Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vyxeos 44 mg/100 mg
Vyxeos liposomal je indiciran u liječenju odraslih osoba s novodijagnosticiranom akutnom mijeloičnom leukemijom povezanom s liječenjem (t-AML) ili akutnom mijeloičnom leukemijom s promjenama povezanima s mijelodisplazijom (AML-MRC).
Liječenje lijekom Vyxeos liposomal mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni
kemoterapijskih lijekova.
Vyxeos liposomal ima drukčije doziranje od injekcija daunorubicina i injekcija citarabina te se ne smije međusobno zamjenjivati s drugim lijekovima koji sadrže daunorubicin i/ili citarabin (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Doziranje lijeka Vyxeos liposomal temelji se na tjelesnoj površini bolesnika prema sljedećem režimu:
Tablica 1: Doza i režim doziranja lijeka Vyxeos liposomal
| Terapija | Režim doziranja |
| Prva indukcija | daunorubicin 44 mg/m2 i citarabin 100 mg/m2 1., 3. i 5. dana |
| Druga indukcija | daunorubicin 44 mg/m2 i citarabin 100 mg/m2 1. i 3. dana |
| Konsolidacija | daunorubicin 29 mg/m2 i citarabin 65 mg/m2 1. i 3. dana |
Preporučen režim doziranja za indukciju remisije
Preporučen režim doziranja lijeka Vyxeos liposomal je 44 mg/100 mg/m2, primijenjeno intravenski tijekom 90 minuta:
-
1., 3. i 5. dana kao prvi ciklus indukcijske terapije,
-
1. i 3. dana kao sljedeći ciklus indukcijske terapije, ako je potrebno.
Sljedeći ciklus indukcije može se primijeniti u bolesnika koji ne pokazuju progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Postizanje koštane srži normalnog izgleda može zahtijevati više od jednog ciklusa indukcije. Procjenom koštane srži nakon oporavka od prethodnog ciklusa indukcijske terapije određuje se je li potreban sljedeći ciklus indukcije. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ima koristi ili do progresije bolesti do najviše 2 indukcijska ciklusa.
Preporučen režim doziranja za konsolidaciju
Prvi ciklus konsolidacije treba primijeniti 5 do 8 tjedna nakon početka zadnje indukcije.
Preporučen režim doziranja lijeka Vyxeos liposomal je 29 mg/65 mg/m2, primijenjeno intravenski tijekom 90 minuta:
-
1. i 3. dana kao sljedeći ciklus terapije konsolidacije, ako je potrebno.
Terapija konsolidacije preporučuje se za bolesnike koji su postigli remisiju i koji su se oporavili do apsolutnog broja neutrofila (ABN) >500/µl, a broj trombocita se oporavio do više od 50 000/µl u odsutnosti neprihvatljive toksičnosti. Sljedeći ciklus konsolidacije može se primijeniti u bolesnika koji ne pokazuju progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost u rasponu od 5 do 8 tjedana nakon početka prve konsolidacije. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ima koristi ili do progresije bolesti, do najviše 2 ciklusa konsolidacije.
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja
Bolesnike treba nadzirati da bi se uočili znakovi hematološkog odgovora i toksičnosti. Doziranje treba odgoditi ili trajno prekinuti, po potrebi, u slučajevima opisanima u nastavku.
Bolesnicima se može primijeniti premedikacija protiv mučnine i povraćanja. Potrebno je razmotriti terapiju protiv hiperuricemije (npr. alopurinol) prije početka liječenja lijekom Vyxeos liposomal.
Preosjetljivost
Potrebno je prekinuti liječenje ako se pojave blagi simptomi preosjetljivosti (npr. blage navale crvenila, osip, pruritus) i bolesnika treba nadzirati, uključujući praćenje vitalnih znakova. Liječenje treba ponovno polako započeti kada se simptomi povuku, tako da se prepolovi brzina infuzije i daje intravenski difenhidramin (20-25 mg) i intravenski deksametazon (10 mg).
Potrebno je prekinuti liječenje ako se pojave umjereni simptomi preosjetljivosti (npr. umjereni osip, navale crvenila, blaga dispneja, nelagoda u prsištu). Potrebno je primijeniti intravenski difenhidramin (20-25 mg ili ekvivalent) i intravenski deksametazon (10 mg). Infuzija se ne smije ponovno započeti. Prilikom ponovnog liječenja bolesnika, Vyxeos liposomal treba primijeniti u istoj dozi i istom brzinom te uz premedikaciju.
Potrebno je prekinuti liječenje ako se pojave teški/po život opasni simptomi preosjetljivosti (npr. hipotenzija koja zahtijeva vazopresorno liječenje, angioedem, respiratorni distres koji zahtijeva bronhodilatacijsko liječenje, generalizirana urtikarija). Potrebno je primijeniti intravenski difenhidramin (20-25 mg) i deksametazon (10 mg), i potrebno je dodatno primijeniti epinefrin (adrenalin) ili bronhodilatore, ako je indicirano. Nemojte ponovno započeti infuziju, i nemojte ponovno započeti liječenje. Potrebno je trajno prekinuti liječenje lijekom Vyxeos liposomal. Potrebno je nadzirati bolesnika dok se simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Kardiotoksičnost
Preporučuje se izvršiti procjenu srčane funkcije prije početka liječenja, naročito u bolesnika s visokim rizikom od kardiotoksičnosti. Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Vyxeos liposomal u bolesnika koji razviju znakove ili simptome kardiomiopatije, osim ako je korist veća od rizika (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštanja planirane doze lijeka Vyxeos liposomal, potrebno je primijeniti dozu što prije i prilagoditi režim doziranja u skladu s time, održavajući interval liječenja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [CrCL] 60 ml/min do
89 ml/min prema Cockcroft Gaultovoj jednadžbi [C-G]), umjerenim (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) ili teškim (CrCL < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva s lijekom Vyxeos liposomal u bolesnika s terminalnom fazom bubrežne bolesti liječenom dijalizom (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno u bolesnika s razinom bilirubina nižom ili jednakom 50 µmol/l. Nema iskustva s lijekom Vyxeos liposomal u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koje rezultira razinom bilirubina višom od 50 µmol/l. Vyxeos liposomal se smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je korist veća od rizika (vidjeti dio 4.4).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih bolesnika (≥65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Izvan odobrenih indikacija, Vyxeos liposomal je ispitan u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika u dobi od 1 do 21 godine s relapsom AML-a. No, zbog ograničenog opsega tih ispitivanja, nije moguće zaključiti je li korist primjene veća od rizika.
Vyxeos liposomal također je ispitivan u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika (< 22 godine) s de novo AML-om, ali sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Način primjene
Vyxeos liposomal je namijenjen samo za intravensku primjenu. Lijek se ne smije primijeniti intramuskularnim, intratekalnim ili supkutanim putem.
Vyxeos liposomal se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 90 minuta. Potrebno je
primijeniti oprez kako ne bi došlo do ekstravazacije radi sprječavanja rizika od nekroze tkiva. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Anamneza ozbiljne preosjetljivosti na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Drugi lijekovi koji sadrže daunorubicin i/ili citarabin
Vyxeos liposomal se ne smije izravno zamijeniti drugim lijekom prilikom izdavanja lijeka niti tijekom terapije međusobno zamjenjivati drugim lijekovima koji sadrže daunorubicin i/ili citarabin. Zbog značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima, preporuke doze i režima doziranja za Vyxeos liposomal razlikuju se od onih za injekcije daunorubicinklorida, injekcije citarabina, injekcije
liposomalnog daunorubicincitrata i injekcije liposomalnog citarabina. Potrebno je provjeriti naziv i
dozu lijeka prije primjene kako bi se spriječile pogreške u doziranju.
Teška mijelosupresija
Teška mijelosupresija (uključujući fatalne infekcije i krvarenja) prijavljena je u bolesnika nakon primjene terapijske doze lijeka Vyxeos liposomal. Ozbiljna ili fatalna krvarenja, uključujući fatalna krvarenja središnjeg živčanog sustava (SŽS), povezana s teškom trombocitopenijom, pojavila su se u bolesnika koji su primali lijek Vyxeos liposomal. Potrebno je obaviti početnu pretragu krvne slike te pažljivo nadzirati bolesnike tijekom liječenja lijekom Vyxeos liposomal kako bi se uočile moguće kliničke komplikacije prouzročene mijelosupresijom. Zbog dugog poluvijeka lijeka Vyxeos liposomal u plazmi, vrijeme do oporavka apsolutnog broja neutrofila i trombocita može biti produženo i zahtijevati dodatno praćenje.
Tijekom razdoblja duboke neutropenije mogu se primijeniti profilaktički lijekovi protiv infekcija (uključujući antibakterijske, antivirusne i antimikotičke lijekove) dok se apsolutni broj neutrofila ne vrati na 500/μl ili više. Ako dođe do komplikacija prouzročenih mijelosupresijom, potrebno je primijeniti prikladne potporne mjere, npr. lijekove protiv infekcije, faktore stimulacije kolonija, transfuzije. Potrebno je redovito nadzirati krvnu sliku do oporavka (vidjeti dio 4.8).
Kardiotoksičnost
Kardiotoksičnost je poznat rizik liječenja antraciklinima. Prethodno liječenje antraciklinima (uključujući bolesnike koji su prije primali preporučene maksimalne kumulativne doze doksorubicina ili daunorubicinklorida), postojeća bolest srca (uključujući oštećenu srčanu funkciju), prethodna radioterapija medijastinuma, ili istovremena uporaba kardiotoksičnih lijekova mogu povećati rizik od kardiotoksičnosti izazvane daunorubicinom.
U dva ispitivanja s jednom skupinom bolesnika u 65 djece prethodno liječene antraciklinom, s relapsom ili refraktornim AML-om koja su liječena jednim indukcijskim ciklusom (1. ciklus) lijeka Vyxeos liposomal, uočeni su srčani poremećaji (uključujući sinusnu tahikardiju, produljenje
QT intervala i smanjenu ejekcijsku frakciju). Nekoliko drugih dugoročnih ispitivanja liječenja antraciklinom/antracendionom u djece ukazuje da se mogu pojaviti kongestivne kardiomiopatije s latencijom od mnogo godina (vidjeti dio 4.8).
Ukupne kumulativne doze neliposomalnog daunorubicina veće od 550 mg/m2 povezane su s povećanom incidencijom kongestivnog zatajenja srca prouzročenog liječenjem. Čini se da je ta granica niža (400 mg/m2) u bolesnika koji su podvrgnuti radioterapiji medijastinuma. Odnos između kumulativne doze lijeka Vyxeos liposomal i rizika od kardiotoksičnosti nije utvrđen. Ukupna kumulativna izloženost daunorubicinu opisana je u tablici u nastavku.
Tablica 2: Kumulativna izloženost daunorubicinu po ciklusu liječenja lijekom Vyxeos liposomal
| Terapija | Daunorubicin po dozi | Broj doza po ciklusu | Daunorubicin po ciklusu |
| Prva indukcija | 44 mg/m2 | 3 | 132 mg/m2 |
| Druga indukcija | 44 mg/m2 | 2 | 88 mg/m2 |
| Svaka konsolidacija | 29 mg/m2 | 2 | 58 mg/m2 |
Preporučuje se početna procjena srčane funkcije elektrokardiogramom (EKG) i snimkom višekanalnom radionuklidnom angiografijom (MUGA) ili ehokardiografijom (ECHO), naročito u bolesnika s rizičnim čimbenicima za povećanu kardiotoksičnost. Potrebno je pažljivo nadzirati srčanu funkciju.
Liječenje lijekom Vyxeos liposomal treba obustaviti u bolesnika s oštećenom srčanom funkcijom osim ako je korist od započinjanja liječenja ili nastavka liječenja veća od rizika (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Kontracepcija i trudnoća
Bolesnice treba upozoriti da ne zatrudne dok dobivaju lijek Vyxeos liposomal. Muški i ženski bolesnici reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Vyxeos liposomal (vidjeti dio 4.6).
Reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije prijavljene su s daunorubicinom i
citarabinom.
Potrebno je prekinuti liječenje ako se pojave umjereni simptomi preosjetljivosti (npr. umjeren osip, navale crvenila, blaga dispneja, nelagoda u prsištu). Potrebno je primijeniti intravenski difenhidramin (20-25 mg ili ekvivalent) i intravenski deksametazon (10 mg). Infuzija se ne smije ponovno započeti. Prilikom ponovnog liječenja bolesnika, Vyxeos liposomal treba primijeniti u istoj dozi i istom brzinom te uz premedikaciju.
Potrebno je prekinuti liječenje ako se pojave teški/po život opasni simptomi preosjetljivosti (npr. hipotenzija koja zahtijeva vazopresorno liječenje, angioedem, respiratorni distres koji zahtijeva bronhodilatacijsko liječenje, generalizirana urtikarija). Potrebno je primijeniti intravenski difenhidramin (20-25 mg) i deksametazon (10 mg), i potrebno je dodatno primijeniti epinefrin (adrenalin) ili bronhodilatatore, ako je indicirano. Infuzija se ne smije ponovno započeti, ni ponovno započeti liječenje. Potrebno je trajno prekinuti liječenje lijekom Vyxeos liposomal. Potrebno je nadzirati bolesnike dok se simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Nekroza tkiva
Daunorubicin se povezuje s lokalnom nekrozom tkiva na mjestu ekstravazacije lijeka. U kliničkim ispitivanjima s lijekom Vyxeos liposomal, došlo je do jednog slučaja ekstravazacije, ali nije zabilježena nekroza. Potrebno je poduzeti mjere opreza kako ne bi došlo do ekstravazacije lijeka kada se primjenjuje Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal se smije primjenjivati samo intravenski. Lijek se ne smije primijeniti intramuskularnim, intratekalnim ili supkutanim putem (vidjeti dio 4.2).
Procjena funkcije jetre i bubrega
Oštećenje funkcije jetre može povećati rizik od toksičnosti povezane s daunorubicinom i citarabinom. Prije primjene lijeka Vyxeos liposomal i redovito tijekom liječenja preporučuje se procjena funkcije jetre konvencionalnim kliničkim laboratorijskim pretragama. Nema iskustva s lijekom Vyxeos liposomal u bolesnika s početnom vrijednosti bilirubina u serumu većom od 50 µmol/l ili s terminalnom fazom bubrežne bolesti liječenom dijalizom. Vyxeos liposomal se smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je korist veća od rizika (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijske pretrage
Vyxeos liposomal može izazvati hiperuricemiju kao posljedicu brze lize leukemičnih stanica. Potrebno je nadzirati razine mokraćne kiseline u krvi i započeti prikladnu terapiju u slučaju da se razvije hiperuricemija.
Anamneza Wilsonove bolesti ili drugog poremećaja povezanog s bakrom
Jedna bočica sadrži 100 mg bakrova glukonata, što odgovara 14 mg elementarnog bakra. Vyxeos liposomal se smije koristiti u bolesnika s anamnezom Wilsonove bolesti ili drugog poremećaja povezanog s bakrom samo ako je korist veća od rizika (vidjeti dio 6.1). Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Vyxeos liposomal u bolesnika sa znakovima ili simptomima akutne toksičnosti od nakupljanja bakra.
Imunosupresivni učinci/povećana osjetljivost na infekcije
Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika koji su imunokompromitirani zbog kemoterapijskih tvari može rezultirati ozbiljnim ili fatalnim infekcijama. Treba izbjegavati cijepljenje živim cjepivom u bolesnika koji primaju Vyxeos liposomal. Mogu se primjenjivati mrtva ili inaktivirana cjepiva, međutim, odgovor na ta cjepiva može biti smanjen.
Gastrointestinalni mukozitis i proljev
Potrebno je uzeti u obzir da na apsorpciju popratnih peroralnih lijekova značajan učinak može imati gastrointestinalni mukozitis i/ili proljev koji se često pojavljuje uz intenzivnu kemoterapiju.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Vyxeos liposomal. Očekuje se da će isporuka daunorubicina i citarabina u liposomalnoj formulaciji lijeka Vyxeos liposomal smanjiti mogućnost interakcija jer su sistemske koncentracije daunorubicina i citarabina u slobodnom obliku mnogo niže nego kad se primjenjuju u neliposomalnoj formulaciji.
Kardiotoksični lijekovi
Istodobna primjena kardiotoksičnih lijekova može povećati rizik od kardiotoksičnosti. Primjena lijeka Vyxeos liposomal u bolesnika koji su prethodno primili doksorubicin povećava rizik od kardiotoksičnosti (vidjeti dio 4.4). Vyxeos liposomal se ne smije primijeniti u kombinaciji s drugim kardiotoksičnim lijekovima osim ako se srčana funkcija bolesnika pažljivo nadzire.
Hepatotoksični lijekovi
Hepatotoksični lijekovi mogu oštetiti funkciju jetre i povećati toksičnost. Budući da se daunorubicin metabolizira u jetri, promjene funkcije jetre izazvane istodobno primijenjenim lijekovima mogu utjecati na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku djelotvornost i/ili toksičnost lijeka Vyxeos liposomal (vidjeti dio 5.2). Potrebno je češće pratiti funkciju jetre kada se lijek Vyxeos liposomal istodobno primjenjuje s hepatotoksičnim lijekovima.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Da bi se isključila trudnoća, žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije početka primjene lijeka Vyxeos liposomal. Bolesnici s partnericama reproduktivne dobi i bolesnice moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Vyxeos liposomal i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Vyxeos liposomal u trudnica. Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i njegovog mehanizma djelovanja, Vyxeos liposomal se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje i opravdava mogući rizik za plod (vidjeti dio 5.3).
Ako bolesnica koristi lijek tijekom trudnoće, ili zatrudni za vrijeme uzimanja lijeka Vyxeos liposomal, mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za plod. U svakom slučaju, preporučuju se kardiološki pregled i krvna slika ploda i novorođenčadi majki koje su primile liječenje tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Vyxeos liposomal u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava u dojene djece uzrokovanih primjenom lijeka Vyxeos liposomal, žene treba savjetovati da ne doje tijekom terapije lijekom Vyxeos liposomal.
Plodnost
Na temelju nalaza na životinjama, liječenje lijekom Vyxeos liposomal može ugroziti plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Vyxeos liposomal malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor i omaglica prijavljene su uz primjenu lijeka Vyxeos liposomal. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su preosjetljivost koja uključuje osip (66,9%), febrilna neutropenija (63,5%), edem (52,3%), dijareja/kolitis (49,9%), mukozitis (49,9%), umor (46,4%), bol u mišićno-koštanom
sustavu (44,5%), bol u abdomenu (36,3%), smanjen apetit (33,9%), kašalj (33,9%), glavobolja
(32,3%), zimica (31,2%), aritmija (30,4%), pireksija (29,6%), poremećaji sna (25,1%) i hipotenzija
(23,7%).
Najozbiljnije i najčešće nuspojave bile su infekcije (58,7%), kardiotoksičnost (18,7%) i krvarenja
(13,1%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su razvrstane pod odgovarajuću kategoriju u tablici u nastavku prema najvećoj učestalosti zapaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih ispitivanja.
Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Za klasifikaciju nuspojava stupnjeva 3-5, dostupan je opsežan popis Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event, NCI CTCAE). Toksičnost je stupnjevana kao blaga (stupanj 1), umjerena (stupanj 2), teška (stupanj 3) ili po život opasna (stupanj 4), sa specifičnim parametrima prema zahvaćenom organskom sustavu. Smrt (stupanj 5) se koristi za određene kriterije za označavanje fatalnih događaja.
Tablica 3: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Vyxeos
liposomal (n=375)
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave/učestalost (%) | Nuspojave stupnja 3-5/učestalost (%) |
| Infekcije i infestacije | Vrlo čestoInfekcija (78,1) | Vrlo čestoInfekcija (58,7) |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Vrlo čestoFebrilna neutropenija (63,5)ČestoTrombocitopenija (4,5)Neutropenija (3,7)Anemija (3,2) | Vrlo čestoFebrilna neutropenija (62,4)ČestoTrombocitopenija (3,7)Neutropenija (3,5)Anemija (2,1) |
| Poremećaji imunosnog sustava | Vrlo čestoPreosjetljivost (uključujućiosip) (66,9) | ČestoPreosjetljivost (uključujući osip)(9,1) |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | ČestoSindrom lize tumora (7,5) | ČestoSindrom lize tumora (2,7) |
| Psihijatrijski poremećaji | Vrlo čestoPoremećaji sna (25,1)Anksioznost (17,3)Delirij (15,5) | ČestoDelirij (2,4)Manje čestoPoremećaji sna (0,5) |
| Poremećaji živčanogsustava | Vrlo čestoGlavobolja (32,3)Omaglica (23,2) | ČestoGlavobolja (1,1)Manje čestoOmaglica (0,8) |
| Poremećaji oka | Vrlo čestoOštećenje vida (10,4) | Manje čestoOštećenje vida (0,3) |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave/učestalost (%) | Nuspojave stupnja 3-5/učestalost (%) |
| Srčani poremećaji | Vrlo čestoKardiotoksičnost (72)Aritmijaa (30,4)Bol u prsnom košu (17,6) | Vrlo čestoKardiotoksičnost (18,7)ČestoAritmijaa (4,3)Bol u prsnom košu (1,9) |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo čestoHemoragija (69,1)Hipotenzija (23,7)Hipertenzija (17,3) | Vrlo čestoHemoragija (13,1)ČestoHipertenzija (6,9)Hipotenzija (4,5) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo čestoDispneja (36,5)Kašalj (33,9)Pleuralni izljev (13,9) | Vrlo čestoDispneja (13,1)Manje čestoPleuralni izljev (0,8) |
| Poremećaji probavnogsustava | Vrlo čestoMučnina (51,7)Dijareja/kolitis (49,9)Mukozitis (49,9)Konstipacija (42,7) Bol u abdomenu (36,3) Smanjen apetit (33,9)Povraćanje (27,7)ČestoDispepsija (9,6) | ČestoDijareja/kolitis (6,1) Bol u abdomenu (2,9) Mukozitis (2,1)Smanjen apetit (1,6)Konstipacija (1,1)Mučnina (1,1)Manje čestoDispepsija (0,5)Povraćanje (0,3) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo čestoSvrbež (17,3)Hiperhidroza (10,1)ČestoNoćno znojenje (8,3)Alopecija (3,2)Manje čestoSindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (0,8) | Manje čestoHiperhidroza (0,3) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Vrlo čestoBol u mišićno-koštanomsustavu (44,5) | ČestoBol u mišićno-koštanom sustavu(5,1) |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Vrlo čestoZatajivanje bubrega (10,4) | ČestoZatajivanje bubrega (6,4) |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Vrlo čestoEdem (52,3)Umor (46,4)Zimica (31,2)Pireksija (29,6) | Vrlo čestoUmor (10,4)ČestoPireksija (3,2)Edem (2,7)Manje čestoZimica (0,3) |
a Grupni pojam aritmija obuhvaća fibrilaciju atrija, bradikardiju i najčešće prijavljenu aritmiju, tahikardiju
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Zbog neutropenije prouzročene lijekom Vyxeos liposomal, razne vrste infekcija bile su vrlo česte nuspojave. Upala pluća, sepsa i bakterijemija bile su najčešće nuspojave ozbiljnih infekcija u populaciji kliničkih ispitivanja. Incidencija infekcija bila je 78,1%; incidencija infekcija koje nisu bile ozbiljne bila je 73,1%, incidencija ozbiljnih infekcija bila je 28,5%; incidencija infekcija koje su dovele do prekida primjene lijeka bila je 0,5%. Incidencija fatalnih infekcija bila je 6,9%. Fatalne infekcije koje su se pojavile bile su sepsa i upala pluća (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje
Zbog trombocitopenije izazvane lijekom Vyxeos liposomal, u kliničkim ispitivanjima zapaženi su razni slučajevi krvarenja. Najčešći slučajevi krvarenja bili su epistaksa, a za većinu njih smatralo se da nisu ozbiljni (29,1%). Incidencija krvarenja bila je 69,1%; incidencija slučajeva krvarenja koji nisu bili ozbiljni bila je 67,2 %; incidencija ozbiljnih krvarenja bila je 5,6%; incidencija krvarenja koja je dovela do prekida primjene lijeka bila je 0. Incidencija fatalnih krvarenja bila je 2,1%. Ozbiljna ili fatalna krvarenja, uključujući fatalna krvarenja SŽS-a, povezana s teškom trombocitopenijom, zapažena je u bolesnika koji su primali lijek Vyxeos liposomal (vidjeti dio 4.4).
Kardiotoksičnost
U kliničkim ispitivanjima lijeka Vyxeos liposomal zapažene su kardiotoksičnosti. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su smanjenje istisne frakcije i kongestivno zatajenje srca. Kardiotoksičnost je poznat rizik liječenja antraciklinima. Incidencija svih kardiotoksičnosti bila je 72,0%; incidencija slučajeva kardiotoksičnosti koji nisu bili ozbiljni bila je 68,5 %; incidencija ozbiljnih kardiotoksičnosti bila je 9,1%; incidencija kardiotoksičnosti koja je dovela do prekida primjene lijeka bila je 0,5%. Incidencija fatalnih kardiotoksičnosti bila je 0,5%. Srčani zastoj prijavljen je kao fatalni događaj; u bolesnika su se pojavile trombocitopenija i neutropenija koje su doprinijele srčanom zastoju (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti bile su vrlo česte nuspojave u kliničkim ispitivanjima lijeka Vyxeos liposomal. Najčešće prijavljivane nuspojave preosjetljivosti bile su osip, a većina njih nije bila ozbiljna (38,9%). Incidencija svih preosjetljivosti bila je 66,9%; incidencija preosjetljivosti koje nisu bile ozbiljne bila je 66,4%, od kojih je 38,9 % bio osip; incidencija ozbiljnih slučajeva preosjetljivosti bila je 1,1%; učestalost preosjetljivosti koja je dovela do prekida primjene lijeka bila je 0. Učestalost fatalnih slučajeva preosjetljivosti bila je 0 (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija Relaps AML-a
Sigurnosni profil lijeka Vyxeos liposomal u 38 pedijatrijskih bolesnika s relapsom AML-a u
ispitivanju AAML 1421 čini se općenito sličnim onom uočenom u odobrenoj indikaciji u odraslih s novoliječenim AML-om liječenih lijekom Vyxeos liposomal (vidjeti dio 4.2). Međutim, nuspojave u ispitivanju AAML 1421 opažene u pedijatrijskih bolesnika koje su bile drukčije ili teže od onih uočenih u odraslih (uz uvažavanje ograničenja usporedbi između ispitivanja) uključivale su makulopapulozni osip (47,4%), produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (28,9%), rani početak kardiotoksičnosti (definiran kao smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) od > 10% do konačnog LVEF-a < 50% LVEF; 21,0%), teška hipokalijemija (13,2%), hiperglikemija (7,9%) i povećanje ALT-a (7,9%). Hipertenzija je uočena u 18,2% tih pedijatrijskih bolesnika.
Nema dostupnih podataka o dugoročnoj sigurnosti u pedijatrijskoj populaciji izvan trajanja ispitivanja (26 mjeseci). Stoga nema podataka o sigurnosti u pedijatrijskoj populaciji koji bi se odnosili na dugoročnu kardiotoksičnost lijeka Vyxeos liposomal, uključujući dugoročnu kardiotoksičnost kada se koristi u dozama iznad maksimalne kumulativne doze antraciklina tijekom života. Nema podataka o učincima liječenja lijekom Vyxeos liposomal na rast i sazrijevanje.
De novo AML
Sigurnost lijeka Vyxeos liposomal u kombinaciji s gemtuzumab ozogamicinom ispitivana je u 361 pedijatrijskog i mladog odraslog (< 22 godine) bolesnika u ispitivanju AAML1831 (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Nije prikupljen odnos štetnih događaja prema ispitivanom lijeku. 90,9 % bolesnika liječenih lijekom Vyxeos liposomal i gemtuzumab ozogamicinom imalo je najmanje jedan štetni događaj nastao tijekom liječenja (engl. treatment-emergent adverse event, TEAE). 286 (79,2 %) bolesnika liječenih lijekom Vyxeos liposomal i gemtuzumab ozogamicinom imalo je najmanje jedan TEAE stupnja 3 ili višeg. Najčešće prijavljeni TEAE-ovi prema preporučenom pojmu u bolesnika liječenih lijekom Vyxeos liposomal i gemtuzumab ozogamicinom bili su febrilna neutropenija (213 [59,0 %] sudionika), sepsa (131 [36,3 %] sudionik), hipertenzija (102 [28,3 %] sudionika), povišena vrijednost
alanin aminotransferaze (85 [23,5 %] sudionika), anoreksija (81 [22,4 %] sudionik), smanjena
ejekcijska frakcija (78 [21,6 %] sudionika) i hipokalijemija (77 [21,3 %] sudionika). Ukupni sigurnosni profil lijeka Vyxeos liposomal bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifičnog iskustva u liječenju predoziranja bolesnika. Ako dođe do predoziranja, može se očekivati egzacerbacija nuspojava povezanih s lijekom Vyxeos liposomal i potrebno je pružiti potporno liječenje (uključujući lijekove protiv infekcije, transfuzije krvi i trombocita, faktore stimulacije kolonija i intenzivnu njegu po potrebi) dok se bolesnik ne oporavi. Pažljivo promatrajte bolesnika kroz vrijeme kako biste uočili znakove kardiotoksičnosti i pružili odgovarajuće potporno liječenje kada je klinički indicirano.
Farmakološka svojstva - Vyxeos 44 mg/100 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastični lijekovi, kombinacija antineoplastičnih lijekova,
citarabin i daunorubicin, ATK oznaka: L01XY01.
Mehanizam djelovanja
Vyxeos liposomal je liposomalna formulacija fiksne kombinacije daunorubicina i citarabina s molarnim omjerom 1:5. Uočeno je in vitro i in vivo da molarni omjer 1:5 maksimizira sinergističku antitumorsku aktivnost u AML-u.
Daunorubicin ima antimitotičku i citotoksičnu aktivnost, koju postiže formiranjem kompleksa s DNA, inhibiranjem aktivnosti topoizomeraze II, inhibiranjem aktivnosti DNA polimeraze, utjecanjem na regulaciju ekspresije gena i proizvodnjom slobodnih radikala koji oštećuju DNA.
Citarabin je antineoplastični lijek specifičan za određenu fazu staničnog ciklusa, a zahvaća stanice samo tijekom S faze stanične diobe. Intracelularno, citarabin se pretvara u citarabin-5-trifosfat (ara-CTP), koji je aktivni metabolit. Mehanizam djelovanja nije potpuno jasan, ali izgleda da ara-CTP djeluje prvenstveno kroz inhibiciju sinteze DNA. Ugrađivanje u DNA i RNA može također doprinositi citotoksičnosti citarabina. Citarabin je citotoksičan za proliferirajuće stanice sisavaca u kulturi.
Liposomi lijeka Vyxeos liposomal pokazuju produžen poluvijek u plazmi nakon intravenske infuzije, s više od 99% daunorubicina i citarabina u plazmi koji ostaju inkapsulirani unutar liposoma. Vyxeos liposomal isporučuje sinergističku kombinaciju daunorubicina i citarabina u leukemične stanice kroz produženo vrijeme. Na temelju podataka u životinja, liposomi lijeka Vyxeos liposomal akumuliraju se i ostaju u visokim koncentracijama u koštanoj srži, odakle se preferencijalno unose neoštećeni u
leukemične stanice tijekom aktivnog procesa unosa. U miševa s leukemijom, liposomi se unose u leukemične stanice u većoj mjeri nego u zdrave stanice koštane srži. Nakon internalizacije, liposomi lijeka Vyxeos liposomal se razgrađuju, otpuštajući daunorubicin i citarabin unutar unutarstaničnog okruženja, omogućujući lijeku svoju sinergističku antineoplastičnu aktivnost.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Vyxeos liposomal u odraslih u liječenju novodijagnosticiranog AML-a procijenjena je u jednom kontroliranom kliničkom ispitivanju (Ispitivanje 301), a djelotvornost lijeka Vyxeos liposomal u pedijatrijskih bolesnika u liječenju relapsa AML-a procijenjena je u jednom kliničkom ispitivanju AAML 1421.
Ispitivanje 301 u bolesnika s neliječenim visokorizičnim AML-om
Ispitivanje 301 bilo je randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje superiornosti faze 3 s paralelnim skupinama u kojemu se procjenjivao Vyxeos liposomal u odnosu na standardnu kombinaciju citarabina i daunorubicina (7+3) u 309 bolesnika između 60 i 75 godina s neliječenim visokorizičnim AML-om. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici sa sljedećim podvrstama AML-a: AML povezan s terapijom (t-AML), AML iz mijelodisplastičnog sindroma (MDS AML) i AML iz kronične mijelomonocitne leukemije (KMMoL AML) s dokumentiranim MDS-om ili KMMoL-om u anamnezi prije transformacije u AML i de novo AML s promjenama kariotipa karakterističnim za mijelodisplaziju (prema kriterijima SZO iz 2008.).
Ispitivanje je obuhvaćalo 2 faze: 1) Fazu liječenja tijekom koje su bolesnici primali do 2 indukcijska i 2 konsolidacijska ciklusa i 2) Fazu praćenja, koja je započela 30 dana nakon zadnjeg indukcijskog ili konsolidacijskog ciklusa i nastavila do 5 godina od randomizacije. Broj indukcija i konsolidacija koje je bolesnik primio ovisio je o potpunom odgovoru (engl. complete response, CR) ili potpunom odgovoru s nepotpunim oporavkom (engl. complete response with incomplete recovery, CRi), koji je potvrđen procjenom koštane srži. Samo u kliničkim ispitivanjima, Vyxeos
liposomal 100 jedinica/m2/dan (jednako 44 mg/100 mg/m2) primijenjen je intravenski tijekom
90 minuta 1., 3, i 5. dana za prvu indukciju te 1. i 3. dana za bolesnike kojima je bila potrebna druga indukcija. Druga indukcija bila je izrazito preporučena u bolesnika koji nisu postigli CR ili CRi u prvom indukcijskom ciklusu, a obavezna u bolesnika koji su postigli preko 50% smanjenja u postotku blasta. Liječenje nakon remisije transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica bilo je dopušteno umjesto ili nakon konsolidacijske kemoterapije. Za konsolidacijske cikluse, samo u kliničkim ispitivanjima, doza lijeka Vyxeos liposomal smanjena je na 65 jedinica/m2/dan (jednako
29 mg/65 mg/m2) 1. i 3. dana. U skupini 7+3, prva indukcija sastojala se od citarabina 100 mg/m2/dan od 1. do 7. dana kontinuiranom infuzijom i daunorubicina 60 mg/m2/dan 1., 2. i 3. dana, dok je drugi indukcijski i konsolidacijski citarabin doziran od 1. do 5. dana i daunorubicin 1. i 2. dana.
U skupinu s lijekom Vyxeos liposomal randomizirano je 153 bolesnika, a u kontrolnu skupinu 7+3 randomizirano je 156 bolesnika. Medijan dobi randomiziranih bolesnika bio je 68 godina (raspon 60-75 godina), 61% bilo je muškaraca, a 88% imalo je opće stanje 0-1 prema ljestvici ECOG. Na početku ispitivanja, 20% imalo je t-AML, 54% imalo je AML s prethodnim hematološkim poremećajem, a 25% imalo je de novo AML s citogenetskim poremećajima povezanima s mijelodisplazijom; 34% prethodno je liječeno hipometilirajućim lijekom za MDS; 54% imalo je nepovoljan kariotip.
Demografska i početna obilježja bolesti bila su općenito uravnotežena između skupina u ispitivanju. Mutacija FLT3 utvrđena je u 15% (43/279) testiranih bolesnika, a mutacija NPM1 utvrđena je u 9% (25/283) testiranih bolesnika.
Primarni ishod bio je ukupno preživljenje mjereno od datuma randomizacije do smrtnog slučaja bilo kojeg uzroka. Vyxeos liposomal je dokazao superiornost u ukupnom preživljenju u ITT populaciji u usporedbi s režimom liječenja 7+3 lijekom usporedbe (Slika 1). Medijan preživljenja u terapijskoj skupini lijeka Vyxeos liposomal bio je 9,56 mjeseci u usporedbi sa 5,95 mjeseci u terapijskoj skupini 7+3 (omjer hazarda = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, dvostrani log-rang test p = 0,005).
Ukupna stopa transplantacije hematopoetskih matičnih stanica bila je 34% (52/153) u skupini koja je
primala lijek Vyxeos liposomal i 25% (39/156) u kontrolnoj skupini.
Događaji/ N Medijan prež. (95% CI)
Mjeseci od randomizacije
Preživljenje (%)
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja, ITT populacija
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje 301
| Vyxeos liposomal N=153 | 7+3N=156 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Medijan preživljenja, mjeseci (95%-tni CI) | 9,56 (6,60; 11,86) | 5,95 (4,99; 7,75) |
| Omjer hazarda (95%-tni CI) | 0,69 (0,52; 0,90) | |
| p-vrijednost (2-strana) a | 0,005 | |
| Preživljenje bez događaja | ||
| Medijan preživljenja, mjeseci (95%-tni CI) | 2,53 (2,07; 4,99) | 1,31 (1,08; 1,64) |
| Omjer hazarda (95%-tni CI) | 0,74 (0,58; 0,96) | |
| p-vrijednost (2-strana) a | 0,021 | |
| Stopa potpunog odgovora | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Omjer izgleda (95%-tni CI) | 1,69 (1,03; 2,78) | |
| p-vrijednost (2-strana) b | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Omjer izgleda (95%-tni CI) | 1,77 (1,11; 2,81) | |
| p-vrijednost (2-strana) b | 0,016 | |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; CR= potpun odgovor; CRi= potpun odgovor s nepotpunim oporavkom
a p-vrijednost iz stratificiranog log-rang testa raslojenog prema dobi i podvrsti AML-a
b p-vrijednost iz stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel testa raslojenog prema dobi i podvrsti AML-a
60-mjesečno praćenje
60-mjesečna ukupna stopa preživljenja bila je viša za skupinu koja je primala lijek Vyxeos liposomal
(18%) u usporedbi s terapijskom skupinom 7+3 (8%); omjer hazarda bio je 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Pedijatrijska populacija
Relaps AML-a
Djelotvornost lijeka Vyxeos liposomal u monoterapiji procijenjena je u ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom (AAML 1421) provedenom radi procjene sigurnosti i djelotvornosti lijeka Vyxeos liposomal u 38 pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika u dobi od 1 do 21 godine starosti s AML-om u prvom relapsu. Terapija ispitivanim lijekom sastojala se od jednog indukcijskog ciklusa lijeka Vyxeos liposomal u dozi od 59 mg/135 mg/m2 primijenjenog intravenski tijekom 90 minuta 1., 3. i
5. dana, nakon čega je slijedila primjena fludarabina, citarabina i G-CSF (FLAG) u drugom ciklusu. Medijan dobi bolesnika bio je 11 godina (raspon 1-21 godine). Osam (21%) bolesnika bilo je između 18 i 21 godine. Bolesnici koji su primali > 450 mg/m2 ekvivalenta daunorubicina bili su isključeni iz ispitivanja.
Primarna mjera ishoda bila je stopa ukupnog odgovora (definirana kao CR ili CRp) nakon primjene lijeka Vyxeos liposomal (1. ciklus), nakon čega je slijedio FLAG (2. ciklus). Stopa ukupnog odgovora bila je 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Nakon 1. ciklusa, 16 (43%) bolesnika imalo je odgovor na liječenje CR + CRp, uključujući 14 (38%) bolesnika koji su postigli CR, a na temelju dostupnih podataka u 7 bolesnika s relapsom medijan trajanja CR-a bio je 284 dana.
De novo AML
Djelotvornost lijeka Vyxeos liposomal u pedijatrijskih bolesnika s de novo AML-om ispitivana je u otvorenom randomiziranom ispitivanju faze 3 (AAML 1831) u kojem se uspoređivala standardna kemoterapija (citarabin/daunorubicin) plus gemtuzumab ozogamicin (GO) (skupina A) s lijekom Vyxeos liposomal plus GO (skupina B). Skupina koja je primala Vyxeos liposomal uključivala je 361 pedijatrijskog i mladog odraslog bolesnika mlađeg od 22 godine. Na temelju rezultata planirane
privremene analize, uključivanje u skupinu B (Vyxeos liposomal plus GO) prekinuto je i prijevremeno završeno zbog nedostatka korisnosti. Medijan preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS, primarna mjera ishoda) nije se mogao procijeniti za skupinu A, a za skupinu B procijenjen je kao 30,9 mjeseci (95 % CI; 20,9-NC). Procijenjeni omjer hazarda (95 % CI) bio je 1,39 (1,09-1,77). Osim toga, iako medijan ukupnog preživljenja za obje skupine nije bio procjenjiv, procijenjeni omjer hazarda (95 % CI) bio je 1,08 (0,78-1,48).
Farmakokinetika daunorubicina i citarabina primijenjenih kao Vyxeos liposomal ispitivana je u odraslih bolesnika koji su primali dozu daunorubicina 44 mg/m2 i citarabina 100 mg/m2 u obliku intravenske infuzije u trajanju od 90 minuta 1., 3. i 5. dana. Farmakokinetika oba lijeka bila je temeljena na ukupnim koncentracijama u plazmi (tj. inkapsuliranog i neinkapsuliranog lijeka). Nakon doze primijenjene 5. dana, srednja (% koeficijent varijacije [CV]) maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) daunorubicina bila je 26,0 (32,7%) µg/ml, a citarabina 62,2 (33,7%) µg/ml. Srednja (%CV) površina ispod krivulje (AUC) tijekom jednog intervala doziranja za daunorubicin bila je 637 (38,4%) µg∙h/ml, a za citarabin bila je 1900 (44,3%) µg∙h/ml.
Kada su daunorubicin i citarabin primijenjeni kao sastojci lijeka Vyxeos liposomal, čini se da liposomi upravljaju njihovom raspodjelom u tkivima te brzinom eliminacije; stoga, dok neliposomalni lijekovi imaju značajno različit klirens (CL), volumen distribucije (V) i terminalni poluvijek (t1/2), Vyxeos liposomal izaziva konvergenciju tih farmakokinetičkih parametara.
Omjer akumulacije bio je 1,3 za daunorubicin i 1,4 za citarabin. Nije bilo dokaza o kinetici ovisnoj o vremenu niti o većim odstupanjima od proporcionalnosti doze u rasponu od 1,3 mg/3 mg po m2 do 59 mg/134 mg po m2 (0,03 do 1,3 puta odobrena preporučena doza).
Distribucija
Volumen distribucije (%CV) za daunorubicin je 6,6 l (36,8%), a za citarabin je 7,1 l (49,2%). Vezanje na proteine plazme nije procijenjeno.
Metabolizam i biotransformacija
Slično neliposomalnom daunorubicinu i citarabinu, nakon otpuštanja iz liposoma lijeka Vyxeos liposomal, daunorubicin i citarabin u velikoj mjeri se metaboliziraju u tijelu. Daunorubicin većinom kataliziraju jetrene i izvan jetrene aldo-keto reduktaze i karbonil reduktaze u aktivni metabolit daunorubicinol. Citarabin se metabolizira uz pomoć citidin deaminaze u inaktivan metabolit 1-β (beta)-D-arabinofuranoziluracil (AraU). Za razliku od neliposomalnog daunorubicina i citarabina, koji se brzo metaboliziraju u svoje metabolite, daunorubicin i citarabin nakon primjene lijeka Vyxeos
liposomal slobodne su baze inkapsulirane u liposome. Profili koncentracije u plazmi naspram vremena dobiveni od 13 do 26 bolesnika koji su dobili Vyxeos liposomal 100 jedinica/m2 (što odgovara
44 mg/m2 daunorubicina i 100 mg/m2 citarabina) 1., 3. i 5. dana pokazuju da je omjer srednjih AUClast metabolit:ishodišni spoj za daunorubicinol i AraU bio 1,79% za daunorubicin i 3,22% za citarabin; što je niže od onih koji su tipično prijavljivani za neliposomalne lijekove, ~40-60% za daunorubicinol:daunorubicin i ~80% za AraU:citarabin. Niži postoci omjera metabolit:ishodišni spoj nakon primjene lijeka Vyxeos liposomal pokazuju da se većina ukupnog daunorubicina i citarabina u krvotoku nalazi u liposomima lijeka Vyxeos liposomal, gdje su nedostupni enzimima koji ih metaboliziraju.
Eliminacija
Vyxeos liposomal pokazuje produženi poluvijek (% CV) od 31,5 h (28,5%) za daunorubicin i 40,4 h (24,2%) za citarabin, s tim da više od 99% daunorubicina i citarabina u plazmi ostaje inkapsulirano u liposomima. Klirens (% CV) je 0,16 l/h (53,3%) za daunorubicin i 0,13 l/h (60,2%) za citarabin.
Izlučivanje urinom daunorubicina i daunorubicinola čini 9% primijenjene doze daunorubicina, a izlučivanje urinom citarabina i AraU čini 71% primijenjene doze citarabina.
Posebne populacije
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nisu zapaženi klinički značajni učinci na parametre klirensa i volumena daunorubicina i citarabina na temelju starosti (od 1 do 81 godine), spola, rase, tjelesne mase, indeksa tjelesne mase i broja bijelih krvnih stanica .
Pedijatrijska populacija
Dozom normalizirane srednje vrijednosti ukupne izloženosti daunorubicinu i citarabinu zabilježene u pedijatrijskih bolesnika nakon 59 mg/135 mg/m2 bile su usporedive s onima daunorubicinu i citarabinu nakon 44 mg/100 mg/m2 u odraslih.
Starija populacija
Farmakokinetika lijeka Vyxeos liposomal u bolesnika u dobi > 85 godina nije još procijenjena. Nema
dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju posebnog ispitivanja za procjenu utjecaja umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku lijeka Vyxeos liposomal i populacijske farmakokinetičke analize koja koristi podatke iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, nije zapažena značajna razlika u klirensu daunorubicina ili citarabina u bolesnika koji imaju postojeće blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s početnom normalnom funkcijom bubrega. Mogući utjecaj terminalne faze bubrežne bolesti liječene dijalizom na farmakokinetiku daunorubicina i citarabina primijenjenih kao lijek Vyxeos liposomal nije poznat (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ukupnog daunorubicina i citarabina nije bila izmijenjena u bolesnika s bilirubinom
≤ 50 µmol/l. Farmakokinetika u bolesnika s bilirubinom većim od 50 µmol/l nije poznata.
Farmaceutski podaci - Vyxeos 44 mg/100 mg
Distearoilfosfatidilkolin Distearoilfosfatidilglicerol Kolesterol
Bakrov glukonat
Trolamin (za podešavanje pH)
Saharoza
Neotvorene bočice
4 godine.
Stabilnost rekonstituirane suspenzije u bočici
Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je do 4 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C
kada se čuva u uspravnom položaju.
S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek je potrebno primijeniti odmah.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost
su korisnika.
Stabilnost razrijeđene infuzijske otopine
Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je do 4 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek je potrebno primijeniti odmah.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost
su korisnika.
Maksimalno kombinirano vrijeme čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i rekonstituiranog lijeka razrijeđenog u vrećici za infuziju je do 4 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Čuvati u uspravnom položaju. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 50 ml (staklo tipa 1) s čepom (klorobutilna guma) i prstenom (aluminij) koja sadrži 44 mg daunorubicina i 100 mg citarabina.
Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu, 2 bočice ili 5 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine
pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Vyxeos liposomal je citotoksičan lijek. Potrebno je pridržavati se odgovarajućih posebnih postupaka
prilikom rukovanja i zbrinjavanja lijeka. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.
Upute za pripremu
-
Odredite dozu i broj bočica lijeka Vyxeos liposomal na temelju tjelesne površine pojedinog
bolesnika onako kako je navedeno u dijelu 4.2.
-
Izvadite odgovarajući broj bočica lijeka Vyxeos liposomal iz hladnjaka i pričekajte da se
prilagode sobnoj temperaturi (od 15 °C od 30 °C) tijekom 30 minuta.
-
Zatim rekonstituirajte svaku bočicu sa 19 ml sterilne vode za injekcije štrcaljkom od 20 ml, i
odmah nakon toga pokrenite brojač vremena na 5 minuta.
-
Pažljivo vrtite kružnim pokretom sadržaj bočice tijekom 5 minuta, a svakih 30 sekundi nježno preokrenite bočicu naopako.
-
Nemojte zagrijavati, miješati ili jako mućkati.
-
Nakon rekonstitucije pustite da odstoji 15 minuta.
-
Rekonstituiran lijek treba biti neprozirna, ljubičasta, homogena disperzija, bez vidljivih čestica.
-
Ako se rekonstituiran lijek ne razrijedi odmah u vrećici za infuziju, može se čuvati u hladnjaku
(od 2 ºC do 8 ºC) do najviše 4 sata.
-
Nakon čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici do najviše 4 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC u uspravnom položaju, rekonstituirani lijek mora se odmah razrijediti u infuzijskoj otopini i primijeniti tijekom 90-minutnog trajanja infuzije.
-
Rekonstituirani lijek u bočici i rekonstituirani lijek razrijeđen u infuzijskoj otopini stabilni su tijekom maksimalnog kombiniranog vremena čuvanja do najviše 4 sata kada se čuvaju na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. Razdoblje stabilnosti od 4 sata za rekonstituirani lijek u bočici ne dopušta dodatno razdoblje od 4 sata stabilnosti nakon što se odgovarajuća doza iz rekonstituirane bočice razrijedi u infuzijskoj otopini.
-
Razdoblje stabilnosti od 4 sata kada se rekonstituirani lijek razrijeđen u vrećici za infuziju čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C ne uključuje vrijeme potrebno za rekonstituciju ili 90-minutno vrijeme trajanja infuzije.
-
Nakon razdoblja stabilnosti do najviše 4 sata, razrijeđena infuzijska otopina mora se
odmah primijeniti tijekom 90-minutnog vremena trajanja infuzije.
-
-
Izračunajte potreban volumen rekonstituiranog lijeka Vyxeos liposomal sljedećom formulom:
[potreban volumen (ml) = doza daunorubicina (mg/m2) x tjelesna površina bolesnika (m2)/2,2 (mg/ml)]. Koncentracija rekonstituirane otopine je 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicina i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) citarabina.
-
Nježno preokrenite svaku bočicu 5 puta prije izvlačenja koncentrata za razrjeđivanje.
-
Aseptičkom metodom izvucite izračunat volumen rekonstituiranog lijeka Vyxeos liposomal iz jedne ili više bočica sterilnom štrcaljkom i prenesite ga u vrećicu za infuziju koja sadrži 500 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5% otopine glukoze. U bočici možda preostane nešto lijeka. Zbrinite neiskorišten dio.
-
Nježno preokrenite vrećicu kako biste promiješali otopinu. Razrjeđivanje rekonstituiranog lijeka rezultira translucentnom, homogenom disperzijom tamno ljubičaste boje.
-
Ako se razrijeđena infuzijska otopina ne iskoristi odmah, može se čuvati u hladnjaku (od 2 ºC do 8 ºC) do najviše 4 sata.
-
Nježno preokrenite vrećicu kako biste promiješali otopinu nakon držanja u hladnjaku.
Upute za primjenu
-
Lijek Vyxeos liposomal nemojte miješati s drugim lijekovima, niti primjenjivati kao infuziju s
drugim lijekovima.
-
Primijenite Vyxeos liposomal intravenskom infuzijom konstantne brzine tijekom 90 minuta pomoću infuzijske pumpe kroz centralni venski kateter ili periferno uveden centralni kateter. Za intravensku infuziju lijeka Vyxeos liposomal može se koristiti linijski membranski filtar, pod uvjetom da je minimalni promjer pora filtra veći od ili jednak 15 µm.
-
Isperite liniju nakon primjene otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije.
Ovaj lijek može predstavljati opasnost za okoliš zbog svoje citotoksične i antimitotičke aktivnosti, što bi moglo izazvati učinke na reprodukciju. Sav materijal korišten za razrjeđivanje i primjenu treba zbrinuti sukladno nacionalnim propisima primjenjivim za zbrinjavanje antineoplastičnih lijekova.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.