Parikalcitol je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji su na hemodijalizi.

Početna doza parikalcitola izračunava se prema sljedećoj formuli:

početna doza (mikrogrami) = početna razina intaktnog PTH-a u pmol/l / 8

ILI

početna doza (mikrogrami) = početna razina intaktnog PTH-a u pg/ ml / 80

i daje se u obliku intravenske (i.v.) bolus injekcije ne učestalije od svaka dva dana.

Maksimalna doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih posljedica bila je 40 mikrograma.

Trenutno prihvaćen ciljni raspon razina PTH-a u osoba u završnoj fazi bubrežnog zatajenja na dijalizi maksimalno je 1,5 do 3 puta iznad gornje granice normale u odsutnosti uremije, što iznosi 15,9 do 31,8 pmol/l (150–300 pg/ml) za intaktni PTH (iPTH). Za postizanje primjerenih fizioloških ishoda potrebno je pomno praćenje bolesnika i individualna titracija doze. Ako se razvije hiperkalcijemija ili je umnožak korigirane razine kalcija i fosfora (Ca x P) dugotrajno veći od 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), potrebno je smanjiti dozu ili privremeno prekinuti primjenu lijeka sve dok se te vrijednosti ne normaliziraju. Nakon toga primjenu parikalcitola potrebno je ponovno započeti, ali u manjim dozama. Doze će se možda morati smanjiti i pri padu razina PTH-a u odgovoru na terapiju.

Preporučuje se dozu titrirati kako je prikazano u tablici:

Nakon utvrđivanja doze, serumske razine kalcija i fosfata potrebno je mjeriti najmanje jedanput mjesečno. Preporučuje se kontrolirati serumske razine intaktnog PTH-a svaka tri mjeseca. Za vrijeme prilagođivanja doze parikalcitola može biti potrebno učestalije provoditi laboratorijske pretrage.

Koncentracije nevezanog parikalcitola u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima u zdravih osoba pa u toj populaciji bolesnika nije potrebno prilagođivati dozu. Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Sigurnost i djelotvornost Zemplara u djece nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece mlađe od 5 godina. Trenutno dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Ograničeno je iskustvo iz ispitivanja faze III o primjeni parikalcitola u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. U tim ispitivanjima nisu zabilježene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti između bolesnika u dobi od 65 ili više godina i mlađih bolesnika.

Zemplar otopina za injekciju primjenjuje se kroz pristup za hemodijalizu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Toksičnost vitamina D.

Hiperkalcijemija.

Prekomjerna supresija paratiroidnog hormona može rezultirati povišenjima razina serumskog kalcija i može

dovesti do metaboličke bolesti kostiju. Potrebni su praćenje bolesnika i individualizirano titriranje ^Hkako^Abi ^Lse ^{M E D}

postigli odgovarajući fiziološki ishodi.

Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcijemija, a bolesnik prima vezač fosfata na bazi kalcija, dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili privremeno prekinuti njegovu primjenu.

Kronična hiperkalcijemija može biti povezana s generaliziranom kalcifikacijom krvnih žila i kalcifikacijom drugih mekih tkiva.

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost digitalisa je povećana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni parikalcitola s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5). Upozorenje o pomoćnim tvarima:

Doza od 40 mikrograma ovog lijeka primijenjenog odrasloj osobi tjelesne težine 70 kg rezultirat će

izloženošću etanolu od približno 18 mg/kg što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 3 mg/100 ml.

Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.

Ispitivanja interakcija parikalcitola u injekcijama nisu provedena, no provedeno je ispitivanje interakcije ketokonazola i parikalcitola u kapsulama.

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.4).

Visoke doze pripravaka koji sadrže kalcij ili tiazidnih diuretika mogu povećati rizik od hiperkalcijemije.

Pripravci koji sadrže aluminij (npr. antacidi, vezači fosfata) ne smiju se davati tijekom dužeg vremena istodobno s pripravcima vitamina D jer to može uzrokovati povišene razine aluminija u krvi i toksične učinke aluminija na kosti.

Pripravci koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se uzimati istodobno s pripravcima vitamina D jer može nastupiti hipermagnezijemija.

Ketokonazol: Poznato je da je ketokonazol nespecifični inhibitor nekoliko enzima citokroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci upućuju na to da ketokonazol može stupiti u interakciju s enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri primjeni parikalcitola istodobno s ketokonazolom nužan je oprez (vidjeti dio 4.4). Učinak višekratnih doza ketokonazola od 200 mg primijenjenih dvaput na dan (BID) tijekom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitivan je u zdravih osoba. C^max parikalcitola minimalno se promijenio, no AUC^0-∞ se gotovo udvostručio u prisutnosti ketokonazola. Srednja vrijednost poluvijeka parikalcitola iznosila je 17,0 sati u prisutnosti ketokonazola, u usporedbi s 9,8 sati, koliko je iznosila kada se parikalcitol primjenjivao u monoterapiji. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da nije vjerojatno da će maksimalno povećanje AUC ^∞ peroralno primijenjenog parikalcitola biti veće od približno dvostrukog zbog interakcije s ketokonazolom.

H A L M E D

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija parikalcitola u injekcijama. Toksičnost digitalisa je povećana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni parikalcitola u trudnica ili su oni ograničeni. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Zemplar tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se parikalcitol/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se parikalcitol/ njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3 za više informacija). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/odgoditi liječenje Zemplarom, vodeći računa o koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke parikalcitola na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nakon primjene parikalcitola može nastupiti omaglica, što može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima faze II/III/IV parikalcitol je primalo oko 600 bolesnika. Nuspojave su prijavljene u ukupno 6% bolesnika liječenih parikalcitolom.

Najčešća nuspojava povezana s primjenom parikalcitola bila je hiperkalcijemija, koja se javila u 4,7% bolesnika. Hiperkalcijemija ovisi o stupnju prekomjerne supresije PTH-a i može se svesti na minimum pravilnom titracijom doze.

Tablični prikaz nuspojava

Štetni događaji, klinički i laboratorijski, koji su barem moguće bili povezani s parikalcitolom, navedeni su prema organskom sustavu, nuspojavi i učestalosti. Prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, <1/10); manje često (≥ 1/1000, <1/100); rijetko (≥ 1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*Učestalosti nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet ne mogu se procijeniti i stoga se za njih kao učestalost navodi „nepoznato“.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.

Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcijemije, hiperkalciurije, hiperfosfatemije i prekomjerne supresije PTH-a (vidjeti dio 4.4).

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma hiperkalcijemije (serumske razine kalcija) i prijaviti ih liječniku. Liječenje je potrebno započeti prema potrebi.

Parikalcitol se ne uklanja značajnije dijalizom. Liječenje bolesnika s klinički značajnom hiperkalcijemijom sastoji se od trenutačnog smanjivanja doze parikalcitola ili privremenog prekida njegove primjene te po potrebi uključuje prehranu s niskim udjelom kalcija, prekid primjene nadomjestaka kalcija, mobilizaciju bolesnika, ispravljanje moguće neravnoteže tekućine i elektrolita, procjenu odstupanja na elektrokardiogramu (kritično u bolesnika koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonejsku dijalizu dijalizatom bez kalcija.

Kada se serumske razine kalcija vrate unutar normalnih granica, parikalcitol se može ponovno uvesti u nižoj dozi. Ako dođe do dugotrajne i značajno povećane serumske razine kalcija, može se razmotriti zamjensko liječenje što obuhvaća primjenu lijekova kao što su fosfati i kortikosteroidi, kao i mjere za indukciju diureze.

Zemplar otopina za injekciju sadrži 30% v/v propilenglikola kao pomoćne tvari. Kod primjene visokih doza propilenglikola prijavljeni su izolirani slučajevi depresije središnjeg živčanog sustava, hemolize i laktacidoze kao toksični učinci povezani s primjenom. Premda se pri primjeni Zemplara ti učinci ne očekuju jer se propilenglikol tijekom dijalize odstranjuje, valja imati na umu rizik od toksičnog učinka pri predoziranju.