Prexanil A 10 mg filmom obložene tablete

Hipertenzija:

Liječenje bolesnika s hipertenzijom

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Smanjenje rizika od srčanih događaja u bolesnika s preboljenim srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom.

Doziranje

Dozu treba individualizirati u skladu s bolesnikovim profilom (vidjeti dio 4.4) i odgovorom krvnog tlaka na liječenje.

Hipertenzija:

Prexanil A se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s antihipertenzivima iz drugih skupina (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza iznosi 5 mg, jedanput na dan, ujutro.

U bolesnika s izrazito aktiviranim sustavom renin-angiotenzin-aldosteron (napose u onih s renovaskularnom hipertenzijom, nedostatnim sadržajem soli i/ili smanjenim volumenom, dekompenziranim srcem i teškom hipertenzijom) krvni tlak se, nakon početne doze, može pretjerano sniziti. U tih se bolesnika preporučuje početna doza od 2,5 mg, a liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika.

Nakon mjesec dana doza se može povećati do 10 mg jedanput na dan.

Na početku uzimanja Prexanil A može nastupiti simptomatska hipotenzija; njena je pojava vjerojatnija u bolesnika koji istodobno uzimaju i diuretike. Stoga se preporučuje oprez jer u tih bolesnika može biti smanjen volumen i/ili smanjena koncentracija soli.

Ako je moguće, diuretik treba obustaviti dva do tri dana prije početka uzimanja Prexanil A (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hipertenzijom u kojih se diuretik ne može obustaviti, liječenje Prexanil-om A treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti funkciju bubrega i razinu serumskog kalija. Iduće doze Prexanil-a A treba prilagoditi odgovoru krvnog tlaka na liječenje. Bude li nužno, može se razmotriti ponovno uvođenje diuretika.

U starijih bolesnika liječenje treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se nakon mjesec može povećati na 5 mg, a potom i na 10 mg, bude li trebalo, ovisno o bubrežnoj funkciji (vidjeti tablicu niže).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Prexanil A uvodi se u dozi od 5 mg jedanput na dan, nakon dva tjedna doza se povećava na 10 mg jedanput na dan ako bubrežna funkcija zadovoljava i ako je bolesnik dobro podnosio dozu od 5 mg.

Starijim bolesnicima tijekom prvog tjedna treba propisati dozu od 2,5 mg jedanput na dan, a zatim tijekom sljedećeg tjedna dozu od 5 mg jedanput na dan prije nego što se doza poveća na 10 mg jedanput na dan ako je bubrežna funkcija zadovoljavajuća (vidjeti Tablicu 1 “Prilagođavanje doze pri oslabljenoj funkciji bubrega“). Doza se smije povećati jedino ako je bolesnik dobro podnosio prethodnu dozu.

Posebne populacije

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega

Doziranje u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega treba se zasnivati na klirensu kreatinina (KL^KR), kao što je navedeno u Tablici 1 niže.

Tablica 1: Prilagođavanje doze pri oslabljenoj funkciji bubrega

Klirens kreatinina (ml/min) Preporučena doza KL^KR ≥ 60 5 mg na dan

30 < KL^KR < 60 2,5 mg na dan

15 < KL^KR < 30 2,5 mg svaki drugi dan

Bolesnici na hemodijalizi* KL^KR < 15 2,5 mg na dan dijalize

* Klirens perindoprilata dijalizom iznosi 70 ml/min. Bolesnici koji se podvrgavaju dijalizi, moraju dozu uzeti nakon obavljene dijalize.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom jetre

U bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost perindoprilarginina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena.

Dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 ali preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se primjena u djece i adolescenata ne preporučuje.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Preporučuje se uzeti Prexanil A jednom dnevno ujutro prije obroka.

• Preosjetljivost na aktivnu tvar, na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1 ili na bilo koji drugi ACE inhibitor;

• Povijest pojave angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);

• Hereditarni i idiopatski angioedem;

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.);

• Istodobna primjena Prexanil-a A s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GF < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1);

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Prexanila A se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5);

• Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Ako se tijekom prvog mjeseca liječenja perindoprilargininom javi napad nestabilne angine pektoris (bez obzira na jačinu), potrebno je prije nastavka liječenja oprezno procijeniti odnos koristi i rizika.

Hipotenzija

I ACE inhibitori mogu sniziti krvni tlak. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva i povraćanja, te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija uočena je i u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, uz istodobnu bubrežnu insuficijenciju ili bez nje. Njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje i u kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pomno pratiti početak liječenja i prilagodbu doze. (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca i za one s cerebrovaskularnim inzultom, u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i normalnim ili niskim krvnim tlakom, sistemski se krvni tlak pri uzimanju Prexanil-a A može dodatno sniziti. Ovaj učinak je očekivan i liječenje zbog toga obično ne treba prekidati. Postane li hipotenzija simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja Prexanil-om A.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, tako i Prexanil A treba oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. aortnom stenozom ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oslabljena funkcija bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), početno doziranje perindoprila treba prilagoditi bolesnikovu klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2), a potom ovisno o bolesnikovu odgovoru na liječenje. U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, hipotenzija na početku liječenja ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. Bilo je prijava akutnog zatajenja bubrega, obično reverzibilnog, u takvim situacijama.

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. U tih bolesnika liječenje treba početi uz poman medicinski nadzor, nižom dozom i uz pažljivo titriranje doze. Budući da uzimanje diuretika može biti čimbenik

koji pridonosi gore navedenim pojavama, diuretike treba obustaviti i tijekom prvih tjedana liječenja Prexanil-om A treba pratiti funkciju bubrega.

U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se Prexanil A uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Može se pokazati potrebnim prilagoditi dozu ili obustaviti diuretik i/ili Prexanil A.

Bolesnici na hemodijalizi

Bilo je prijava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika na dijalizi s visoko protočnim membranama, koji su istodobno primali ACE inhibitor. U tih bolesnika valja razmotriti uporabu dijalizne membrane druge vrste ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Presađivanje bubrega

Nema iskustava s primjenom Prexanila A u bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Renovaskularna hipertenzija:

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključivši Prexanil A (vidjeti dio 4.8). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima Prexanil A treba odmah obustaviti, a bolesnika pratiti na odgovarajući način sve dok simptomi posve ne nestanu. U onim slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga treba odmah pružiti prvu pomoć. Ona obuhvaća primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s ACE inhibitorima, izloženi su povećanom riziku od angioedema pri uzimanju ACE inhibitora(vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Bolesnici se žale na bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Intestinalni angioedem dijagnosticiran je CT-om abdomena, ultrazvukom ili kirurškom operacijom. Simptomi su nestali nakon prekida terapije s ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba se uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena Prexanila A sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprilarginina. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilargininom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih za život u bolesnika koji su primali ACE inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustoća (LDL) dekstran-sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktične reakcije tijekom desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, tj. osa, pčela, bumbara i nekih mrava). U tih su se bolesnika reakcije izbjele privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE inhibitore javi žutica ili znatan porast vrijednosti jetrenih enzima, treba prekinuti liječenje ACE inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8)

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali inhibitore ACE. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindoprilarginin treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindoprilarginin, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Rasa

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, i perindoprilarginin se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju inhibitora ACE. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvati/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, Prexanil A može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Stoga liječenje treba prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može riješiti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindoprilarginin. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentni događaji: posebno dehidratacija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, također poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te

osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. U slučaju primjene Prexanila A s navedenim pripravcima, preporuča se redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, treba pomno pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE inhibitora. (vidjeti dio 4.5).

Litij

Kombinacija litija i perindoprilarginina općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Lijekovi koji štede kalij/dodaci kalija/nadomjestci soli koji sadržavaju kalij

Kombinacija perindoprilarginina i diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, ni nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE inhibitorima ne smije se započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću preporuča se primjena druge skupine antihipertenziva koji se sigurno mogu primjenjivati u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE inhibitorom treba prekinuti i započeti s drugom alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Rijetki nasljedni poremećaji

Zbog prisutnosti laktoze u tableti, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Razina natrija

Prexanil A sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može također povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Prexanilom A može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuje pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Prexanila A s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren:

Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje:

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Aliskiren:

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s brižnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin:

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem) Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid,…), soli kalija:

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak).

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprilarginina s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Međutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti niže.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprilarginina istodobno s litijem ne preporučuje se, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, treba pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

Antijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi):

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Baklofen:

Pojačan antihipertenzivni učinak. Pratiti vrijednosti krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalij:

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprilarginina, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenje II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se brižno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3 g/dan

Istodobna primjena ACE inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjeniti s oprezom,

osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije kod početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja zahtijeva pažnju

Antihipertenzivi i vazodilatatori

Pri istodobnoj primjeni s tim lijekovima može se povećati hipotenzijski učinak perindoprilarginina. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak može još više sniziti.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pri istodobnoj primjeni određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorom, krvni se tlak može još više sniziti (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora. Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Trudnoća

Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4) te je njihova primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedice izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, međutim, ne može se isključiti povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrđen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ukoliko se utvrdi trudnoća, liječenje perindoprilargininom treba odmah obustaviti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nužni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje. Dojenčad čija je majka uzimala ACE inhibitore mora se pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Budući da ne postoje podaci o primjeni Prexanil-a A tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novorođenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Nema učinka na reproduktivnu učinkovitost ili plodnost.

Prexanil A ne utječe izravno na upravljanje motornim vozilima ili strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniženja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja i kada se lijek kombinira s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

Posljedica toga može biti smanjenje sposobnosti za upravljanje vozilima i strojevima.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Sigurnosni profil perindoprilarginina u skladu je sa sigurnosnim profilom ACE inhibitora:

   Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: omaglica, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bolovi u abdomenu, konstipacija, proljev, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, grčevi mišića i astenija.

2. Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište, koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

vrlo česte: (>1/10); česte: (>1/100 i <1/10); manje česte: (>1/1000 i <1/100); rijetke: (>1/10000 i

<1/1000); vrlo rijetke: (<1/10000); nepoznate (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

Klinička ispitivanja:

Tijekom randomiziranog razdoblja ispitivanja EUROPA prikupljani su samo podaci o ozbiljnim nuspojavama. Nekoliko je bolesnika imalo ozbiljne nuspojave: 16 (0,3%) od 6.122 bolesnika koji su dobivali perindopril i 12 (0,2%) od 6.107 bolesnika koji su dobivali placebo. Među bolesnicima koji su uzimali perindopril hipotenzija je zabilježena u 6, angioedem u 3 i iznenadni srčani zastoj kod 1 bolesnika. Više je bolesnika prekinulo sudjelovanje u ispitivanju zbog kašlja, hipotenzije i drugih oblika nepodnošenja u skupini koja je dobivala perindopril nego u skupini koja je dobivala placebo, 6,0% (n=366) prema 2,1% (n=129).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. Među simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine (0,9% otopine natrijevog klorida). Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.