Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

U odraslih žena:

Puregon je indiciran za liječenje ženske neplodnosti u sljedećim kliničkim stanjima:

• Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika; engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS) u žena koje nisu odgovorile na liječenje klomifen citratom.

• Kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi poticanja razvoja višestrukih folikula u sklopu

  postupaka medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (engl. in vitro fertilisation/embryo transfer, IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (engl. gamete intra-

  fallopian transfer, GIFT) i intracitoplazmatsko injiciranje spermija (engl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI)].

  U odraslih muškaraca:

• Nedostatna spermatogeneza uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma.

Liječenje lijekom Puregon mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Prva injekcija lijeka Puregon mora se dati pod neposrednim medicinskim nadzorom. Doziranje

Doziranje u žena

Postoje velike interindividualne i intraindividualne varijacije u odgovoru jajnika na egzogene gonadotropine. Zbog toga nije moguće postaviti jedinstvenu shemu doziranja. Stoga se doza mora prilagoditi individualno, ovisno o odgovoru jajnika. Ovo zahtijeva procjenu razvoja folikula pomoću ultrazvuka. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno.

Kod uporabe injekcijske brizgalice treba znati da je brizgalica precizno pomagalo koje injicira točnu dozu koja je odmjerena. Pokazalo se da se brizgalicom injicira prosječno 18% veća količina FSH-a nego običnom štrcaljkom. To može biti naročito važno ako se u istom ciklusu naizmjence koriste brizgalica i obična štrcaljka. Možda će biti potrebne male prilagodbe doze kako bi se izbjegla primjena previsoke doze, osobito kad se sa štrcaljke prelazi na brizgalicu.

Na temelju rezultata komparativnih kliničkih ispitivanja smatra se prikladnijim davati nižu ukupnu dozu lijeka Puregon tijekom kraćeg razdoblja liječenja nego što je uobičajeno kod primjene urinarnog FSH-a, ne samo radi optimalnog razvoja folikula, nego i kako bi se smanjio rizik od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Kliničko iskustvo s lijekom Puregon u obje se indikacije temelji na do tri ciklusa liječenja. Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom ukazuje na to da općenito stopa uspješnosti liječenja ostaje stabilna u prva četiri pokušaja, a da se nakon toga postupno smanjuje.

• Anovulacija

  Preporučuje se postupna shema liječenja koja počinje primjenom 50 IU lijeka Puregon na dan. Početna se doza održava najmanje 7 dana. Ako nema odgovora jajnika, dnevna doza se postupno povećava sve dok rast folikula i/ili razine estradiola u plazmi ne ukažu na odgovarajući farmakodinamički odgovor. Optimalnim se smatra dnevni porast razine estradiola od 40-100%. Ta se dnevna doza zatim održava do postizanja predovulacijskih uvjeta.

  Predovulacijski uvjeti su postignuti kad se ultrazvukom dokaže dominantni folikul promjera najmanje 18 mm i/ili kad koncentracija estradiola u plazmi dosegne 300-900 pikograma/ml (1000-3000 pmol/l). Za postizanje ovog stanja obično je dostatno 7 do 14 dana liječenja. Nakon toga se primjena lijeka Puregon prekida, a ovulacija se može potaknuti primjenom humanog korionskog gonadotropina (engl. human chorionic gonadotrophin, hCG).

  Ako je broj rastućih folikula prevelik ili razine estradiola rastu prebrzo, tj. više nego dvostruki dnevni porast koncentracija estradiola tijekom 2 ili 3 uzastopna dana, dnevna doza se mora smanjiti.

  Budući da folikuli veći od 14 mm omogućavaju trudnoću, veći broj folikula većih od 14 mm u predovulacijskoj fazi nosi rizik od višeplodne trudnoće. U tom slučaju se ne smije primijeniti hCG i mora se izbjeći trudnoća kako bi se spriječila višeplodna trudnoća.

• Kontrolirana hiperstimulacija jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje Primjenjuju se razni protokoli stimulacije. Preporučuje se početna doza od 100-225 IU tijekom najmanje prva četiri dana. Nakon toga se doza može individualno prilagoditi prema odgovoru jajnika. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da su dovoljne doze održavanja u rasponu od

75-375 IU tijekom 6 do 12 dana, iako može biti potrebno i dulje liječenje.

Puregon se može primjenjivati kao jedini lijek ili u kombinaciji s agonistom ili antagonistom GnRH-a radi sprječavanja prerane luteinizacije. Kad se primjenjuje agonist GnRH-a, za

postizanje adekvatnog odgovora folikula možda će biti potrebna veća ukupna doza lijeka Puregon.

Odgovor jajnika prati se pomoću pregleda ultrazvukom. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kad se ultrazvučno dokaže prisutnost najmanje tri folikula promjera 16-20 mm, uz dobar odgovor estradiola (razine u plazmi od oko 300-400 pikograma/ml (1000-1300 pmol/l) za svaki folikul promjera većeg od 18 mm), potiče se

posljednja faza sazrijevanja folikula primjenom hCG-a. Oocite se aspiriraju 34-35 sati kasnije.

Doziranje u muškaraca

Puregon se mora davati u dozi od 450 IU/tjedan, preporučljivo u 3 odijeljene doze od 150 IU, istodobno uz hCG. Liječenje lijekom Puregon i hCG-om se mora nastaviti najmanje 3 do 4 mjeseca prije nego se može očekivati bilo kakvo poboljšanje spermatogeneze. Za ocjenu odgovora na liječenje preporučuje se analiza sjemena 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja. Ako bolesnik nakon tog razdoblja nije odgovorio na liječenje, kombinacijsko liječenje se može nastaviti; današnje kliničko iskustvo pokazuje da za postizanje spermatogeneze može biti potrebno do 18 ili više mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Puregon u pedijatrijskoj populaciji za odobrenu indikaciju. Način primjene

Puregon otopina za injekciju u ulošcima namijenjena je za primjenu u injekcijskoj brizgalici Puregon Pen i primjenjuje se supkutano. Mjesto primjene se mora mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija. Koristeći brizgalicu, injekciju lijeka Puregon može primijeniti sam bolesnik/bolesnica ako mu/joj je liječnik dao odgovarajuće upute. Prije korištenja brizgalice bolesnici moraju pažljivo pročitati upute za uporabu.

Za muškarce i žene

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Tumori jajnika, dojke, uterusa, testisa, hipofize ili hipotalamusa.

• Primarno zatajenje gonada.

  Dodatno za žene

• Nerazjašnjeno vaginalno krvarenje.

• Ciste na jajniku ili povećani jajnici koji nisu povezani sa sindromom policističnih jajnika (PCOS).

• Malformacije reproduktivnih organa nespojive s trudnoćom.

• Fibroidni tumori uterusa nespojivi s trudnoćom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije preosjetljivosti na antibiotike

• Puregon može sadržavati streptomicin i/ili neomicin u tragovima. Ti antibiotici u osjetljivih osoba mogu izazvati reakcije preosjeljivosti.

  Procjena neplodnosti prije početka liječenja

• Prije početka liječenja potrebno je na odgovarajući način procijeniti plodnost para. Osobito, bolesnike treba pregledati na hipotireozu, adrenokortikalnu insuficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize ili hipotalamusa te primijeniti odgovarajuće specifično liječenje.

  U žena

  Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

  OHSS je medicinski događaj koji se razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste jajnika. Teški OHSS može biti životno opasan. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste jajnika, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje tjelesne težine. U rijetkim slučajevima može nastati venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljeni prolazni poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije, povezani s OHSS-om, koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, sa ili bez morfoloških promjena utvrđenih biopsijom jetre.

  OHSS može biti uzrokovan primjenom humanog korionskog gonadotropina (hCG) i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično nastaje unutar 10 dana nakon primjene hCG-a i može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS nastaje više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena u trudnoći. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice treba nadzirati najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

  Žene s poznatim rizičnim faktorima za jaki odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a tijekom ili nakon liječenja lijekom Puregon. U žena koje prolaze prvi ciklus stimulacije jajnika, u kojih su rizični faktori samo djelomično poznati, preporučuje se pažljivo promatranje zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

  Potrebno je slijediti trenutačnu kliničku praksu za smanjenje rizika od OHSS-a tijekom postupka potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i režima liječenja lijekom Puregon te pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se pratio rizik od OHSS-a, potrebne su ultrazvučne procjene razvoja folikula prije liječenja i u redovitim vremenskim razmacima tijekom liječenja; istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kod medicinski potpomognute oplodnje postoji povećan rizik od OHSS-a s 18 ili više folikula promjera 11 mm ili više.

  Ako se razvije OHSS, potrebno je uvesti i slijediti standardno i odgovarajuće liječenje OHSS-a.

  Višeplodna trudnoća

  Kod svih liječenja gonadotropinima, uključujući i Puregon, zabilježene su višeplodne trudnoće i porođaji. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećan rizik štetnih ishoda za majku (komplikacije tijekom trudnoće i porođaja) i plod (niska porođajna težina). Kod žena s anovulacijskim ciklusima koje prolaze indukciju ovulacije, nadziranje razvoja folikula pomoću transvaginalnog ultrazvuka može pomoći da se odredi nastaviti ili ne s ciklusom kako bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Prije početka liječenja bolesnice se mora upozoriti na moguće rizike višeplodne trudnoće.

  U žena koje prolaze postupke medicinski potpomognute oplodnje, rizik od višeplodne trudnoće većinom je povezan s brojem prenijetih embrija. Kad se primjenjuje za indukciju ovulacijskog ciklusa, odgovarajuća prilagodba(e) doze FSH trebala bi spriječiti razvoj većeg broja folikula.

  Ektopična trudnoća

  U neplodnih žena koje se podvrgavaju postupcima potpomognute oplodnje povećana je incidencija ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći.

  Spontani pobačaji

  Stope spontanih pobačaja veće su u žena koje se podvrgavaju postupku potpomognute oplodnje nego u općoj populaciji.

  Krvožilne komplikacije

  Tromboembolijski događaji, kako oni povezani tako i oni nepovezani s OHSS-om, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim žilama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi do vitalnih organa ili ekstremiteta. U žena s općenito prepoznatim rizičnim faktorima za tromboembolijske događaje, kao što je osobna ili obiteljska anamneza, jaka pretilost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima, uključujući Puregon, može dalje povećati taj rizik. U tih žena potrebno je odvagnuti koristi primjene gonadotropina, uključujući Puregon, u odnosu na rizike. Međutim, potrebno je istaknuti da sama trudnoća također nosi povećan rizik od tromboze.

  Prirođene malformacije

  Incidencija prirođenih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i višeplodne trudnoće.

  Torzija jajnika

  Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika mogla bi biti povezana s ostalim rizičnim faktorima kao što su OHSS, trudnoća, ranija operacija u abdomenu, torzija jajnika u anamnezi, postojeća ili ranija cista jajnika i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom (odvrtanjem).

  Novotvorine jajnika i drugih reproduktivnih organa

  U žena koje su više puta uzimale terapiju radi liječenja neplodnosti prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim reproduktivnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

  Druga medicinska stanja

  Prije početka liječenja lijekom Puregon potrebno je procijeniti i zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

  U muškaraca

  Primarno zatajenje testisa

  Povišene koncentracije endogenog FSH-a u muškaraca ukazuju na primarno zatajenje testisa. Takvi bolesnici neće odgovoriti na liječenje lijekom Puregon i hCG-om.

  Benzilni alkohol

  Benzilni alkohol može uzrokovati anafilaktoidne reakcije.

  Velike količine benzilnog alkohola mogu uzrokovati metaboličku acidozu. Nužno je poduzeti posebne mjere opreza pri propisivanju lijeka Puregon trudnicama ili dojiljama, kao i bolesnicima s bolešću jetre ili bubrega.

  Natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena lijeka Puregon i klomifencitrata može pojačati folikularni odgovor. Nakon desenzibilizacije hipofize agonistom GnRH-a, za postizanje odgovarajućeg folikularnog odgovora može biti potrebna veća doza lijeka Puregon.

Plodnost

Puregon se koristi u liječenju žena koje su podvrgnute poticanju ili kontroliranoj hiperstimulaciji jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje. U muškaraca se Puregon koristi u

liječenju nedostatne spermatogeneze uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma. Za doziranje i način primjene, vidjeti dio 4.2.

Trudnoća

Puregon nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao isključiti teratogeni učinak rekombinantnog FSH-a ako ga je žena nenamjerno uzimala za vrijeme trudnoće. Međutim, do danas nije prijavljen malformacijski učinak. Istraživanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke.

Dojenje

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja ili istraživanja na životinjama o izlučivanju folitropina beta u majčino mlijeko. Zbog njegove velike molekularne težine, nije vjerojatno da se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Kad bi se folitropin beta izlučivao u majčino mlijeko u ljudi, razgradio bi se u gastrointestinalnom traktu dojenčeta. Folitropin beta može utjecati na stvaranje mlijeka.

Puregon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Klinička primjena lijeka Puregon intramuskularnim ili supkutanim putem može izazvati lokalne reakcije na mjestu injiciranja (u 3% svih liječenih bolesnika). Većina tih lokalnih reakcija su blage i prolazne. Generalizirane reakcije preosjetljivosti zabilježene su manje često (u oko 0,2% svih bolesnika liječenih folitropinom beta). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaktičkih reakcija (uključujući one koji su zahtijevali hospitalizaciju).

Liječenje žena:

Znakovi i simptomi povezani sa sindromom hiperstimulacije jajnika (OHSS) prijavljeni su u približno 4% žena liječenih folitropinom beta u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4). Nuspojave povezane s tim sindromom uključuju bol i/ili kongestiju u zdjelici, abdominalnu bol i/ili distenziju, tegobe s dojkama i povećanje jajnika.

U sljedećoj su tablici nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u žena liječenih folitropinom beta navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Tegobe s dojkama uključuju osjetljivost, bol i/ili nabreklost te bolne bradavice.

2. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju: stvaranje modrica, bol, crvenilo, oticanje i svrbež.

3. Opća reakcija preosjetljivosti uključuje eritem, urtikariju, osip i pruritus.

Osim navedenog, prijavljene su izvanmaternične trudnoće, pobačaji i višeplodne trudnoće. Smatraju se povezanima s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

Kao i liječenje drugim gonadotropinima, liječenje folitropinom beta i hCG-om se u rijetkim slučajevima povezuje s tromboembolijom.

Liječenje muškaraca:

U sljedećoj su tablici prikazane nuspojave folitropina beta prijavljene u muškaraca u kliničkom ispitivanju (30 bolesnika je primilo dozu) i nakon stavljanja lijeka u promet, navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Nuspojave prijavljene samo jednom navedene su kao česte jer jedna prijava povisi učestalost iznad 1%.

2. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju induraciju i bol.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Puregon u ljudi, ali je u istraživanjima na životinjama pokazano da je akutna toksičnost lijeka Puregon i urinarnih gonadotropina vrlo niska. Previsoke doze FSH-a mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika (vidjeti dio 4.4).