NULIBRY 9,5 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - NULIBRY 9,5 mg
Lijek NULIBRY indiciran je za liječenje bolesnika s nedostatkom molibdenskog kofaktora (engl.
Molybdenum Cofactor Deficiency, MoCD) tipa A.
NULIBRY se smije primjenjivati samo ako bolesnik ima potvrđenu genetičku dijagnozu ili vjerojatnu dijagnozu MoCD-a tipa A.
Bolesnici s vjerojatnom dijagnozom MoCD-a tipa A moraju obaviti genetički test za potvrdu dijagnoze MoCD-a tipa A. Ako se dijagnoza MoCD-a tipa A ne potvrdi genetičkim testiranjem, primjenu lijeka NULIBRY treba prekinuti.
Liječenje lijekom NULIBRY mora započeti i nadgledati u bolnici zdravstveni djelatnik s iskustvom u zbrinjavanju urođenih poremećaja metabolizma. NULIBRY je lijek za kroničnu supstratnu nadomjesnu terapiju i namijenjen je dugotrajnoj primjeni.
Doziranje
Pedijatrijska populacija mlađa od 1 godine (prema gestacijskoj dobi)
U bolesnika mlađih od jedne godine preporučena doza lijeka NULIBRY titrira se na temelju gestacijske dobi.
Za bolesnike mlađe od 1 godine koji su nedonošena novorođenčad (gestacijska dob < 37 tjedana), preporučena početna doza lijeka NULIBRY je 0,40 mg/kg/dan primijenjena intravenski jedanput na dan. Dozu treba titrirati do ciljne doze od 0,90 mg/kg/dan tijekom razdoblja od 3 mjeseca kako je prikazano u Tablica 1.
Za bolesnike mlađe od 1 godine koji su donošena novorođenčad (gestacijska dob ≥ 37 tjedana), preporučena početna doza lijeka NULIBRY je 0,55 mg/kg/dan primijenjena intravenski jedanput na dan. Dozu treba titrirati do ciljne doze od 0,90 mg/kg/dan tijekom razdoblja od 3 mjeseca kako je prikazano u Tablica 1.
Tablica 1 Početna doza i plan titracije lijeka NULIBRY za bolesnike mlađe od jedne godine prema gestacijskoj dobi
| Plan titracije | Nedonošeno novorođenče (gestacijska dob manja od 37 tjedana) | Donošeno novorođenče (gestacijska dob 37 tjedana i više) |
| Početna doza | 0,40 mg/kg jedanput na dan | 0,55 mg/kg jedanput na dan |
| Doza u 1. mjesecu | 0,70 mg/kg jedanput na dan | 0,75 mg/kg jedanput na dan |
| Doza u 3. mjesecu | 0,90 mg/kg jedanput na dan | 0,90 mg/kg jedanput na dan |
Pedijatrijska populacija u dobi od 1 godine do manje od 18 godina i odrasli
Preporučena doza lijeka NULIBRY je 0,90 mg/kg (temeljena na stvarnoj tjelesnoj težini) primijenjena
intravenski jedanput na dan.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, treba je primijeniti što je prije moguće. Sljedeća planirana doza mora se dati najmanje 6 sati nakon primjene propuštene doze.
Način primjene
NULIBRY je samo za intravensku primjenu.
Lijek NULIBRY namijenjen je za primjenu infuzijom brzine od 1,5 ml/min nakon rekonstitucije s 5 ml sterilne vode za injekciju. Volumeni doza ispod 2 ml mogu zahtijevati sporu intravensku primjenu štrcaljkom (engl. slow intravenous push).
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Ako zdravstveni radnik to smatra primjerenim, bolesnikov njegovatelj može primjenjivati NULIBRY kod kuće. Ako NULIBRY primjenjuje njegovatelj/bolesnik, mora pročitati i pažljivo slijediti detaljne
„Upute za korisnika” o pripremi, primjeni, čuvanju i zbrinjavanju lijeka NULIBRY koje se nalaze u
kutiji.
Zdravstveni radnik trebao bi izračunati i dati njegovatelju/bolesniku informaciju o volumenu lijeka NULIBRY u mililitrima (ml) i broju bočica potrebnih za pojedinačnu dozu, vidjeti dio 6.6.
Potencijal za izazivanje fotoosjetljivosti
Fotoosjetljivost je potencijalni rizik utvrđen na temelju in vitro i in vivo ispitivanja na životinjama, vidjeti dio 5.3.
Bolesnike liječene fosdenopterinom ili njihove njegovatelje mora se savjetovati da bolesnici izbjegavaju ili svedu na najmanju moguću mjeru izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti i umjetnoj UV svjetlosti (tj. UVA ili UVB fototerapiji) i da poduzmu mjere predostrožnosti (npr. da koriste sredstvo za zaštitu od sunca širokog spektra s visokim faktorom zaštite od sunca i da nose odjeću, šešir i sunčane naočale za zaštitu od izlaganja suncu). Njegovatelje/bolesnike mora se savjetovati da odmah zatraže liječničku pomoć ako bolesnik razvije osip ili ako primijete simptome reakcija fotoosjetljivosti (crvenilo, osjećaj žarenja na koži, plikove). Liječnici bi trebali razmotriti nadomještanje vitamina D zbog korištenja krema za sunčanje i odjeće za zaštitu od sunca te u skladu s tim savjetovati njegovatelja/bolesnike.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova s fosdenopterinom.
Vjerojatnost interakcija fosdenopterina s drugim lijekovima, a koje se temelje na metabolizmu ili prijenosnicima, je minimalna i nije vjerojatno da će istodobna primjena drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku fosdenopterina (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni fosdenopterina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjenjivati lijek NULIBRY tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se fosdenopterin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom NULIBRY uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja plodnosti s fosdenopterinom.
NULIBRY ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave opisane u ovom dijelu procijenjene su u 11 bolesnika s MoCD-om tipa A. Najčešća
(> 20 %) nuspojava opažena tijekom kliničkih ispitivanja bile su komplikacije povezane s uređajem koje su pripisane kateteru, a ne fosdenopterinu. Nijedan bolesnik nije morao prekinuti liječenje zbog štetnih događaja.
Tablični popis nuspojava
Opažene nuspojave navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2 prikazuje najčešće nuspojave koji su se pojavile kod bolesnika liječenih lijekom NULIBRY.
Tablica 2 Nuspojave prijavljene prema klasifikaciji organskih sustava (eng. system organ class, SOC) / preporučenom pojmu (eng. preferred term, PT) i učestalosti
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 10 %) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Komplikacije povezane s uređajem |
Opis odabranih nuspojava
Komplikacije povezane s kateterom
Osam od deset bolesnika koji su liječeni lijekom NULIBRY iskusilo je barem jedan štetni događaj povezan s uređajem. Događaji prijavljeni kod više od jednog bolesnika uključivali su komplikacije povezane s uređajem (7 bolesnika), dislokaciju uređaja i infekciju na mjestu uvođenja katetera (po 3 bolesnika) i ekstravazaciju na mjestu uvođenja katetera, bol na mjestu uvođenja katetera, postavljanje centralnog venskog katetera, iscjedak na mjestu uvođenja katetera, istjecanje iz uređaja, začepljenje uređaja, bakterijemiju, sepsu i infekciju vaskularnog uređaja (po 2 bolesnika).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - NULIBRY 9,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, razni lijekovi za probavni sustav i metabolizam; ATK oznaka: A16AX19
Mehanizam djelovanja
Bolesnici s MoCD-om tipa A imaju mutacije u genu za sintezu molibdenskog kofaktora 1 (MOCS1) što dovodi do manjkave sinteze intermedijernog supstrata, cPMP-a, ovisne o MOCS1A/B-u.
Nadomjesna supstratna terapija lijekom NULIBRY egzogeni je izvor cPMP-a koji se pretvara u molibdopterin. Molibdopterin se potom pretvara u molibdenski kofaktor koji je potreban za aktivaciju enzima ovisnih o molibdenu, uključujući sulfit oksidazu (SOX), enzim koji smanjuje razine neurotoksičnih sulfita.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka NULIBRY i rcPMP-a procijenjena je kombiniranom analizom 15 bolesnika s genetički potvrđenim MoCD-om tipa A koji su primali nadomjesnu supstratnu terapiju lijekom NULIBRY i/ili rcPMP-om (rekombinantni cPMP dobiven iz bakterije Escherichia coli) koji ima isti aktivni dio kao fosdenopterin i smatra se terapijski ekvivalentnim lijeku NULIBRY.
Od 15 liječenih bolesnika uključenih u kombiniranu analizu 47 % bili su muškarci, 73 % bijelci, a 27
% Azijati; medijan gestacijske dobi bio je 39 tjedana (raspon od 35 do 41 tjedna). Medijan dobi 15 bolesnika u vrijeme genetičke dijagnoze bio je 4 dana, a obuhvaćao je 6 bolesnika s prenatalnom dijagnozom.
Ukupno preživljenje prikazano je u Tablica 3.
Tablica 3 Ukupno preživljenje kod bolesnika s MoCD-om tipa A liječenim lijekom NULIBRY ili rcPMP-om
| NULIBRY(ili rcPMP) (n = 15) | |
| Broj smrti (%) | 2 (13,3 %) |
| Vjerojatnost preživljenja određena KaplanMeierovom metodom | |
| 1 godina | 93 % |
| 3 godine | 86 % |
| Srednje vrijeme preživljenja (mjeseci) (medijan; min, maks.) | 73,2 (64,4; 0, 162) |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; rcPMP = rekombinantni cPMP dobiven iz bakterije Escherichia coli
Rezultati analize ukupnog preživljenja uspoređeni su s neliječenom kontrolnom skupinom s prirodnim tijekom bolesti. Sveukupno, preživljenje je bilo značajno produljeno kod bolesnika koji su primali NULIBRY u usporedbi s neliječenom kontrolnom s prirodnim tijekom bolesti.
U usporedbi s neliječenom skupinom ispitanika s prirodnim tijekom bolesti postojala je veća vjerojatnost da će bolesnici koji su primali NULIBRY biti pokretni, hraniti se oralno, dobivati na težini, napredovati u razvoju i doseći opseg glave bliži opsegu svojih vršnjaka. Neurološko oštećenje do kojeg je došlo prije terapije, uključujući in utero, nije reverzibilno.
Urinarni biomarkeri MoCD-a
Liječenje lijekom NULIBRY rezultiralo je smanjenjem koncentracija S-sulfocisteina (SSC) u urinu kod bolesnika s MoCD-om tipa A, a smanjenje se održalo tijekom dugoročnog liječenja u trajanju od 48 mjeseci. Početna razina urinarnog SSC-a normalizirana prema koncentraciji kreatinina određivana je u dvojice bolesnika i imala je srednju vrijednost od 92,0 μmol/mmol. Nakon liječenja lijekom NULIBRY (n = 15) srednje ± SD razine SSC-a u urinu normalizirane prema koncentraciji kreatinina bile su u rasponu od 12,9 (± 7,3) do 8,6 (± 5,8) μmol/mmol od 3. mjeseca do posljednjeg posjeta.
Adolescenti i odrasli
Podaci u adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina i odraslih su ograničeni.
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika fosdenopterina u zdravih odraslih ispitanika nakon jednokratne intravenske primjene fosdenopterina sažeta je u Tablica 4. Površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u plazmi (AUC) i maksimalna koncentracija (Cmax) fosdenopterina u plazmi povećala se približno proporcionalno s povećanjem doza.
Tablica 4 Srednji (SD) farmakokinetički parametri nakon jednokratne intravenske doze fosdenopterina u zdravih ispitanika
| Parametar | 0,075 mg/kg1 | 0,24 mg/kg1 | 0,68 mg/kg1 |
| Cmax (ng/ml) | 285 (57) | 873 (99) | 2800 (567) |
| AUC0-inf (ng*h/ml) | 523 (75) | 1790 (213) | 5960 (1820) |
1 doze od 0,075 mg/kg, 0,24 mg/kg i 0,68 mg/kg iznose 0,08, 0,27 i 0,76 puta preporučene najveće doze.
Distribucija
Volumen distribucije (Vd) za fosdenopterin bio je približno 300 ml/kg. Vezivanje fosdenopterina za proteine plazme bilo je u rasponu od 6 do 12 %.
Biotransformacija
Fosdenopterin se pretežno metabolizira neenzimskim procesom razgradnje do neaktivnog produkta
oksidacije endogenog cPMP-a.
Ispitivanje potencijala za interakcije s lijekovima
Potencijal za interakcije s lijekovima na temelju interakcija s citokromom P450 (CYP) i/ili interakcija s prijenosnicima ispitivana je u nizu in vitro ispitivanja.
Fosdenopterin ne inhibira izoenzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5 kada se ispituje in vitro u mikrosomima ljudske jetre. Bilo je malo ili nimalo izravne vremenski ovisne ili o metabolizmu ovisne inhibicije ovih izoenzima, a vrijednosti polovice najveće inhibitorne koncentracije (IC50) prijavljene su kao > 500 μM. Fosdenopterin nije pokazao indukciju CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Liječenje kulture ljudskih hepatocita s do 100 μM fosdenopterina proizvelo je malo ili nimalo povećanja razina CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 mRNK i razina aktivnosti enzima.
Fosdenopterin ne inhibira efluksne prijenosnike ili prijenosnike za unos. Inhibicija P-gp-a, BCRP-a,
OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, MATE1 i MATE2-K (20 μM) prijavljena je
kao < 10 % pri 200 μM dok je cPMP pokazao slabu inhibiciju MATE2-K (25 %) i OAT1 (33 %) pri 200 μM. Fosdenopterin nije supstrat P-gp-a, BCRP-a, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili MATE2-K i vjerojatno je slab supstrat za MATE1.
Eliminacija
Srednji ukupni klirens (CL) fosdenopterina iz tijela bio je u rasponu od 167 do 195 ml/h/kg. Srednji poluvijek fosdenopterina bio je u rasponu od 1,2 do 1,7 sati.
Bubrežni klirens fosdenopterina čini približno 40 % ukupnog klirensa iz tijela.
Posebne populacije
Nisu provedena ispitivanja za procjenu farmakokinetike fosdenopterina u posebnim populacijama bolesnika, određenim rasom, dobi ili prisutnošću oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Učinak oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku fosdenopterina nije poznat.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička svojstva fosdenopterina kod pedijatrijskih bolesnika s MoCD-om tipa A slična su onom u zdravih odraslih ispitanika.
Farmaceutski podaci - NULIBRY 9,5 mg
askorbatna kiselina (E300) manitol (E421)
saharoza
kloridna kiselina (E507) (za prilagođavanje pH) natrijev hidroksid (E524) (za prilagođavanje pH)
Neotvorena bočica
2 godine
Nakon rekonstitucije
Rekonstituirani lijek NULIBRY može se čuvati na sobnoj temperaturi (15 °C do 25 °C) ili u hladnjaku (2 °C do 8 °C) do 4 sata uključujući vrijeme infuzije. Ne zamrzavati NULIBRY nakon rekonstitucije. Ne tresti.
Kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni dokazana je za 4 sata na 2 °C - 8 °C ili 15 °C - 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od gore navedenih uvjeta kada se rekonstitucija obavlja u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Neotvorena bočica
Čuvati u zamrzivaču na -25 °C do -10 °C.
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 10 ml od prozirnog stakla tipa I s aluminijskim prstenom i čepom od butilne gume. Veličina pakiranja od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i višak neiskorištenog lijeka treba pravilno zbrinuti. Bolesniku se moraju osigurati sterilna voda za injekciju, štrcaljke, igle i maramice natopljene alkoholom.
Rekonstitucija
NULIBRY se prije primjene mora rekonstituirati s 5 ml sterilne vode za injekcije. Rekonstituirani lijek NULIBRY ne smije se tresti ni zagrijavati. Tijekom pripreme treba koristiti aseptičnu tehniku i slijediti ove upute:
-
Moraju se odrediti ukupna doza, broj potrebnih bočica i ukupni volumen rekonstituirane doze na temelju bolesnikove tjelesne težine i propisane doze. Volumeni doza mogu se kretati od 0,4 ml za nedonošeno novorođenče tjelesne težine od 2 kg (0,40 mg/kg/dan) do 23,7 ml za odraslu osobu tjelesne težine od 50 kg (0,90 mg/kg/dan). Vidjeti dio 4.2. Broj bočica koje treba rekonstruirati određuje se tako što se bolesnikova doza podijeli s 9,5 mg/bočici (sadržaj jedne bočice). Ako broj izračunatih bočica nije jednak cijelom broju bočica, treba ga zaokružiti na sljedeći cijeli broj.
-
Treba izvaditi potreban broj bočica iz zamrzivača kako bi se omogućilo da dosegnu sobnu temperaturu (lagano vrteći svaku bočicu između dlanova 3 do 5 minuta (ne tresti) ili ostavljajući na sobnoj temperaturi približno 30 minuta).
-
Svaka potrebna bočica lijeka NULIBRY mora se rekonstituirati s 5 ml sterilne vode za injekcije. Svaka bočica rekonstituira se laganim ubrizgavanjem 5 ml vode za injekcije uz unutrašnju stijenku svake bočice. Bočicu treba lagano i neprestano vrtjeti dok se prašak potpuno ne otopi. Bočica se ne smije tresti. Nakon rekonstitucije, konačna koncentracija rekonstituirane otopine lijeka NULIBRY iznosi 9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml). Treba primijeniti samo volumen koji odgovara preporučenoj dozi.
-
Rekonstituirani lijek NULIBRY bistra je i bezbojna do blijedo žuta otopina. Nakon rekonstitucije, lijek NULIBRY se prije primjene mora vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost vidljivih čestica i promjene boje. NULIBRY se ne smije upotrebljavati ako su prisutne vidljive čestice ili ako je otopina promijenila boju.
-
Treba primijeniti cijelu dozu rekonstituiranog lijeka.
Ako se rekonstituirani lijek NULIBRY čuvao u hladnjaku, pustite da se zagrije na sobnu temperaturu prije primjene lagano vrteći svaku bočicu između dlanova 3 do 5 minuta (ne tresti) ili ostavljajući na sobnoj temperaturi približno 30 minuta.
Primjena
NULIBRY je namijenjen za primjenu od strane zdravstvenog radnika. Ako zdravstveni radnik to smatra primjerenim, bolesnikov njegovatelj može primjenjivati NULIBRY kod kuće (vidjeti dio 4.2). Ako njegovatelj/bolesnik može primijeniti NULIBRY, mora pročitati detaljne upute o pripremi, primjeni, čuvanju i zbrinjavanju lijeka NULIBRY.
NULIBRY je namijenjen samo za intravensku primjenu. NULIBRY se mora primjenjivati putem cjevčica s filtrom od 0,2 mikrometra, koje ne sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP). NULIBRY se ne smije miješati s drugim lijekovima (potrebno imati na umu da se NULIBRY rekonstituira sterilnom vodom za injekcije). NULIBRY se ne smije primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima.
NULIBRY se daje pomoću pumpe sa štrcaljkom brzinom od 1,5 ml u minuti.
Volumeni doza ispod 2 ml mogu zahtijevati sporu intravensku primjenu štrcaljkom (engl. slow intravenous push).
Primjena lijeka NULIBRY mora se obaviti u roku od 4 sata nakon rekonstitucije. Zbrinjavanje lijeka i pomoćnih komponenti
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, uključujući materijale korištene za rekonstituciju i primjenu, potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.