godina s

SCD-om koji su prethodno bili cijepljeni s jednom ili više doza 23-valentnog pneumokoknog polisaharidnog cjepiva najmanje 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Nakon prvog cijepljenja cjepivo Prevenar 13 potaknulo je razine protutijela mjerene vrijednostima GMC IgG-a i vrijednostima GMT OPA-e koje su bili statistički značajno veće u usporedbi s razinama prije cijepljenja. Nakon druge doze imunosni odgovori bili su usporedivi s onima nakon prve doze. Godinu dana nakon druge doze razine protutijela mjerene vrijednostima GMC IgG-a i vrijednostima GMT OPA-e bile su više nego razine zabilježene prije prve doze cjepiva Prevenar 13, osim za vrijednosti GMC IgG-a za serotipove 3 i 5 koje su bile brojčano slične.

Infekcija HIV-om

Djeca i odrasle osobe koje prethodno nisu bile cijepljene cjepivom protiv pneumokoka

U ispitivanju 6115A1-3002 (B1851021) 151 sudionik u dobi od 6 do < 18 godina i 152 sudionika u dobi od ≥ 18 godina inficirana HIV-om (CD4 ≥ 200 stanica/µl, virusno opterećenje < 50 000 kopija/ml i bez aktivne bolesti povezane sa sindromom stečene imunodeficijencije) koji prethodno nisu bili cijepljeni cjepivom protiv pneumokoka uključena su u ispitivanje kako bi primili 3 doze Prevenara 13. Sukladno općim preporukama, naknadno je primijenjena jednokratna doza cjepiva PPSV23. Cjepiva su se primjenjivala u razmacima od 1 mjeseca. Imunosni odgovori bili su ocijenjeni u 128 do

133 ocjenjivih sudionika u dobi od 6 do < 18 godina i u 131 do 137 ocjenjivih sudionika otprilike u dobi ≥ 18 godina, 1 mjesec nakon svake doze cjepiva. Nakon prve doze Prevenar 13 je potaknuo stvaranje protutijela, što je određeno na temelju vrijednosti GMC IgG-a i vrijednosti GMT OPA, a koje su bile statistički značajno veće u usporedbi s razinama zabilježenim prije cijepljenja. Nakon druge i treće doze Prevenara 13, imunosni odgovori bili su slični ili veći od onih zabilježenih nakon prve doze.

Odrasle osobe koje su se prethodno cijepile cjepivom PPSV23

U Ispitivanju 6115A1-3017 (B1851028) imunosni odgovori su bili ocijenjeni u 329 sudionika inficiranih HIV-om koji su bili u dobi od ≥ 18 godina (CD4 + broj T-stanica ≥ 200 stanica/µl i virusno opterećenje < 50 000 kopija/ml) te koje su prethodno primile cjepivo PPSV23 primijenjeno najmanje 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Sudionici su primili 3 doze Prevenara 13: prilikom uključivanja u ispitivanje, 6 mjeseci i 12 mjeseci nakon prve doze Prevenara 13. Nakon prvog cijepljenja Prevenar 13 je potaknuo stvaranje protutijela, što je određeno na temelju vrijednosti

GMC IgG-a i vrijednosti GMT OPA, a koje su bile statistički značajno veće u usporedbi s razinama zabilježenim prije cijepljenja. Nakon druge i treće doze Prevenara 13, imunosni odgovori bili su

usporedivi ili veći od onih zabilježenih nakon prve doze. Sudionici koji su prethodno primili 2 ili više doza cjepiva PPSV23 pokazali su sličan imunosni odgovor u usporedbi sa sudionicima koji su prethodno primili jednu dozu.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT)

U ispitivanju 6115A1-3003 (B1851022) 61 sudionik u dobi od 2 do < 18 godina i 190 sudionika u dobi od ≥ 18 godina i stariji, koji su bili podvrgnuti alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica, bili su uključeni u ispitivanje kako bi primili 3 doze Prevenara 13 s razmakom od najmanje 1 mjesec između doza. Prva doza je bila primijenjena 3 do 6 mjeseci nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Četvrta doza (booster) Prevenara 13 bila je primijenjena 6 mjeseci nakon treće doze. Sukladno općim preporukama, jednokratna doza cjepiva PPSV23 bila je primijenjena 1 mjesec nakon četvrte doze Prevenara 13. Imunosni odgovori izmjereni na temelju vrijednosti GMC IgG-a bili su ocijenjeni u 41 do 52 ocjenjiva sudionika u dobi od 2 do < 18 godina i 127 do 159 ocjenjivih sudionika u dobi od ≥ 18 godina otprilike 1 mjesec nakon cijepljenja.

Prevenar 13 je izazvao povećanje razine protutijela nakon svake doze. Imunosni odgovori nakon četvrte doze Prevenara 13 značajno su se pojačali za sve serotipove u usporedbi s onima nakon treće doze uz iznimku serotipa 3 u dobnoj skupini od 2 do < 18 godina. Ukupno gledano, sudionici u dobi od 2 do < 18 godina su imali uglavnom veće imunosne odgovore specifične za serotip u usporedbi s ispitanicima u dobi ≥ 18 godina.

Ovo ispitivanje je dokazalo da su 4 doze Prevenara 13 izazvale koncentracije IgG-a u serumu slične onima izazvanim jednom dozom u zdravih sudionika iste dobne skupine.

Invazivna pneumokokna bolest

Učinkovitost cjepiva Prevenar 13 protiv invazivne pneumokokne bolesti (engl. Invasive pneumococcal disease, IPD) uzrokovane serotipovima zastupljenim u cjepivu procijenjena je u ispitivanju SpIDnet, projektu povećanog nadzora IPD-a u Europi, provedenom u više država. Na temelju podataka prikupljenih tijekom 6-godišnjeg razdoblja (2012.–2018.) s 10 mjesta u 7 europskih država prilikom primjene cjepiva Prevenar 13, učinkovitost protiv IPD-a uzrokovanog serotipovima u cjepivu među djecom u dobi < 5 godina iznosila je 84,2 % (95 %-tni CI, 79,0 – 88,1) i 88,7 % (95 %-tni CI,

81,7 – 92,7) u djece koja primaju ≥ 1 doze cjepiva Prevenar 13 odnosno cjelokupnu shemu cijepljenja.

Nije primjenjivo.

natrijev klorid sukcinatna kiselina polisorbat 80

voda za injekcije

Za adjuvans, vidjeti dio 2.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C). Napunjene štrcaljke čuvati u hladnjaku u horizontalnom položaju kako bi se minimiziralo vrijeme ponovnog stvaranja suspenzije (resuspenzije).

Ne zamrzavati. Ako je cjepivo bilo zamrznuto, bacite ga.

S mikrobiološkog stajališta, cjepivo treba primijeniti odmah nakon vađenja iz hladnjaka.

Podaci o stabilnosti pokazuju da je cjepivo stabilno 96 sati na temperaturi od 8 °C do 25 °C ili 72 sata na temperaturi od 0 °C do 2 °C. Nakon isteka ovih vremenskih razdoblja cjepivo Prevenar 20 treba iskoristiti ili baciti. Navedene informacije služe kao smjernice zdravstvenim radnicima u slučaju privremenih odstupanja temperature.

Suspenzija za injekciju od 0,5 ml u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s kapicom na vrhu (sintetička guma izrađena od mješavine izoprena/bromobutila) i čepom klipa (klorobutilna guma).

Veličine pakiranja od 1, 10 i 50 napunjenih štrcaljki sa ili bez igle. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja može se opaziti bijeli talog i bistri supernatantni sloj u napunjenoj štrcaljki koja sadrži suspenziju. Napunjene štrcaljke se trebaju čuvati u horizontalnom položaju kako bi se minimiziralo vrijeme ponovnog stvaranja suspenzije (resuspenzija).

Priprema za primjenu

1. korak: Ponovno stvaranje suspenzije cjepiva Držite napunjenu štrcaljku horizontalno između palca i kažiprsta te je snažno protresite dok sadržaj štrcaljke ne

   postane homogena bijela suspenzija. Ne koristite cjepivo ako se suspenzija ne može ponovno stvoriti.

2. korak: Vizualni pregled

   Prije primjene, cjepivo treba vizualno pregledati na prisutnost velikih čestica i promjenu boje. Ne koristite cjepivo ako uočite velike čestice ili promjenu boje. Ako cjepivo nije homogena bijela suspenzija, ponovite 1. i

   1. korak.

   2. korak: Uklonite kapicu štrcaljke

      Uklonite kapicu štrcaljke s Luer-lock nastavka na način da polako okrećete kapicu u smjeru suprotnom od kazaljke na satu dok držite Luer-lock nastavak.

      Napomena: Potrebno je paziti kako bi se osiguralo da produljeni potisnik klipa ne bude pritisnut dok uklanjate kapicu štrcaljke.

   3. korak: Pričvrstite sterilnu iglu

   Pričvrstite iglu koja je prikladna za intramuskularnu primjenu na napunjenu štrcaljku na način da držite Luer-lock nastavak i okrećete iglu u smjeru kazaljke na satu.

   Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.