MEPACT 4 mg prašak za koncentrat za disperziju za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MEPACT 4 mg
MEPACT je indiciran kod djece, adolescenata i mladih odraslih za liječenje resektabilnog nemetastatskog osteosarkoma visokog stupnja malignosti nakon makroskopski potpune kirurške resekcije. Koristi se u kombinaciji s postoperacijskom polikemoterapijom. Sigurnost i djelotvornost su ocijenjene u ispitivanjima na bolesnicima koji su bili u dobi od 2 do 30 godina pri postavljanju dijagnoze (vidjeti dio 5.1).
Liječenje mifamurtidom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju osteosarkoma.
Doziranje
Preporučena doza mifamurtida za sve bolesnike je 2 mg/m2 tjelesne površine. Treba ga primijeniti kao adjuvantnu terapiju nakon resekcije: dva puta tjedno s razmakom od najmanje 3 dana tijekom
12 tjedana, nakon čega slijedi primjena jedan puta tjedno tijekom dodatnih 24 tjedana, odnosno
ukupno 48 infuzija u 36 tjedana. Posebne populacije
Odrasli > 30 godina
Nijedan od bolesnika s osteosarkomom liječenih u ispitivanjima nije bio u dobi od 65 godina ili stariji, a u randomiziranom ispitivanju faze III bili su uključeni samo bolesnici u dobi do 30 godina. Stoga nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka MEPACT kod bolesnika starijih od 30 godina.
Oštećenje bubrega ili jetre
Nema klinički značajnog utjecaja blagog do umjerenog oštećenja bubrega (klirens
kreatinina ≥ 30 ml/min) ili jetre (Child-Pugh stadij A ili B) na farmakokinetiku mifamurtida; stoga kod tih bolesnika nije potrebna prilagodba doze. Međutim, kako je kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre veća varijabilnost farmakokinetike mifamurtida (vidjeti dio 5.2), a podaci o sigurnosti primjene
kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre su ograničeni, preporučuje se oprez pri primjeni
mifamurtida kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.
Nema farmakokinetičkih podataka o mifamurtidu kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili jetre te je kod tih bolesnika pri primjeni mifamurtida potreban oprez. Preporučuje se nastaviti pratiti funkciju bubrega i jetre ako se mifamurtid koristi nakon završetka kemoterapije, sve do završetka terapije.
Pedijatrijska populacija < 2 godine
Sigurnot i djelotvornost mifamurtida u djece u dobi od 0 do 2 godine nije utvrđena. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
MEPACT se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 1 sata. MEPACT se ne smije primijeniti kao bolus injekcija.
Za dodatne upute o rekonstituciji, filtriranju s priloženim filtrom i razrjeđivanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ciklosporinom ili drugim inhibitorima kalcineurina (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s visokim dozama nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, inhibitori ciklooksigenaze) (vidjeti dio 4.5).
Smetnje disanja
Kod bolesnika s astmom ili drugom kroničnom opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi, potrebno je razmisliti o profilaktičkoj primjeni bronhodilatatora. Kod dva bolesnika s postojećom astmom pojavile su se blage do umjerene smetnje disanja povezane s terapijom (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi jaka respiratorna reakcija, potrebno je prekinuti primjenu mifamurtida i započeti primjereno liječenje.
Neutropenija
Primjena mifamurtida bila je često povezana s prolaznom neutropenijom, obično kad se je koristio istodobno s kemoterapijom. Epizode febrilne neutropenije treba pratiti i primjereno zbrinjavati.
Mifamurtid se može davati u razdobljima neutropenije, ali posljedičnu vrućicu koja se pripisuje liječenju treba pomno nadzirati. Ako vrućica ili zimica traju dulje od 8 sati nakon primjene mifamurtida, potrebno je uzeti u obzir moguću sepsu.
Upalni odgovor
Povezanost mifamurtida sa znakovima naglašenog upalnog odgovora, uključujući perikarditis i pleuritis, nije česta. Lijek treba koristiti s oprezom kod bolesnika s autoimunim, upalnim ili drugim kolagenskim bolestima u anamnezi. Tijekom primjene mifamurtida kod bolesnika treba obratiti pažnju na neuobičajene znakove ili simptome, poput artritisa ili sinovitisa, koji ukazuju na nekontroliranu upalnu reakciju.
Kardiovaskularni poremećaji
Bolesnike koji u anamnezi imaju vensku trombozu, vaskulitis ili nestabilnu kardiovaskularnu bolest treba tijekom primjene mifamurtida pomno nadzirati. Ako simptomi ustraju ili se pogoršavaju, primjenu treba odgoditi ili prekinuti. Pri vrlo visokim dozama kod životinja je primijećeno krvarenje. To se ne očekuje kod preporučenih doza, ali preporučuje se nakon prve doze i ponovno nakon nekoliko doza provjeriti parametre zgrušavanja.
Alergijske reakcije
S liječenjem mifamurtidom povezane su povremene alergijske reakcije, uključujući osip, nedostatak zraka i hipertenziju stupnja 4 (vidjeti dio 4.8). Razlikovanje alergijske reakcije od pretjeranog upalnog odgovora može biti teško, no kod bolesnika treba pratiti znakove alergijske reakcije.
Gastrointestinalna toksičnost
Mučnina, povraćanje i gubitak apetita su vrlo česte nuspojave mifamurtida (vidjeti dio 4.8). Gastrointestinalna toksičnost može biti pojačana kad se mifamurtid koristi u kombinaciji s visokim dozama polikemoterapije i povezana je s češćom primjenom parenteralne prehrane.
MEPACT sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici.
Provedena su ograničena ispitivanja interakcija mifamurtida s kemoterapijom. Iako ta ispitivanja nisu
konačna, nema dokaza da mifamurtid ometa antitumorsko djelovanje kemoterapije ili obrnuto.
Preporučuje se razdvojiti vrijeme primjene mifamurtida i doksorubicina ili drugih lipofilnih lijekova koji se koriste u istom režimu kemoterapije.
Istodobna primjena mifamurtida sa ciklosporinom ili drugim inhibitorima kalcineurina je kontraindicirana zbog njihovog pretpostavljenog utjecaja na funkciju makrofaga i mononuklearnih fagocita u slezeni (vidjeti dio 4.3).
Također, in vitro je dokazano da visoke doze NSAIL (inhibitora ciklooksigenaze) mogu zaustaviti djelovanje liposomalnog mifamurtida na aktivaciju makrofaga. Stoga je primjena visokih doza NSAIL kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Budući da se djelovanje mifamurtida temelji na stimulaciji imunološkog sustava, tijekom liječenja
mifamurtidom treba izbjegavati kroničnu ili rutinsku primjenu kortikosteroida.
In vitro ispitivanja interakcija pokazala su da liposomalni i neliposomalni mifamurtid ne inhibira metaboličku aktivnost citokroma P450 u združenim ljudskim mikrosomima jetre. Liposomalni i neliposomalni mifamurtid ne potiču metaboličku aktivnost ili transkripciju citokroma P450 u primarnim kulturama svježe izoliranih ljudskih hepatocita. Za mifamurtid se, stoga, ne očekuju interakcije s metabolizmom tvari koje su supstrat za jetreni citokrom P450.
U velikom kontroliranom randomiziranom ispitivanju, mifamurtid primijenjen u preporučenoj dozi i prema preporučenom rasporedu s drugim lijekovima koji su toksični za bubrege (cisplatin, ifosfamid) ili jetru (metotreksat u visokoj dozi, ifosfamid) nije pojačao toksičnost i nije bilo potrebe za prilagodbu doze mifamurtida.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni mifamurtida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačni zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Mifamurtid se ne preporučuje koristiti tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se mifamurtid u majčino mlijeko kod ljudi. Izlučivanje mifamurtida u mlijeko nije ispitivano kod životinja. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja mifamurtidom za ženu.
Plodnost
Nisu provedena namjenska ispitivanja plodnosti povezana s mifamurtidom (vidjeti dio 5.3).
MEPACT ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Omaglica, vrtoglavica, umor i zamućen vid pokazali su se kao vrlo česte ili česte nuspojave liječenja mifamurtidom.
Sažetak sigurnosnog profila
Mifamurtid je ispitivan kao jedini lijek u liječenju 248 bolesnika s pretežno uznapredovalim zloćudnim bolestima u ranom kliničkom ispitivanju faze I i II sa jednom skupinom. Najčešće nuspojave su zimica, pireksija, umor, mučnina, tahikardija i glavobolja. Za većinu vrlo često prijavljenih nuspojava, kao što je prikazano u zbirnoj tablici koja slijedi, smatra se da su povezane s mehanizmom djelovanja mifamurtida (vidjeti tablicu 1). Većina ovih nuspojava prijavljene su kao ili blage ili umjerene.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorije učestalosti | Nuspojava (preporučeni pojam) |
| Infekcije i infestacije | Često | Sepsa, celulitis, nazofaringitis, infekcija na mjestu katetera, infekcije gornjih dišnih puteva, infekcije mokraćnih puteva, faringitis, Herpes simplex infekcija |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Često | Maligna bol |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Anemija |
| Često | Leukopenija, trombocitopenija, granulocitopenija, febrilna neutropenija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Anoreksija |
| Često | Dehidracija, hipokalemija, smanjeni apetit | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Stanje konfuzije, depresija, nesanica, anksioznost |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja, omaglica |
| Često | Parestezija, hipoestezija, tremor, somnolencija, letargija | |
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha |
| Srčani poremećaji | Vrlo često | Tahikardija |
| Često | Cijanoza, palpitacije | |
| Nepoznato | Perikardijalni izljev | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija, hipotenzija |
| Često | Flebitis, navale crvenila, bljedilo | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | Dispneja, tahipneja, kašalj |
| Često | Pleuralni izljev, pogoršanje dispneje, produktivni kašalj, hemoptiza, piskanje, epistaksa, dispneja u naporu, začepljenje sinusa, začepljenje nosa, faringolaringealna bol | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Povraćanje, proljev, konstipacija, bol u abdomenu, mučnina |
| Često | Bol u gornjem dijelu abdomena, dispepsija, distenzija abdomena, bol u donjem dijelu abdomena | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Hepatička bol |
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorije učestalosti | Nuspojava (preporučeni pojam) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Hiperhidroza |
| Često | Osip, svrbež, eritem, alopecija, suha koža | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima |
| Često | Grčevi mišića, bol u vratu, bol u preponama, bol u kostima, bol u ramenu, bol u stijenci prsišta, mišićno-koštana ukočenost | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | Hematurija, dizurija, polakizurija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Često | Dismenoreja |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Vrućica, zimica, umor, hipotermija, bol, malaksalost, astenija, bol u prsištu |
| Često | Periferni edem, edem, upala sluznice, eritem na mjestu infuzije, reakcije na mjestu infuzije, bol na mjestu katetera, nelagoda u prsištu, osjećaj hladnoće | |
| Pretrage | Često | Smanjenje tjelesne težine |
| Operativni i medicinski postupci | Često | Postproceduralna bol |
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija je bila vrlo često prijavljivana kad se mifamurtid koristio istodobno s kemoterapeuticima. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju, pojavnost mijeloidnih malignosti (akutna mijeloidna leukemija/mijelodisplastični sindrom) bila je jednaka kod bolesnika koji su dobivali MEPACT uz kemoterapiju kao i kod bolesnika koji su primali samo kemoterapiju ( 2,1%).
Poremećaji metabolizma i prehrane
Anoreksija (21%) je bila vrlo često prijavljivana u ispitivanjima I i II faze mifamurtida.
Poremećaji živčanog sustava
Sukladno drugim općim simptomima, vrlo česti poremećaji živčanog sustava bili su glavobolja (50%)
i omaglica (17%). Jedan bolesnik iz ispitivanja faze III imao je 2 epizode epileptičkog napadaja
4. stupnja tijekom liječenja kemoterapijom i mifamurtidom. Druga epizoda uključivala je višestruke grand mal epileptičke napadaje tijekom više dana. U preostalom vremenu ispitivanja, liječenje mifamurtidom nastavljeno je bez ponovne pojave epileptičkog napadaja.
Poremećaji uha i labirinta
Iako se gubitak sluha može pripisati ototoksičnoj kemoterapiji, poput cisplatina, nejasno je može li MEPACT zajedno s polikemoterapijom pojačati gubitak sluha.U ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja) kod bolesnika koji su primali MEPACT i kemoterapiju zabilježen je viši postotak objektivnog i subjektivnog gubitka sluha (12% i 4%) u odnosu na bolesnike koji su primali samo kemoterapiju (7% i 1%). Svi bolesnici primili su ukupnu dozu cisplatina od 480 mg/m2 kao dio neoadjuvantnog i/ili adjuvantnog kemoterapijskog protokola.
Srčani i krvožilni poremećaji
U nekontroliranim ispitivanjima mifamurtida vrlo često su prijavljene blaga do umjerena tahikardija (50%), hipertenzija (26%) i hipotenzija (29%). U ranim ispitivanjima je zabilježen jedan ozbiljan slučaj subakutne tromboze, no u velikim randomiziranim ispitivanjima nije bilo ozbiljnih srčanih događaja povezanih s mifamurtidom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji dišnog sustava
Poremećaji dišnog sustava, uključujući dispneju (21%), kašalj (18%) i tahipneju (13%) prijavljivani su vrlo često, a 2 bolesnika s prethodno prisutnom astmom su u ispitivanju faze II razvila blage do umjerene smetnje disanja povezane s liječenjem lijekom MEPACT.
Poremećaji probavnog sustava
Poremećaji probavnog sustava su često bili povezani s primjenom mifamurtida, uključujući mučninu (57%) i povraćanje (44%) u oko polovice bolesnika, zatvor (17%), proljev (13%) i abdominalnu bol (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Hiperhidroza (11%) je bila vrlo česta kod bolesnika koji su mifamurtid primali u nekontroliranim ispitivanjima.
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Bol niske razine bila je vrlo česta kod bolesnika koji primaju mifamurtid, uključujući mijalgiju (31%), bol u leđima (15%), bol u ekstremitetima (12%) i artralgiju (10%).
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Većina bolesnika iskusila je zimicu (89%), vrućicu (85%) i umor (53%). Bile su uglavnom blage do umjerene, prolazne prirode i općenito s dobrim odgovorom na palijativno liječenje (npr. paracetamol za vrućicu). Drugi opći simptomi koji su tipično bili blagi do umjereni i vrlo česti uključivali su hipotermiju (23%), malaksalost (13%), bol (15%), asteniju (13%) i bol u prsištu (11%). Edem, nelagoda u prsištu, lokalne reakcije na mjestu infuzije ili katetera i „osjećaj hladnoće“ su manje često prijavljeni kod tih bolesnika, uglavnom u kasnijoj fazi maligne bolesti.
Pretrage
Kod jednog bolesnika s osteosarkomom u ispitivanju faze II koji je imao zabilježenu visoku vrijednost kreatinina, pokazalo se da je liječenje mifamurtidom bilo povezano s povećanjem ureje i kreatinina u krvi.
Poremećaji imunološkog sustava
U ispitivanju faze I, bila je jedna prijava ozbiljne alergijske reakcije koja se pojavila nakon prve infuzije mifamurtida, primijenjenog u dozi od 6 mg/m2. Bolesnik je imao drhtavicu, zimicu, vrućicu, mučninu, povraćanje, nekontrolirani kašalj, nedostatak zraka, cijanotičke usne, omaglicu, slabost, hipotenziju, tahikardiju, hipertenziju i hipotermiju što je dovelo do isključenja iz ispitivanja. U ispitivanju faze III bila je, također, i jedna prijava alergijske reakcije stupnja 4 (hipertenzija) koja je zahtjevala hospitalizaciju bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Maksimalna podnošljiva doza u ispitivanjima faze I bila je 4-6 mg/m2 s velikom varijabilnosti nuspojava. Znakovi i simptomi koji su bili povezani s višim dozama i/ili su ograničavali dozu nisu bili po život opasni, a uključivali su vrućicu, zimicu, umor, mučninu, povraćanje, glavobolju i hipotenziju ili hipertenziju.
Zdravi odrasli dobrovoljac je slučajno primio jednokratnu dozu od 6,96 mg mifamurtida i imao prolaznu ortostatsku hipotenziju povezanu s liječenjem.
U slučaju predoziranja preporučuje se započeti prikladno suportivno liječenje. Suportivne mjere treba temeljiti na institucijskim smjernicama i opaženim kliničkim simptomima. Primjeri uključuju paracetamol za vrućicu, zimicu i glavobolju te antiemetike (osim steroida) za mučninu i povraćanje.
Farmakološka svojstva - MEPACT 4 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, Ostali imunostimulatori, ATK oznaka: L03AX15 Mehanizam djelovanja
Mifamurtid (muramil tripeptid fosfatidil etanolamin, MTP-PE) je potpuno sintetski derivat muramil dipeptida (MDP), najmanje imunostimulacijske komponente stanične stijenke Mycobacterium sp. koja se javlja u prirodi. Ima slične imunostimulirajuće učinke kao i prirodni MDP. MEPACT je liposomalna formulacija koja je posebno dizajnirana za in vivo ciljanje makrofaga putem intravenske infuzije.
MTP-PE je specifični ligand NOD2, receptora koji se prvenstveno nalazi na monocitima, dendritičkim stanicama i makrofazima. MTP-PE je potentni aktivator monocita i makrofaga. Aktivacija ljudskih makrofaga mifamurtidom povezana je sa stvaranjem citokina, uključujući tumor nekrotizirajući faktor (TNF-α), interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 i IL-12 te adhezijskih molekula, uključujući limfocitni funkcionalni antigen-1 (LFA-1) i međustaničnu adhezijsku molekulu-1 (ICAM-1). In vitro tretirani ljudski monociti ubijali su alogene i autologne tumorske stanice (uključujući melanom, karcinom jajnika, kolona i bubrega), ali nisu toksično djelovali na normalne stanice.
In vivo primjena mifamurtida rezultirala je inhibicijom tumorskog rasta kod miševa i štakora s metastazama na plućima, s karcinomom kože i jetre te s fibrosarkomom. Mifamurtid kao adjuvanta terapija značajno je produžio preživljavanje bez bolesti kod pasa s osteosarkomom i hemangiosarkomom. Točni mehanizam kojim aktivacija monocita i makrofaga mifamurtidom dovodi do antitumorske aktivnosti kod životinja i ljudi nije još poznat.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost liposomalnog mifamurtida ispitana je u više od 700 bolesnika s različitim vrstama i
stupnjevima raka te u 21 zdravog odraslog ispitanika (vidjeti dio 4.8).
U randomiziranom ispitivanju faze III na 678 bolesnika (raspon godina od 1,4 do 30,6) s novodijagnosticiranim resektabilnim osteosarkomom visokog stupnja malignosti, dodatak adjuvantne terapije mifamurtida kemoterapiji (s doksorubicinom, cisplatinom i metotreksatom s ili bez ifosfamida) značajno je povećao ukupno 6-godišnje preživljenje i rezultiralo je relativnim smanjenjem rizika od smrti od 28% (p=0,0313, omjer hazarda (HR) = 0,72 [95% interval pouzdanosti (CI): 0,53, 0,97]).
Pedijatrijska populacija
Na temelju prevalencije ove bolesti, u pivotalnim ispitivanjima ispitivana su djeca i mlađi odrasli. Međutim, nema dostupnih određenih analiza vezano za djelotvornost u podskupinama bolesnika < 18 godina starosti i ≥ 18 godina starosti.
Farmakokinetika mifamurtida ispitana je u zdravih odraslih ispitanika nakon intravenske infuzije
4 mg, kao i u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s osteosarkomom nakon intravenske infuzije 2 mg/m2.
U 21 zdravog odraslog ispitanika mifamurtid se brzo uklonio iz seruma (u minutama) s poluvijekom od 2,05 ± 0,40 sati, rezultirajući vrlo niskom serumskom koncentracijom ukupnog (liposomalnog i slobodnog) mifamurtida. Srednja vrijednost područja ispod krivulje AUC bila je 17,0 ± 4,86 h x nM, a Cmax (maksimalna koncentracija) bila je 15,7 ± 3,72 nM.
U 28 bolesnika s osteosarkomom u dobi od 6 do 39 godina serumske koncentracije ukupnog (liposomalnog i slobodnog) mifamurtida su brzo opadale sa srednjim poluvijekom od 2,04 ± 0,456 sati. BSA-normalizirani klirens i poluvijek bili su slični bez obzira na dob i u skladu s utvrđenim kod odraslih zdravih ispitanika, što govori u prilog preporučenoj dozi od 2 mg/m2.
U zasebnom ispitivanju u 14 bolesnika, srednje vrijednosti krivulje serumske koncentracije u vremenu ukupnog i slobodnog mifamurtida koje su procijenjivane nakon prve infuzije mifamutida i nakon posljednje infuzije 11 ili 12 tjedana kasnije bile su gotovo podudarne, a srednje vrijednosti AUC slobodnog mifamurtida nakon prve i posljednje infuzije bile su slične. Ti podaci pokazuju da se ni ukupni niti slobodni mifamurtid ne akumuliraju tijekom razdoblja liječenja.
Šest sati nakon injiciranja radioaktivno označenih liposoma koji sadrže 1 mg mifamurtida, radioaktivnost je zabilježena u jetri, slezeni, nazofarinksu, štitnoj žlijezdi i u manjem opsegu u plućima. Liposome su fagocitirale stanice retikuloendotelnog sustava. U 2 od 4 bolesnika s plućnim metastazama radioaktivnost je bila povezana s plućnim metastazama.
Metabolizam liposomalnog MTP-PE nije ispitivan u ljudi.
Nakon injiciranja radioaktivno označenih liposoma koji sadrže mifamurtid, srednja vrijednost poluvijeka radioaktivno označenog materijala bila je dvofazna sa α fazom od oko 15 minuta i terminalnim poluvijekom od približno 18 sati.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika jednostruke doze od 4 mg mifamurtida nakon jednosatne intravenske infuzije ispitana je u odraslih dobrovoljaca s blagim (n=9) ili umjerenim (n=8) oštećenjem bubrega i u zdravih odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom (n=16) usklađenih po dobi, spolu i tjelesnoj težini. Nije bilo utjecaja blagog (50 ml/min ≤ klirens kreatinina [CLcr] ≤ 80 ml/min) ili umjerenog
(30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) oštećenja bubrega na klirens ukupnog MTP-PE u usporedbi s onim opaženim u zdravih odraslih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min). Dodatno, sistemska izloženost AUC od nule do beskonačno (AUCinf) slobodnom (ne-liposomalnom) MTP-PE u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega bila je slična onoj opaženoj u zdravih odraslih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika jednostruke doze od 4 mg mifamurtida nakon jednosatne intravenske infuzije ispitana je u odraslih dobrovoljaca s blagim (Child-Pugh stadij A, n=9) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre i u zdravih odraslih s normalnom jetrenom funkcijom (n=19) usklađenih po dobi, spolu i tjelesnoj težini. Blago oštećenje jetre nije imalo utjecaja na sistemsku izloženost (AUCinf) ukupnom MTP-PE. Umjereno oštećenje jetre rezultiralo je malim povećanjem sistemske izloženosti (AUCinf ) ukupnom MTP-PE, s odnosom geometrijske srednje vrijednosti najmanjeg kvadrata (izraženim kao %) kod umjerenog oštećenja jetre u odnosu na usklađenu skupinu s normalnom funkcijom jetre od 119% (90% interval pouzdanosti [CI]: 94,1%-151%). Famakokinetička varijabilnost bila je veća u skupini s umjerenim oštećenjem jetre (koeficijent varijacije sistemske izloženosti [AUCinf] bio je 50% u odnosu na < 30% u drugim skupinama).
Srednja vrijednost poluvijeka ukupnog i slobodnog MTP-PE kod blagog oštećenja jetre bila je
2,02 sata i 1,99 sati te je bila usporediva s onom kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre (2,15 sati
i 2,26 sata). Srednja vrijednost poluvijeka ukupnog i slobodnog MTP-PE kod umjerenog oštećenja jetre bila je 3,21 i 3,15 sati. Dodatno, geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUCinf slobodnog (ne-liposomalnog) MTP-PE kod blagog i umjerenog oštećenja jetre bila je 47% viša od odgovarajućih vrijednosti u skupini s normalnom funkcijom jetre. Smatra se da te promjene nisu klinički značajne jer je maksimalna podnošljiva doza mifamurtida (4-6 mg/m2) 2-3 puta veća od preporučene doze
(2 mg/m2).
Farmaceutski podaci - MEPACT 4 mg
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfokolin (POPC)
1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serin mononatrijeva sol (OOPS)
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorena bočica s praškom
3 godine
Rekonstituirana suspenzija
Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazane su tijekom 6 sati na temperaturi do 25ºC.
S mikrobiološkog stajališta, preporučuje se odmah primijeniti pripremljenu suspenziju. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja rekonstituirane, profiltrirane i razrijeđene otopine prije primjene rekonstituiranog lijeka ne smiju prijeći 6 sati na temperaturi od 25°C. Otopinu ne čuvati u hladnjaku i ne zamrzavati.
Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml sa sivim čepom od butilne gume, aluminijskim prstenom i
plastičnom flip-off kapicom koja sadrži 4 mg mifamurtida.
Jedna kutija sadrži 1 jednu bočicu i 1 jednokratni, nepirogeni sterilni filtar za MEPACT pakiran u PVC blister.
i druga rukovanja lijekom
MEPACT se mora rekonstituirati, profiltrirati kroz priloženi filtar i dalje razrijediti aseptičkim
postupkom, prije primjene.
Jednu bočicu treba rekonstituirati s 50 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju. Nakon rekonstitucije, jedan ml suspenzije u bočici sadrži 0,08 mg mifamurtida. Volumen rekonstituirane suspenzije koji odgovara izračunatoj dozi izvuče se kroz priloženi filtar i dalje razrijedi s dodatnih 50 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju prema detaljnim uputama u nastavku.
Rekonstituirana, profiltrirana i razrijeđena suspenzija za infuziju je homogena, bijela do bjelkasta, mutna liposomalna suspenzija, bez vidljivih čestica te bez pjene i nakupina lipida.
Upute za pripremu MEPACT intravenske infuzije
Oprema priložena u jednom pakiranju:
-
MEPACT prašak za koncentrat za disperziju za infuziju (bočica)
-
Filtar za MEPACT
Oprema koja je potrebna, ali nije priložena:
-
0,9%-tna (9 mg/ml) otopina natrijeva klorida za injekciju, vrećica od 100 ml
-
1 jednokratna sterilna štrcaljka od 60 ili 100 ml sa luer lock spojnicom
-
2 srednje (18G) sterilne injekcijske igle
Preporučuje se da se rekonstituciju liposomalne suspenzije treba izvoditi u kabinetu s laminarnim
protokom zraka uz primjenu sterilnih rukavica i aseptičkim postupkom.
Liofilizirani prašak mora prije rekonstitucije, filtriranja kroz priloženi filtar i razrjeđivanja doseći temperaturu od oko 20°C do 25°C. Za to je potrebno oko 30 minuta.
-
S bočice treba ukloniti kapicu i čep očistiti jastučićem od vate natopljenom alkoholom.
-
Filtar treba izvaditi iz blister pakiranja i s njegovog šiljka skinuti kapicu. Šiljak zatim treba čvrsto umetnuti u septum bočice dok ne sjedne. U ovom trenutku se ne smije skidati poklopac s luer spojnice.
-
Raspakirati vrećicu sa 100 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju, iglu i
štrcaljku (nisu priloženi u pakiranju).
-
Mjesto na vrećici 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju gdje će se umetnuti
igla treba prebrisati jastučićem od vate natopljenom alkoholom.
-
Korištenjem igle i štrcaljke potrebno je izvući iz vrećice 50 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju.
-
Nakon što se sa štrcaljke ukloni igla, štrcaljku treba učvrstiti na filtar otvaranjem luer spojnice na filtru (slika 1).
Slika 1
-
0,9%-tna (9 mg/ml) otopina natrijeva klorida za injekciju se dodaje u bočicu sporim, čvrstim
pritiskom klipa štrcaljke. Filtar i štrcaljka se ne smiju skinuti s bočice.
-
Bočicu treba ostaviti da miruje 1 minutu kako bi se osigurala temeljita hidracija suhe tvari.
-
Bočicu zatim treba snažno tresti 1 minutu držeći filtar i štrcaljku i dalje pričvršćene. Za to vrijeme spontano se stvaraju liposomi (slika 2).
Slika 2
-
Željena doza može se izvući iz bočice okretanjem bočice i polaganim povlačenjem klipa štrcaljke (slika 3). Jedan ml rekonstituirane suspenzije sadrži 0,08 mg mifamurtida. Volumen suspenzije koji treba izvući za određenu dozu računa se na sljedeći način:
Potrebni volumen = [12,5 x izračunata doza (mg)] ml Za jednostavniji izračun može poslužiti sljedeća tablica.
Doza Volumen 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml 3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml Slika 3
-
Štrcaljku zatim treba odvojiti od filtra i na štrcaljku sa suspenzijom staviti novu iglu. Mjesto ubrizgavanja na vrećici treba prebrisati jastučićem od vate natopljenom alkoholom i ubrizgati suspenziju iz štrcaljke u izvornu vrećicu s preostalih 50 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju (slika 4).
Slika 4
-
Vrećicu treba nježno okretati kako bi se otopina izmiješala.
-
Na vrećicu s rekonstituiranom, profiltriranom i razrijeđenom liposomalnom suspenzijom treba napisati podatke o bolesniku, vrijeme i datum.
-
Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi (između približno 20°C – 25°C).
-
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika i ne smiju prijeći 6 sati na sobnoj temperaturi.
-
Na temelju liposomalne prirode lijeka, ne preporučuje se korištenje infuzije postavljene s in-line
filtrom tijekom primjene.
-
Liposomalna suspenzija se primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od oko 1 sat.
Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.