EVOTAZ je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i adolescenata (u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 35 kg) zaraženih virusom HIV-1 bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na atazanavir (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Doziranje

Preporučena doza lijeka EVOTAZ za odrasle osobe i adolescente (u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 35 kg) je jedna tableta jedanput na dan, a uzima se peroralno s hranom (vidjeti

dio 5.2).

Savjet u slučaju propuštanja doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka EVOTAZ i sjeti se unutar 12 sati nakon što ju je trebao uzeti, treba ga uputiti da uzme propisanu dozu lijeka EVOTAZ s hranom što je prije moguće. Ako primijeti da je propustio uzeti dozu više od 12 sati nakon što ju je trebao uzeti, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu i treba nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na vrlo ograničenu eliminaciju kobicistata i atazanavira putem bubrega, u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu potrebne posebne mjere opreza ni prilagodbe doze lijeka EVOTAZ.

Primjena lijeka EVOTAZ ne preporučuje se u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina, ali zapravo ne utječe na funkciju bubrežnih glomerula. Liječenje lijekom EVOTAZ ne smije se započeti u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako bilo koji od istodobno

primijenjenih lijekova (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovir) zahtijeva prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka EVOTAZ u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Atazanavir i kobicistat se metaboliziraju putem jetre. Atazanavir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, atazanavir se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) do teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati dozu kobicistata u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Kobicistat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije i stoga se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje.

EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Djeca od rođenja do navršena 3 mjeseca starosti

EVOTAZ se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 3 mjeseca zbog sigurnosnih razloga, osobito kada se u obzir uzme mogući rizik od kernikterusa povezan s primjenom atazanavira.

Djeca od navršena 3 mjeseca do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg

Sigurnost i djelotvornost lijeka EVOTAZ u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Trudnoća i postporođajno razdoblje

Liječenje lijekom EVOTAZ tijekom trudnoće dovodi do niske razine izloženosti atazanaviru. Stoga, liječenje lijekom EVOTAZ ne treba započinjati tijekom trudnoće, a žena koja zatrudni tijekom liječenja lijekom EVOTAZ treba biti prebačena na drugi režim liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Način primjene

EVOTAZ se uzima peroralno, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta mora se progutati cijela te se ne smije se žvakati, lomiti, rezati ni drobiti.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s lijekovima, koji su snažni induktori izooblika CYP3A4 citokroma P450, zbog mogućeg gubitka terapijskog učinka i razvoja moguće rezistencije (vidjeti dio 4.5); istodobna primjena kontraindicirana je sa, između ostalih, sljedećim lijekovima:

• karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom (antiepileptici)

• gospinom travom (Hypericum perforatum) (biljni pripravak).

• rifampicinom (antimikobakterijski lijek)

• apalutamidom, enkorafenibom, ivosidenibom (antineoplastici)

  Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zbog mogućih ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (vidjeti dio 4.5); istodobna primjena kontraindicirana je sa, između ostalih, sljedećim lijekovima:

• kolhicinom, kada se koristi u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije (lijek za liječenje gihta) (vidjeti dio 4.5)

• sildenafilom – kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.4 za istodobnu primjenu kod liječenja erektilne disfunkcije), avanafilom (inhibitori PDE5)

• dabigatranom (antikoagulans)

• simvastatinom i lovastatinom (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

• lomitapidom (hipolipemik)

• lijekovima koji sadrže grazoprevir, uključujući fiksnu kombinaciju elbasvir/grazoprevir (koja se koristi u liječenju kronične infekcije virusom hepatitisa C) (vidjeti dio 4.5)

• glecaprevirom/pibrentasvirom u fiksnoj kombinaciji (vidjeti dio 4.5)

• supstratima izoenzima CYP3A4 ili izooblika UGT1A1 UDP-glukuroniltransferaze koji imaju uzak terapijski raspon; istodobna primjena kontraindicirana je sa, između ostalih, sljedećim lijekovima:

  • alfuzosinom (antagonist alfa-1-adrenoreceptora)

  • amiodaronom, bepridilom, dronedaronom, kinidinom, sistemskim lidokainom (antiaritmici/antianginici)

  • astemizolom, terfenadinom (antihistaminici)

  • cisapridom (lijek za motilitet probavnog sustava)

  • derivatima ergota (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

  • pimozidom, kvetiapinom, lurasidonom (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

  • tikagrelorom (inhibitor agregacije trombocita)

  • triazolamom, peroralno primijenjenim midazolamom (sedativi/hipnotici) (za mjere opreza kod parenteralne primjene midazolama vidjeti dio 4.5).

    Umjereno do teško oštećenje jetrene funkcije.

Izbor lijeka EVOTAZ u bolesnika mora se temeljiti na individualnom ispitivanju rezistencije na virus i prethodnim terapijama koje je bolesnik primao (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Za liječenje atazanavirom/kobicistatom 300/150 mg tijekom drugog i trećeg trimestra pokazalo se da dovodi do niske izloženost atazanaviru. Razine kobicistata se snižavaju i moguće je da nisu dostatne za postizanje pojačivačkog učinka. Značajno smanjenje izloženosti atazanaviru može dovesti do virološkog neuspjeha i povećanog rizika prijenosa HIV infekcije s majke na dijete. Stoga, liječenje lijekom EVOTAZ ne treba započinjati tijekom trudnoće, a žena koja zatrudni tijekom liječenja lijekom EVOTAZ treba biti prebačena na drugi režim liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6).

Bolesnici s popratnim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka EVOTAZ kontraindicirana je u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije. EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se prvenstveno metabolizira u jetri, pa su u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije bile opažene povišene koncentracije atazanavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost atazanavira nisu ustanovljene u bolesnika sa značajnim podležećim jetrenim poremećajima. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava (vidjeti dio 4.8). U slučaju istodobne antivirusne terapije za liječenje hepatitisa B ili C, pročitajte i odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Bolesnici s prijašnjom disfunkcijom jetre ili kroničnim aktivnim hepatitisom imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije i trebaju biti pod nadzorom sukladno standardnoj praksi. Ako u tih bolesnika postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Kobicistat

Kobicistat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka EVOTAZ ne preporučuje se u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na procijenjeni klirens kreatinina

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Taj učinak na serumski kreatinin, koji smanjuje procijenjeni klirens kreatinina, treba uzeti u obzir kada se EVOTAZ primjenjuje u bolesnika u kojih procijenjeni klirens kreatinina služi kao smjernica za njihovo kliničko liječenje, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova. Za više informacija pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Liječenje lijekom EVOTAZ ne smije se započeti u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtijeva prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovir; vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Budući da se atazanavir i kobicistat u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi, malo je vjerojatno da će se značajno ukloniti iz tijela hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema odgovarajućih podataka na temelju kojih bi se utvrdilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom od bubrežnih nuspojava u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksil bez kobicistata.

Produljenje QT-intervala

U kliničkim su ispitivanjima opažena asimptomatska produljenja PR-intervala povezana s dozom atanazavira, sastavnicom lijeka EVOTAZ. Potreban je oprez kod primjene lijekova za koje se zna da produljuju PR-interval. U bolesnika s već prisutnim poremećajima provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili višeg stupnja ili kompletni blok grane), EVOTAZ treba primjenjivati uz oprez i samo ako su koristi od liječenja veće od rizika (vidjeti dio 5.1). Osobit je oprez potreban kad se EVOTAZ propisuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu produljiti QT-interval i/ili bolesnicima s već prisutnim čimbenicima rizika (bradikardija, kongenitalno produljen QT-interval, poremećaji elektrolita (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici s hemofilijom

U bolesnika s hemofilijom A i B liječenih inhibitorima proteaze prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontani nastanak kožnih hematoma i hemartroze. Nekim se bolesnicima dodatno davao faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze se nastavilo ili ponovno uvelo ako je bilo prekinuto. Smatra se da postoji uzročna povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanosti s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u su u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da atazanavir izaziva dislipidemiju u manjem opsegu nego usporedni lijekovi.

Hiperbilirubinemija

U bolesnika koji su primali atazanavir nastupilo je reverzibilno povišenje razine indirektnog (nekonjugiranog) bilirubina povezano s inhibicijom UDP-glukuronozil transferaze (UGT) (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji primaju EVOTAZ treba istražiti druge moguće uzroke povišenja razine jetrenih transaminaza koje nastupa kod povišenih razina bilirubina. Može se razmotriti primjena neke druge antiretrovirusne terapije umjesto lijeka EVOTAZ ako su žutilo kože ili bjeloočnica bolesniku neprihvatljivi.

Indinavir se povezuje i s indirektnom (nekonjugiranom) hiperbilirubinemijom uzrokovanom inhibicijom UGT-a. Kombinacije lijeka EVOTAZ i indinavira nisu ispitivane pa se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kolelitijaza

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljena je kolelitijaza (vidjeti dio 4.8). Nekim je bolesnicima bila potrebna hospitalizacija radi daljnjeg liječenja, a neki su imali komplikacije. Ako se pojave znakovi ili simptomi kolelitijaze, može se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Kronična bubrežna bolest

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena je kronična bubrežna bolest u bolesnika zaraženih HIV-om, liječenih atazanavirom, sa ili bez ritonavira. Veliko prospektivno opservacijsko ispitivanje pokazalo je povezanost između povećane incidencije kronične bubrežne bolesti i kumulativnog izlaganja režimu koji sadrži atazanavir/ritonavir u bolesnika zaraženih HIV-om s početno normalnom eGFR. Ta povezanost je primijećena neovisno o izloženosti tenofovirdizoproksilu. Redovito praćenje bubrežne funkcije u bolesnika treba se održavati tijekom cijelog trajanja liječenja (vidjeti dio 4.8).

Nefrolitijaza

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljena je nefrolitijaza (vidjeti dio 4.8). Nekim je bolesnicima bila potrebna hospitalizacija radi daljnjeg liječenja, a neki su imali komplikacije. U nekim je slučajevima nefrolitijaza bila povezana s akutnim zatajenjem bubrega ili bubrežnom insuficijencijom. Ako se pojave znakovi ili simptomi nefrolitijaze, može se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om koji u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku imunodeficijenciju, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, što može prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opažene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a.

Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upala pluća prouzročena s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i po potrebi liječiti. Prijavljena je pojava autoimunih bolesti (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) kao dio imunološke reaktivacije. Međutim, prijavljeno vrijeme do pojave tih bolesti vrlo je varijabilno jer one mogu nastupiti i više mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka osteonekroze (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnicima treba preporučiti da potraže liječnički savjet ako osjete bolove ili ukočenost u zglobovima ili ako se otežano kreću.

Osip i povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularne kožne erupcije koje se javljaju tijekom prva

3 tjedna od početka terapije atazanavirom, sastavnicom lijeka EVOTAZ.

U bolesnika koji su primali atazanavir prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih nadzirati zbog mogućih kožnih reakcija. Ako se razvije težak osip, potrebno je prekinuti primjenu lijeka EVOTAZ i bilo kojeg drugog lijeka koji sadrži atazanavir.

Najbolji rezultati u liječenju tih promjena postižu se ranom dijagnozom i trenutačnim prekidom primjene svakog sumnjivog lijeka. Ako je bolesnik razvio SJS ili DRESS povezan s primjenom lijeka EVOTAZ, EVOTAZ se možda neće ponovno uvesti u terapiju.

Istodobna primjena s antiretrovirusnim lijekovima

EVOTAZ je indiciran u kombinaciji s drugim antiretroviroticima za liječenje HIV-1 infekcije. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s lijekovima koji sadrže iste djelatne tvari, uključujući atazanavir, kobicistat te lijekove s fiksnom kombinacijom doza koji sadrže kobicistat. EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s nekim drugim antiretrovirotikom koji zahtijeva primjenu farmakokinetičkog pojačivača (tj. nekim drugim inhibitorom proteaze ili elvitegravirom) jer nisu utvrđene preporuke za doziranje kod takvih kombinacija i može doći do smanjenja plazmatskih koncentracija atazanavira i/ili drugog antiretrovirotika, što za posljedicu može imati gubitak terapijskog učinka i razvoj rezistencije. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s drugim inhibitorima proteaze. Budući da je atazanavir sastavnica lijeka EVOTAZ, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s nevirapinom ili efavirenzom (vidjeti dio 4.5).

EVOTAZ se ne smije primjenjivati u kombinaciji s ritonavirom ni lijekovima koji sadrže ritonavir jer kobicistat i ritonavir imaju slične farmakološke učinke na CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Atazanavir se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Kobicistat je snažan inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i supstrat za CYP3A. Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji induciraju CYP3A4 je kontraindicirana ili se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5); naime, osim što indukcija CYP3A4 smanjuje plazmatske koncentracije atazanavira, smanjene plazmatske koncentracije kobicistata mogle bi dovesti do razina kobicistata u plazmi koje nisu dostatne za postizanje odgovarajućeg farmakokinetičkog pojačanja atazanavira.

Kod istodobne primjene s kobicistatom primijećene su povišene plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A (uključujući atazanavir). Povišene plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih lijekova mogu za posljedicu imati pojačane ili produljene terapijske učinke ili nuspojave. Kod lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A te povišene plazmatske koncentracije mogu uzrokovati teške, po život opasne ili smrtonosne događaje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s lijekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens atazanavira i kobicistata, što za posljedicu može imati povišene plazmatske koncentracije atazanavira i kobicistata (vidjeti dio 4.5).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni UGT1A1. U slučaju prelaska s atazanavira pojačanog ritonavirom na EVOTAZ, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom EVOTAZ, osobito ako se doza bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirala ili prilagođavala tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (vidjeti dio 4.5).

Kobicistat je slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj se mjeri metabolizira putem CYP2D6. Istodobna primjena s lijekom EVOTAZ može povisiti plazmatske koncentracije lijekova koje metabolizira CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Budući da je atazanavir sastavnica lijeka EVOTAZ, ne preporučuje se kombinacija lijeka EVOTAZ i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori PDE5 koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije

Potreban je osobit oprez kada se inhibitori PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil ili avanafil) propisuju za liječenje erektilne disfunkcije u bolesnika koji primaju EVOTAZ. Pri istodobnoj primjeni lijeka EVOTAZ i tih lijekova očekuje se znatno povećanje njihove koncentracije, što može rezultirati nuspojavama povezanima s PDE5, kao što su hipotenzija, poremećaji vida i prijapizam (vidjeti

dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i lijeka EVOTAZ, osim u slučajevima kada procjena omjera koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim u slučajevima kada moguća korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s varfarinom može uzrokovati ozbiljno i/ili po život opasno krvarenje zbog povišenih plazmatskih koncentracija varfarina i stoga se preporučuje kontrolirati internacionalni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EVOTAZ s inhibitorima protonske pumpe jer se topljivost atazanavira smanjuje s povećanjem želučanog pH uzrokovanim primjenom inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.5).

Primjena s kontracepcijom

Nakon primjene drospirenona/etinilestradiola s atazanavir/kobicistatom, povišene su koncentracije drospirenona. Ako se drospirenon/etinilestradiol primjenjuje istodobno s atazanavirom/kobicistatom preporučuje se kliničko praćenje zbog moguće hiperkalijemije.

Nema dostupnih podataka na temelju kojih se može dati preporuka vezano uz primjenu lijeka EVOTAZ s drugim oralnim kontraceptivima. Treba razmotriti druge (nehormonske) oblike kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka EVOTAZ s drugim lijekovima. Budući da EVOTAZ sadrži atazanavir i kobicistat, sve interakcije identificirane kod primjene tih dviju djelatnih tvari zasebno mogu se javiti i kod primjene lijeka EVOTAZ.

Složeni ili nepoznati mehanizmi interakcija između lijekova onemogućuju ekstrapolaciju podataka o interakcijama ritonavira s drugim lijekovima na određene interakcije između kobicistata i drugih lijekova. Preporuke za istodobnu primjenu atazanavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati ovisno o tome pojačava li se atazanavir ritonavirom ili kobicistatom. Osobito je važno napomenuti da je atazanavir pojačan kobicistatom osjetljiviji na indukciju CYP3A (vidjeti dio 4.3 i tablicu interakcija). Oprez se preporučuje i tijekom prve primjene ako se prelazi s ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloženost atazanaviru/kobicistatu

Atazanavir se metabolizira u jetri putem CYP3A4.

Kobicistat je supstrat za CYP3A i u manjoj se mjeri metabolizira putem CYP2D6.

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su jaki induktori CYP3A (kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib i gospina trava [Hypericum perforatum]) može za posljedicu imati smanjene plazmatske koncentracije atazanavira i/ili kobicistata, što dovodi do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije na atazanavir (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji sadrže ritonavir ili kobicistat, koji su snažni inhibitori CYP3A, može dodatno pojačati učinak i povisiti plazmatske koncentracije atazanavira.

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji inhibiraju CYP3A može povisiti plazmatske koncentracije atazanavira i/ili kobicistata. Neki primjeri uključuju, između ostalog na itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol (vidjeti Tablicu 1).

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su umjereni do slabi induktori CYP3A može dovesti do smanjenja plazmatskih koncentracija atazanavira i/ili kobicistata, što dovodi do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije na atazanavir. Neki primjeri uključuju, između ostalog etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikazon i bosentan (vidjeti Tablicu 1).

Lijekovi na koje mogu utjecati atazanavir/kobicistat

Atazanavir je inhibitor CYP3A4 i UGT1A1. Atazanavir je slab do umjeren inhibitor CYP2C8. Pokazalo se da atazanavir in vivo ne inducira vlastiti metabolizam i ne pospješuje biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4.

Kobicistat je snažan inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira prijenosnike p-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3.

Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP3A4 ili P-gp. Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni UGT1A1.

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka EVOTAZ i lijekova koji su supstrati za CYP3A i imaju uzak terapijski indeks i čije se povišene plazmatske koncentracije povezuju s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Među njih se ubrajaju alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolhicin, dronedaron, derivati ergota (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin), lomitapid, lovastatin, peroralno primijenjen midazolam, pimozid, kvetiapin, kinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije), avanafil, sistemski lidokain, tikagrelor, terfenadin i triazolam.

Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s lijekovima koji sadrže grazoprevir, uključujući fiksnu kombinaciju elbasvir/grazoprevir (koja se koristi u liječenju kronične infekcije virusom hepatitisa C), kontraindicirana je zbog povišene koncentracije grazoprevira i elbasvira u plazmi, te postoji povećan rizik povišenja vrijednosti ALT-a zbog povišene koncentracije grazoprevira (vidjeti dio 4.3 i

Tablicu 1). Istodobna primjena lijeka EVOTAZ s fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir je kontraindicirana zbog mogućeg povećanog rizika povišenja ALT-a zbog značajnog povišenja koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Pri istodobnoj primjeni s lijekom EVOTAZ očekuju se povišene plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i/ili UGT1A1. Istodobna primjena lijeka EVOTAZ u bolesnika koji primaju lijekove koji su supstrati za prijenosnike P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3 može povisiti plazmatske koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 4.4.) Istodobna primjena s dabigatranom, supstratom P-gp-a, je kontraindicirana. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka EVOTAZ i supstrata za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.

Tablica interakcija

Interakcije između lijeka EVOTAZ i drugih lijekova navedene su u nastavku, u Tablici 1 (povišenje je označeno kao “↑”, sniženje kao “↓”, bez promjene kao “↔”). Preporuke prikazane u Tablici 1 temelje se ili na ispitivanjima interakcija nepojačanog atazanavira, atazanavira pojačanog ritonavirom i atazanavira pojačanog kobicistatom ili na interakcijama koje se predviđaju na temelju očekivane jačine interakcije i mogućnosti nastupa ozbiljnih nuspojava ili gubitka terapijskog učinka lijeka EVOTAZ. Intervali pouzdanosti (CI) od 90% navedeni su u zagradi, ako su dostupni. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u Tablici 1 provedena su u zdravih ispitanika.

Tablica 1: Interakcije između lijeka EVOTAZ i drugih lijekova

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

EVOTAZ se ne preporučuje tijekom trudnoće a liječenje lijekom EVOTAZ ne treba započinjati u trudnica; preporučuju se primjena drugog režima liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Razlog je značajno niža izloženost kobicistatu i posljedično niža izloženost istodobno uzetim antiretrovirusnim lijekovima, uključujući atazanavir, tijekom drugog i trećeg trimestra, u usporedbi s postporođajnim razdobljem.

Ispitivanja na životinjama nisu dostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti lijeka Evotaz (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Atazanavir, djelatna tvar lijeka EVOTAZ pronađena je u majčinom mlijeku. Nije poznato izlučuju li se kobicistat/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje kobicistata/njegovih metabolita u mlijeko. Zbog mogućnosti prijenosa HIV-a na dojenčad i pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene treba uputiti da ne doje ako primaju EVOTAZ.

Plodnost

Nije ispitivan učinak lijeka EVOTAZ na plodnost ljudi. U nekliničkom ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u štakora, atazanavir je promijenio estrusne cikluse, ali nije utjecao na parenje ni plodnost (vidjeti dio 5.3). Nisu dostupni podaci o utjecaju kobicistata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke kobicistata na plodnost.

EVOTAZ ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene režima liječenja koji sadrže atazanavir i kobicistat može doći do pojave vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti lijeka EVOTAZ temelji se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja provedenih s atazanavirom i atazanavirom pojačanim kobicistatom ili ritonavirom te podacima prikupljenima nakon stavljanja lijeka u promet.

Budući da EVOTAZ sadrži atazanavir i kobicistat, mogu se očekivati nuspojave koje se povezuju s primjenom svake od tih dviju sastavnica pojedinačno.

U ispitivanju faze III (GS-US-216-0114) najčešće prijavljene nuspojave u skupini liječenoj atazanavirom pojačanim kobicistatom bile su povezane s povišenim razinama bilirubina (vidjeti Tablicu 2).

U dva kontrolirana klinička ispitivanja, kada su ispitanici primali samo atazanavir (400 mg jedanput na dan) ili atazanavir (300 mg dnevno) pojačan ritonavirom (100 mg dnevno), najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, proljev i žutica. U većini je slučajeva žutica prijavljena unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena je kronična bubrežna bolest u bolesnika zaraženih HIV-om, liječenih atazanavirom, sa ili bez ritonavira (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100) i rijetko (≥1/10 000 i 1/1000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

a Ove su nuspojave identificirane tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet; međutim, učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih atazanaviru (u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega) u randomiziranim kontroliranim i drugim dostupnim kliničkim ispitivanjima

(n = 2321).

b Vidjeti 'Opis odabranih nuspojava' za više informacija.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije i autoimuni poremećaji

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljene su i autoimune bolesti (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa vrlo je varijabilno jer se ti događaji mogu javiti i više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi mogu biti povećane tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

Osip i pridruženi sindromi

Osipi su obično blage do umjereno teške makulopapularne kožne erupcije koje nastaju unutar prva

3 tjedna nakon početka terapije atazanavirom.

Kod primjene atazanavira prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da kobicistat, sastavnica lijeka EVOTAZ, smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Povećanje razine serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost isključivo zbog inhibitornog učinka kobicistata obično ne premašuje 0,4 mg/dl.

U ispitivanju GS-US-216-0114, smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina nastupila su u početnim fazama liječenja kobicistatom, nakon čega su se stabilizirala. Srednja vrijednost (± SD) promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) izračunate Cockcroft-Gaultovom metodom nakon 144 tjedana liječenja iznosila je -15,1 ± 16,5 ml/min u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom plus kombinaciju fiksne doze emtricitabina i tenofovira DF te -8,0 ± 16,8 ml/min u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom plus kombinaciju fiksne doze emtricitabina i tenofovira DF.

Učinci na jetru

U ispitivanju GS-US-216-0114 je hiperbilirubinemija (> 1 x gornja granica normale [GGN]) tijekom 144 tjedna liječenja bila česta: javila se u 97,7% bolesnika u skupini koja je primala atazanavir

pojačan kobicistatom plus fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofovira DF i u 97,4% bolesnika u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom plus fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofovira DF. Međutim, povećanja ukupnog bilirubina > 2 x GGN imao je veći postotak ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom nego onih u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom (88,0% naspram 80,9%). Stope prekida primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojava povezanih s bilirubinom bile su niske i slične u obje skupine (4,9% u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom i 4,0% u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom). Porast razine alanin aminotransferaze ili aspartat aminotransferaze > 3 x GGN zabilježen je u 12,8% ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan kobicistatom i 9,0% ispitanika u skupini koja je primala atazanavir pojačan ritonavirom.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Najčešće prijavljena odstupanja u laboratorijskim nalazima u bolesnika liječenih režimima koji su sadržavali atazanavir i jedan ili više NRTI-jeva bile su povišene razine ukupnog bilirubina prijavljene prvenstveno kao povišene razine indirektnog [nekonjugiranog] bilirubina (87% 1., 2., 3. ili 4. stupnja). Povišenje ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja bilo je zabilježeno u 37% bolesnika (4. stupanj u 6%).

Među prethodno liječenim bolesnicima koji su primali atazanavir u dozi od 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom medijana od 95 tjedana, njih 53% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni i primali su atazanavir u dozi od 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom medijana od 96 tjedana, njih 48% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Ostala značajna klinička odstupanja u laboratorijskim nalazima (3. ili 4. stupnja) prijavljena u

≥ 2% bolesnika koji su primali režime s atazanavirom i jednim ili više NRTI-ja uključivali su: povišenu razinu kreatin kinaze (7%), povišenu alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT) (5%), nizak broj neutrofila (5%), povišenu aspartat aminotransferazu/serumsku glutamat-oksaloacetat transaminazu (AST/SGOT) (3%) i povišenu razinu lipaze (3%).

Dva posto bolesnika liječenih atazanavirom istodobno je imalo povišenje razine ALT-a/AST-a 3.-4. stupnja i povišenje razine ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici od navršena 3 mjeseca starosti do < 12 godina

U kliničkim su ispitivanjima pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina prosječno bili liječeni atazanavirom tijekom 115 tjedana. Sigurnosni profil u ovim ispitivanjima općenito je bio usporediv s onim u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio prijavljen i asimptomatski atrioventrikularni blok prvog stupnja (23%) i drugog stupnja (1%). Najčešće prijavljeno odstupanje u laboratorijskim nalazima u pedijatrijskih bolesnika liječenih atazanavirom bilo je povišenje razine ukupnog bilirubina (≥ 2,6 puta GGN, 3.-4. stupanj), koje se javilo u

45% bolesnika.

Pedijatrijski bolesnici od 12 do < 18 godina starosti i tjelesne težine veće od 35 kg

Sigurnost atazanavira primijenjenog s kobicistatom plus dva NRTI-a (N = 14) procijenjena je kod HIV-1 pozitivnih virološki suprimiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina kroz

48 tjedana u otvorenom kliničkom ispitivanju (GS-US-216-0128). U tom ispitivanju sigurnosni profil atazanavira i kobicistata bio je sličan onom u odraslih.

Druge posebne populacije

Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U bolesnika s istodobnim infekcijama hepatitisom B i/ili C postojala je veća vjerojatnost povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza na početku liječenja nego u onih bez kroničnog virusnog hepatitisa. Nisu primijećene razlike u učestalosti povišenja razine bilirubina između tih bolesnika i onih bez virusnog hepatitisa. Učestalost hepatitisa ili povišenja razine transaminaza koji su se u bolesnika s

istodobnim infekcijama javljali tijekom liječenja bila je usporediva kod primjene atazanavira i usporednih režima (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili hepatitisa C

U ispitivanju GS-US-216-0114, 3,6% ispitanika imalo je pozitivan nalaz na površinski antigen virusa hepatitisa B, dok ih je 5,3% bilo seropozitivno na virus hepatitisa C. Ispitanici sa značajnim odstupanjima u nalazima testova jetrene funkcije u načelu su imali abnormalne početne razine transaminaza (AST-a ili ALT-a), podležeću kroničnu ili akutnu istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, istodobno su uzimali hepatotoksične lijekove (npr. izoniazid) ili su u anamnezi imali alkoholizam ili prekomjerno uživanje alkohola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom EVOTAZ u ljudi je ograničeno.

Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom EVOTAZ. U slučaju predoziranja lijekom EVOTAZ, bolesnika se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti. Liječenje treba uključivati opće suportivne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG, ali i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Budući da se atazanavir i kobicistat opsežno metaboliziraju u jetri i u visokoj mjeri vežu za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna za uklanjanje ovog lijeka u znatnijoj mjeri.