TOOKAD 183 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TOOKAD 183 mg
TOOKAD je indiciran kao monoterapija u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim, unilateralnim adenokarcinomom prostate niskog rizika s očekivanim životnim vijekom ≥ 10 godina i:
-
kliničkim stadijem T1c ili T2a,
-
Gleason zbrojem ≤ 6, na temelju biopsijskih strategija visoke rezolucije,
-
PSA ≤ 10 ng/ml,
-
3 cilindra pozitivna na rak, dobivena biopsijom širokom iglom (engl. core biopsy) s najvećom duljinom od 5 mm u bilo kojem od cilindara ili 1 – 2 cilindra pozitivna na rak pri čemu u bilo kojem od cilindara ≥ 50 % sačinjava rak ili gustoćom PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm3.
Uporaba lijeka TOOKAD ograničena je isključivo na bolničku primjenu. Smije ga primjenjivati samo osoblje osposobljeno za provođenje postupka vaskularno ciljane fotodinamičke terapije (engl.
Vascular-Targeted Photodynamic therapy, VTP).
Doziranje
Preporučeno doziranje lijeka TOOKAD je jedna doza od 3,66 mg/kg padeliporfina.
TOOKAD se primjenjuje u sklopu fokalnog VTP-a. VTP postupak izvodi se pod općom anestezijom
nakon pripreme rektuma. Liječnik može propisati profilaktički antibiotike i alfa blokatore.
Ne preporučuje se ponovno liječenje istog režnja ili uzastopno liječenje kontralateralnog režnja prostate (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre očekuje se povećana i/ili produljena izloženost padeliporfinu. Ne može se dati posebna preporuka o dozi. Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka TOOKAD u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
TOOKAD je kontraindiciran u bolesnika s dijagnozom kolestaze (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze zbog minimalnog izlučivanja lijeka TOOKAD putem bubrega.
Ovaj lijek sadrži kalij. To treba uzeti u obzir (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici
Nije potrebna posebna prilagodba doziranja u toj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka TOOKAD u pedijatrijskoj populaciji u liječenju lokaliziranoga raka prostate niskog rizika.
Način primjene
TOOKAD je namijenjen za intravensku primjenu. Za upute o rekonstituciji lijeka TOOKAD prije primjene vidjeti dio 6.6.
Osvjetljavanje za fotoaktivaciju lijeka TOOKAD
Otopina se primjenjuje intravenskom injekcijom u trajanju od 10 minuta. Zatim se prostata smjesta osvjetljava tijekom 22 minute i 15 sekundi laserskom svjetlošću od 753 nm putem intersticijskih optičkih vlakana iz laserskog uređaja pri snazi od 150 mW/cm vlakna, proizvodeći energiju od 200 J/cm.
U početku postupka potrebno je uporabom terapijskog vodiča koji je u obliku programske podrške izvršiti planiranje smještanja optičkih vlakana. Tijekom postupka broj i duljina optičkih vlakana odabiru se ovisno o obliku i veličini prostate i optička vlakna smještaju se transperinealno u prostatu uz ultrazvučno usmjeravanje kako bi se postigao indeks gustoće svjetlosti (engl. Light Density Index, LDI) ≥ 1 u ciljanom tkivu. Kod bolesnika kod kojih nije moguće postići LDI ≥ 1, liječenje se ne bi trebalo izvoditi (vidjeti dio 5.1).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bilo koje prijašnje intervencije na prostati pri kojima je unutarnji urinarni sfinkter mogao biti oštećen, uključujući transuretralnu resekciju prostate (TURP) zbog benigne hipertrofije prostate.
Trenutno ili prijašnje liječenje raka prostate. Bolesnici kojima je dijagnosticirana kolestaza.
Trenutačno pogoršanje rektalne upale bolesti crijeva (vidjeti dio 4.4).
Svako medicinsko stanje koje isključuje primjenu opće anestezije ili invazivnih postupaka.
Lokalizacija tumora
Prije liječenja tumor se mora točno locirati i potvrditi kao unilateralan uporabom biopsijskih strategija visoke rezolucije na temelju trenutačno najbolje prakse, kao što su multi-parametarske strategije koje se temelje na MR-u ili postupci biopsije prema predlošku (engl. template-based).
U kliničkim ispitivanjima uočen je nepovoljniji ishod nakon istodobnog liječenja obaju režnjeva prostate i stoga se takvo liječenje ne smije izvoditi.
Kod nedovoljnog broja bolesnika je uslijedilo ponovno liječenje ipsilateralnog režnja ili uzastopno liječenje kontralateralnog režnja da bi se mogla utvrditi djelotvornosti i sigurnosti druge TOOKAD- VTP terapije.
Daljnje praćenje nakon primjene postupka TOOKAD-VTP
Biopsijski podaci nakon dvije godine od liječenja lijekom TOOKAD su ograničeni, tako da nije utvrđena dugoročna djelotvornost. Rezidualni tumor nađen je na biopsijama u sklopu praćenja liječenog režnja nakon 12 i 24 mjeseca, obično izvan liječenog volumena, ali povremeno unutar područja nekroze.
Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima i o mogućim posljedicama stvaranja lokalnih ožiljaka nakon uporabe lijeka TOOKAD u slučaju progresije bolesti.
Trenutačno je TOOKAD-VTP pokazao da odgađa potrebu za radikalnom terapijom i s njom povezanom toksičnosti. Potrebno je dulje praćenje da bi se odredilo ima li TOOKAD-VTP učinak izlječenja na udio bolesnika.
Nakon TOOKAD-VTP terapije bolesnici trebaju biti podvrgnuti digitalnom rektalnom pregledu (engl. digital rectal examination, DRE) uz praćenje PSA u serumu, uključujući procjenu dinamike vrijednosti PSA (vrijeme udvostručenja vrijednosti PSA i brzina porasta vrijednosti PSA). Vrijednost PSA treba se određivati svaka 3 mjeseca prve 2 godine nakon VTP terapije i svakih 6 mjeseci nakon toga kako bi se procijenila dinamika vrijednosti PSA (vrijeme udvostručenja vrijednosti PSA, brzina porasta vrijednosti PSA). Preporučuje se obaviti digitalni rektalni pregled (DRE) barem jednom godišnje, te češće ako je pregled klinički opravdan. Rutinska biopsija preporučuje se u razdoblju od 2 do 4 godine, te 7 godina nakon VTP-a, uz dodatne biopsije na temelju kliničke procjene/vrijednosti PSA. Može se obaviti MR pregled u svrhu lakšeg donošenja odluke, ali još uvijek ne i kao zamjena za biopsiju. U slučaju pozitivnog nalaza biopsije bolesnici koji premašuju prag za bolest niskog rizika (tj. imaju GS >6, >3 pozitivna cilindra ili bilo koji zaseban cilindar duljine >5mm) trebaju primiti preporuku za radikalnu terapiju.
Radikalna terapija nakon VTP postupka
Sigurnost i djelotvornost radikalne terapije (operacije ili zračenja) koja slijedi nakon VTP-a nije jasna. Dostupne su ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti radikalne prostatektomije nakon TOOKAD-VTP-a. U malim kirurškim nizovima postoje izvješća o tumorima T3, pozitivnim marginama i impotenciji. Tijekom 24 mjeseca pivotalnog europskog ispitivanja faze III nijedan bolesnik nije bio podvrgnut radikalnom zračenju nakon TOOKAD-VTP terapije.
Fotoosjetljivost
Postoji rizik fotoosjetljivosti kože i očiju prilikom izlaganja svjetlosti nakon TOOKAD-VTP terapije.
Važno je da svi bolesnici slijede niže navedene mjere opreza vezane uz svjetlost u razdoblju od 48 sati nakon primjene postupka kako bi se minimizirao rizik od oštećenja kože i očiju.
Bolesnici trebaju izbjegavati izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti (uključujući kroz prozore) i svim jakim svjetlosnim izvorima, vanjskim i unutarnjim. To obuhvaća solarije, jarke računalne zaslone i medicinska osvjetljenja pri pregledu kao što su oftalmoskopska, otoskopska i endoskopska oprema tijekom 48 sati nakon primjene VTP terapije.
Zaštitne kreme za sunčanje ne štite od infracrvenog zračenja i stoga ne osiguravaju prikladnu zaštitu.
Ako bolesnik prijavi nelagodu u području kože ili očiju tijekom hospitalizacije, potrebno je sniziti razinu osvjetljenja i zaštititi bolesnika od umjetnog i prirodnog svjetla.
Prvih 12 sati nakon VTP terapije
Bolesnik treba nositi zaštitne naočale i ostati pod liječničkim nadzorom barem 6 sati u prostoriji s prigušenim svjetlom.
Na temelju liječničke procjene, bolesnik se može otpustiti iz bolnice uvečer na dan postupka.
Bolesnik mora ostati u prostoriji s prigušenim svjetlom bez izravnog izlaganja kože i očiju dnevnom svjetlu. Bolesnik smije upotrebljavati samo žarulje sa žarnom niti snage ne veće od 60 vata ili njen ekvivalent (tj. 6 vata za LED žarulje, 12 vata za fluorescentna niskoenergetska osvjetljenja).
Bolesnik smije gledati televiziju s udaljenosti od 2 metra i nakon 6 sati upotrebljavati elektroničke uređaje poput pametnog mobitela, tableta i računala. Ako bolesnik mora izići na danju svjetlost, trebao bi nositi zaštitnu odjeću i zaštitne naočale kako bi zaštitio kožu i oči.
12 – 48 sati nakon VTP terapije
Bolesnik smije izaći na danju svjetlost, ali samo u zasjenjena područja ili kad je oblačno. Treba nositi tamniju odjeću i paziti na izlaganje ruku i lica suncu.
Bolesnik se smije vratiti uobičajenim aktivnostima i podnositi izravnu sunčevu svjetlost 48 sati nakon postupka.
U kliničkim ispitivanjima bolesnici s fotoosjetljivim dermatitisom te kožnim oboljenjima poput porfirije ili s anamnezom osjetljivosti na sunčevu svjetlost nisu primili lijek TOOKAD. Ipak, kratko djelovanje lijeka TOOKAD znači da se očekuje niži rizik pojačane fototoksičnosti pod uvjetom da bolesnici strogo slijede mjere opreza vezane uz izlaganje svjetlosti.
U bolesnika koji su primili intraokularnu anti-VEGF terapiju postoji dodatni rizik fotoosjetljivosti očiju. Bolesnici koji su prethodno primili VEGF terapiju trebaju posebno zaštititi oči od svjetlosti tijekom 48 sati nakon injiciranja lijeka TOOKAD. Ne preporučuje se istodobna uporaba sistemskih VEGF inhibitora s lijekom TOOKAD.
Vidjeti dio 4.5 za interakcije s fotosenzibilizirajućim lijekovima. Erektilna disfunkcija
Do erektilne disfunkcije može doći čak i ako se izbjegne radikalna prostatektomija.
Određen stupanj erektilne disfunkcije moguć je ubrzo nakon postupka i može trajati više od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.8).
Izvanprostatna nekroza
U periprostatskom masnom tkivu može doći do izvanprostatne nekroze koja nije povezana s kliničkim simptomima.
Prekomjerna izvanprostatna nekroza koja se pojavila kao posljedica nepravilne kalibracije lasera ili nepravilnog postavljanja svjetlosnih vlakana (vidjeti dio 4.8). Posljedično, postoji potencijalni rizik od oštećenja susjednih struktura poput mjehura i/ili rektuma, te razvoja rektouretralnih ili vanjskih fistula. Zabilježen je jedan slučaj urinarne fistule do koje je došlo zbog nepravilnog postavljanja vlakna.
Oprema mora biti pažljivo kalibrirana i potrebno se koristiti terapijskim vodičem u obliku programske podrške kako bi se smanjio rizik nastanka klinički značajne izvanprostatne nekroze.
Urinarna retencija / uretralna striktura
Bolesnici s anamnezom uretralne strikture ili s problemima urinarnog protoka mogu biti pod povećanim rizikom slabijeg protoka i urinarne retencije nakon primjene TOOKAD-VTP postupka. Urinarna retencija nastala odmah nakon postupka pridodaje se privremenom edemu prostate i općenito je potrebna samo kratkotrajna rekateterizacija.
Slab urinarni protok izazvan uretralnom strikturom razvio se nekoliko mjeseci nakon postupka. U nekim slučajevima bulbarni položaj ukazuje na to da je stenoza izazvana postavljanjem urinarnog katetera. U ostalim slučajevima uretralna stenoza može biti kasna posljedica nekroze izazvane TOOKAD-VTP postupkom.
Iako su bili izuzeti iz kliničkih ispitivanja, postoji potencijalni rizik povećane stenoze nakon
TOOKAD-VTP postupka u bolesnika s od prije postojećim stenozama (vidjeti dio 4.8).
Urinarna inkontinencija
Rizik od oštećenja sfinktera može se minimizirati pažljivim planiranjem postavljanja vlakana korištenjem terapijskog vodiča u obliku programske podrške. Teška dugoročna urinarna inkontinencija uočena je u bolesnika prethodno podvrgnutog transuretralnoj prostatektomiji (TURP). Ovaj događaj ne povezuje se s nepravilnostima postupka, već više s od prije postojećim oštećenjem unutarnjeg uretralnog sfinktera zbog TURP-a. TOOKAD-VTP postupak kontraindiciran je u bolesnika s bilo kakvim prijašnjim intervencijama na prostati gdje postoji mogućnost oštećenja unutarnjeg urinarnog sfinktera, uključujući transuretralnu resekciju prostate (TURP) kod benigne hipertrofije prostate (vidjeti dio 4.3).
Upalna bolest crijeva
TOOKAD-VTP smije se primijeniti samo nakon pažljive kliničke procjene bolesnika s anamnezom aktivne rektalne upalne bolesti crijeva ili bilo kojeg stanja koje može povećati rizik od stvaranja rektouretralne fistule (vidjeti dio 4.3).
Uporaba u bolesnika s abnormalnim zgrušavanjem krvi
U bolesnika s abnormalnim zgrušavanjem krvi može doći do pretjeranog krvarenja zbog ubadanja igala u svrhu smještanja svjetlosnih vlakana. To također može uzrokovati pojavu modrica, hematurije i/ili lokalnu bol. Ne očekuje se da će sporije zgrušavanje umanjiti učinkovitost liječenja TOOKAD- VTP terapijom; ipak, preporučuje se prestanak uzimanja lijekova koji utječu na zgrušavanje krvi prije i odmah nakon VTP postupka (vidjeti dio 4.5).
Uporaba u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom kalija
Ovaj lijek sadrži kalij i općenito, doza (3,66 mg/kg) sadrži manje od 1 mmol (39 mg), tj. zanemarive količine kalija. Međutim, to će biti prekoračeno u bolesnika težine veće od 115 kg. To treba uzeti u obzir u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom ili bolesnika na dijeti s ograničenim unosom kalija u kojih se porast kalija u serumu smatra štetnim (vidjeti dio 4.2).
Transporteri OATP1B1 i OATP1B3
Na temelju ispitivanja in vitro malo je vjerojatno da TOOKAD u terapijskim koncentracijama inhibira enzime citokroma P450, ali može inhibirati transportere OATP1B1 i OATP1B3 (vidjeti dio 5.2).
Značaj interakcija nije klinički ispitan, ali se ne može isključiti privremeno povećanje koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih supstrata OATP1B1 i OATP1B3. Uporabu lijekova koji su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3 (repaglinid, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, bosentan, gliburid), u kojih su uočene ozbiljne nuspojave ovisne o koncentraciji, treba izbjegavati na dan infuzije lijeka TOOKAD i barem 24 sata nakon primjene lijeka. Istodobna primjena se mora odvijati uz mjere opreza i preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika.
Fotosenzibilizirajući lijekovi
Lijekovi s mogućim fotosenzibilizirajućim učincima (kao što su tetraciklini, sulfonamidi, kinoloni, fenotiazini, hipoglikemici iz skupine sulfonilureja, tiazidski diuretici, grizeofulvin ili amiodaron)
trebaju se prestati uzimati najmanje 10 dana prije postupka s lijekom TOOKAD i najmanje 3 dana nakon postupka ili ih treba zamijeniti drugim lijekovima bez fotosenzibilizirajućih svojstava. Ako nije moguće prestati uzimati fotosenzibilizirajući lijek (kao što je amiodaron), bolesnika treba upozoriti na moguću povećanu osjetljivost na sunčevu svjetlost i na potrebu zaštite od izravnog izlaganja svjetlosti na dulje vrijeme (vidjeti dio 4.2).
Antikoagulansi i antitrombocitni lijekovi
Antikoagulansi i lijekovi koji smanjuju agregaciju trombocita (npr. acetilsalicilatna kiselina) trebaju se prestati uzimati najmanje 10 dana prije postupka s lijekom TOOKAD. Lijekovi koji sprječavaju ili smanjuju agregaciju trombocita ne smiju se uzimati najmanje 3 dana nakon postupka.
Kontracepcija
Ako je bolesnik spolno aktivan sa ženom koja može zanijeti, on i/ili partnerica trebaju se koristiti učinkovitom zaštitom od trudnoće u razdoblju od 90 dana nakon VTP postupka.
Trudnoća i dojenje
TOOKAD nije namijenjen za liječenje žena.
Plodnost
Nije ispitan učinak padeliporfina vezano uz reproduktivnu toksičnost i plodnost.
Ipak, sve faze spermatogeneze ispitane su na životinjama. Zabilježen je jedan slučaj minimalne epitelne degeneracije sjemenovoda u mužjaka pri visokoj dozi s vakuolacijom. Sve te promjene smatraju se sporadičnima i vjerojatno vezanima uz postupak intravenske primjene.
TOOKAD ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, budući da postupak uključuje opću anesteziju, bolesnik ne smije izvoditi složene radnje poput upravljanja vozilom ili rada sa strojevima do 24 sata nakon primitka opće anestezije.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III bili su poremećaji urinarnog i reproduktivnog sustava: dizurija (25,1 %), erektilna disfunkcija (21,1 %), hematurija (19,6 %), perinealna bol / hematomi (15,3 %), urinarna retencija (13,3 %), urgencija (9,0 %), polakizurija
(7,3 %), infekcija urinarnog trakta (5,5 %), inkontinencija (5,3 %) i nemogućnost ejakulacije (5,0 %).
Nespecifični štetni događaji vjerojatno povezani s općom anestezijom također su uočeni: prolazna opća amnezija, bradikardija, sinusna aritmija, fibrilacija atrija, hipotenzija, bronhospazam, faringealna upala, kongestija respiratornog sustava, mučnina, povraćanje, konstipacija, vrućica, proceduralna hipotenzija. Prijavljeni su i neki slučajevi hepatotoksičnosti (1,5 %) poput povećanja transaminaza.
Sve su nuspojave bile blagog intenziteta.
Tablični popis nuspojava
Prijavljene nuspojave navedene su u nastavku u tablici 1. prema organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).
Tablica 1.: Sažetak nuspojava iz objedinjene analize sigurnosti (N=398) koje se smatraju povezanima s lijekom TOOKAD i/ili uređajima i/ili postupkom iz ispitivanja
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija genitalno-urinarnog sustava1 |
| Manje često | Apsces prostate | |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često | Smanjenje libida |
| Afektivni poremećaj | ||
| Enkopreza | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Manje često | Glavobolja |
| Omaglica | ||
| Išijas | ||
| Poremećaj osjetila | ||
| Mravinjanje | ||
| Poremećaji oka | Manje često | Iritacija oka |
| Fotofobija | ||
| Krvožilni poremećaji | Često | Hematom |
| Hipertenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Manje često | Nedostatak zraka pri naprezanju |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Hemoroidi |
| Anorektalna nelagoda2 | ||
| Abdominalna bol | ||
| Rektalna hemoragija3 | ||
| Manje često | Abdominalna nelagoda | |
| Abnormalna stolica | ||
| Proljev | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Hepatotoksičnost4 |
| Poremećaji kože i potkožnoga tkiva | Često | Ekhimoza |
| Manje često | Osip | |
| Eritem | ||
| Suha koža | ||
| Svrbež | ||
| Depigmentacija kože | ||
| Kožna reakcija | ||
| Poremećaji mišićnog i vezivnog tkiva | Često | Bol u leđima5 |
| Manje često | Bol u preponama | |
| Mišićna hemoragija | ||
| Hemartroza | ||
| Mišićno-koštana bol | ||
| Bol u udovima | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Vrlo često | Zadržavanje mokraće |
| Hematurija | ||
| Dizurija6 | ||
| Poremećaji mokrenja7 | ||
| Često | Uretralna stenoza | |
| Urinarna inkontinencija8 | ||
| Manje često | Ureteralno krvarenje | |
| Uretralno krvarenje | ||
| Poremećaji mokraćnog sustava | ||
| Poremećaji reproduktivnoga sustava i dojki | Vrlo često | Perinealna bol9 |
| Seksualna disfunkcija muškaraca10 | ||
| Često | Prostatitis | |
| Genitalna bol11 |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Bol u prostati12 | ||
| Hematospermija | ||
| Manje često | Genitalna hemoragija | |
| Oticanje penisa13 | ||
| Hemoragija prostate | ||
| Oticanje testisa | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | Umor |
| Manje često | Astenija | |
| Bol na mjestu kateterizacije | ||
| Oštećenje nastalo zatajenjem rada lasera | ||
| Modrice na mjestu infuzije | ||
| Izraslina u obliku čvora | ||
| Bol | ||
| Eritem na mjestu primjene | ||
| Pretrage | Često | Abnormalno zgrušavanje14 |
| Manje često | Povišena razina laktat-dehidrogenaze u krvi | |
| Povišena razina triglicerida u krvi | ||
| Povišena razina gama-glutamiltransferaze | ||
| Povišena razina kolesterola u krvi | ||
| Povišena razina kreatin-fosfokinaze u krvi | ||
| Snižena razina kalija u krvi | ||
| Povišena razina lipoproteina male gustoće | ||
| Povećan broj neutrofila | ||
| Povećan PSA | ||
| Smanjena težina | ||
| Povećan broj bijelih krvnih zrnaca | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Često | Perinealna ozljeda15 |
| Manje često | Ponovljen kirurški postupak | |
| Kontuzija | ||
| Istjecanje urina nakon postupka | ||
| Bol tijekom postupka | ||
| Iscjedak nakon postupka | ||
| Pad |
Pojmovi u nastavku predstavljaju skupinu nuspojava koje više opisuju medicinsko stanje nego zasebni događaj.
1 Infekcija genitalno-urinarnog sustava (infekcija urinarnog sustava, orhitis, epididimitis, cistitis).
2 Anorektalna nelagoda (proktalgija, rektalni tenezam).
3 Rektalna hemoragija (analna hemoragija).
4 Hepatotoksičnost (povišena razina alanin-aminotransferaze, povišena razina aspartat- aminotransferaze).
5 Bol u leđima (protruzija intervertebralnog diska).
6 Dizurija (bol u mjehuru, spazam mjehura, hipertonični mjehur, uretralni spazam, bol u
urinarnom sustavu).
7 Poremećaji mokrenja (urgencija, polakizurija, nokturija, smanjen protok urina, napinjanje pri mokrenju).
8 Urinarna inkontinencija (urgentna inkontinencija, inkontinencija, stres inkontinencija).
9 Perinealna bol (bol u zdjelici).
10 Seksualna disfunkcija muškaraca (erektilna disfunkcija, nemogućnost ejakulacije, dispareunija, poremećaj ejakulacije, hipospermija, bolna ejakulacija, retrogradna ejakulacija, seksualna disfunkcija, smanjen volumen sjemena).
11 Genitalna bol (bol u penisu, bol u testisima, bol u skrotumu, neinfektivni orhitis, upala spermatičnog voda, genitalna kontuzija).
12 Bol u prostati (prostatizam, poremećaji prostate, fibroza prostate).
13 Oticanje penisa (balanopostitis).
14 Abnormalno zgrušavanje (povišena razina fibrinskih D dimera, produljen aPTT, povišen INR).
15 Perinealna ozljeda (postoperativni hematom, nekroza, perinealni hematom, zdjelični hematom).
Opis odabranih nuspojava
Erektilna disfunkcija
U europskom ispitivanju faze III, 60 (30,5 %) bolesnika u skupini TOOKAD-VTP imalo je erektilnu disfunkciju, a 16 (8,1 %) bolesnika imalo je nemogućnost ejakulacije. 53 (26,9 %) bolesnika imala su erektilnu disfunkciju dulje od 6 mjeseci, uključujući 34 (17,3 %) bolesnika u kojih erektilna disfunkcija nije prestala do završetka ispitivanja. Kad je analiza bila ograničena na bolesnike koji su podvrgnuti unilateralnom VTP-u, 33 (16,8 %) bolesnika imalo je erektilnu disfunkciju dulje od 6 mjeseci, uključujući 17 (8,6 %) bolesnika u kojih erektilna disfunkcija nije prestala do završetka ispitivanja.
Urinarna retencija
U europskom ispitivanju faze III, 30 (15,2 %) bolesnika imalo je urinarnu retenciju. Medijan vremena do pojave urinarne retencije iznosio je 3 dana (1 – 417). Medijan trajanja iznosio je 10 dana (1 – 344).
Infekcije genitalno-urinarnog sustava
Najčešće infekcije su orhitis, epididimitis i infekcije urinarnog sustava, uključujući cistitis. U europskom ispitivanju faze III, 20 (10,2 %) bolesnika u skupini TOOKAD-VTP imalo je infekciju genitalno-urinarnog sustava. U 5 (2,5 %) bolesnika infekcija se smatrala ozbiljnom. Medijan vremena do pojave genitalno-urinarnih infekcija iznosio je 22,5 dana (4 - 360). Medijan trajanja iznosio je 21 dan (4 – 197).
Urinarna inkontinencija
U europskom ispitivanju faze III, 25 (12,7 %) bolesnika iskusilo je urinarnu inkontinenciju (uključujući inkontinenciju, stres inkontinenciju i urgentnu inkontinenciju). Medijan vremena do pojave urinarne inkontinencije iznosio je 4 dana (1 – 142). U 18 bolesnika nuspojava se povukla s medijanom trajanja od 63,5 dana (1 – 360), a nuspojava je i dalje bila prisutna na završetku ispitivanja u 7 bolesnika. Samo 1 (0,5 %) bolesnik imao je tešku (3. stupanj) urinarnu inkontinenciju. Nijednom bolesniku nije bila potrebna operacija zbog inkontinencije.
Perinealna ozljeda, perinealna bol i prostatitis
Perinealna ozljeda i perinealna bol pojavile su se u 46 (23,4 %) bolesnika u kontroliranom europskom ispitivanju faze III. U nekim slučajevima tražili su se analgetici za perinealnu bol ili anorektalnu nelagodu. Jedan bolesnik imao je perinealnu bol 3. stupnja koja je započela 35 tjedana nakon VTP postupka i trajala je otprilike 35 tjedana prije nego što se povukla bez posljedica.
Prostatitis se pojavio u 7 (3,6 %) bolesnika u kontroliranom europskom ispitivanju faze III. Jedan bolesnik imao je prostatitis 3. stupnja koji se smatrao ozbiljnim i koji je započeo 4 dana nakon VTP postupka, i trajao je 31 dan prije nego što se povukao bez posljedica.
Uretralna stenoza
U pivotalnom europskom ispitivanju faze III, umjerena ili teška uretralna stenoza razvila se u 2 (1,0 %) bolesnika 5 do 6 mjeseci nakon postupka. To je zahtijevalo uretralnu dilataciju (vidjeti dio 4.4).
Dodatne nuspojave iz ispitivanja faze II raka prostate i posebnih odobrenja
Izvanprostatna nekroza
Zbog neispravne kalibracije lasera dogodila su se dva slučaja prekomjerne izvanprostatne nekroze bez kliničkih posljedica. Jedan slučaj vanjske uretralne fistule dogodio se zbog pogrešnog postavljanja vlakana (vidjeti dio 4.4).
Fototoksičnost
33 dana nakon VTP postupka prijavljen je jedan slučaj ishemijske optičke neuropatije 3. stupnja u bolesnika liječenog dozom 2 mg/kg lijeka TOOKAD. To se povuklo s malim oštećenjem u vidnom polju.
Apsces prostate
U ispitivanju provedenom u Latinskoj Americi prijavljena je jedna ozbiljna nuspojava apscesa prostate koja se smatrala teškom u bolesnika koji je podvrgnut unilateralnom VTP postupku. Slučaj se povukao unutar tri dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Kliničke su informacije o predoziranju lijekom TOOKAD ograničene. Zdravi ispitanici bili su izloženi dozama do 15 mg/kg padeliporfindikalija (što odgovara dozi od 13,73 mg/kg padeliporfina) bez svjetlosne aktivacije, a 23 bolesnika liječena su dozom od 6 mg/kg padeliporfindikalija (što odgovara dozi od 5,49 mg/kg padeliporfina) bez značajnih sigurnosnih problema.
Ipak, moguće je produljenje fotoosjetljivosti i trebaju se poduzeti mjere zaštite od izlaganja svjetlosti dodatna 24 sata (vidjeti dio 4.4).
Prekomjerna doza laserskog svjetla može povećati rizik od neželjene izvanprostatne nekroze (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - TOOKAD 183 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, senzibilizatori koji se koriste u fotodinamičkoj
terapiji/terapiji zračenjem, ATK oznaka: L01XD07
Mehanizam djelovanja
Padeliporfin se zadržava u krvožilnom sustavu. Pri aktivaciji laserskim svjetlom valne duljine 753 nm padeliporfin pokreće kaskadu patofizioloških događaja koji dovode do fokalne nekroze unutar nekoliko dana. Aktivacija unutar osvijetljenih krvnih žila tumora stvara radikale kisika (•OH, O•≥ ) i
2
uzrokuje lokalnu hipoksiju koja potiče otpuštanje radikala dušikovog oksida (•NO). To rezultira
prolaznom arterijskom vazodilatacijom koja izaziva otpuštanje vazokonstriktora endotelina-1. Brza potrošnja radikala •NO putem radikala kisika dovodi do stvaranja reaktivnih dušikovih spojeva (npr. peroksinitrita), istodobno sa konstrikcijom arterija. Uz to, smatra se da promijenjena deformabilnost poboljšava agregaciju eritrocita i stvaranje krvnih ugrušaka na granici između opskrbnih arterija (hranidbene arterije) i tumorske mikrocirkulacije, što rezultira okluzijom krvnih žila tumora. To je pojačano apoptozom endotelnih stanica induciranom reaktivnim dušikovim spojevima i inicijacijom nekroze tumorskih stanica koja se sama širi putem peroksidacije njihove membrane.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s lokaliziranim rakom prostate koji su primili TOOKAD-VTP terapiju, nekroza se uočila oslikavanjem magnetskom rezonancijom 7. dan. Postojala je korelacija između ukupne dostavljene energije i volumena nekroze uočenog 7. dan. LDI (indeks gustoće svjetlosti) odgovara omjeru kumulativne duljine osvijetljenih vrhova vlakana (cm) i volumenu (cm3) ciljane zone koja se liječi.
Ciljana zona odgovara režnju s pozitivnim biopsijama. Volumen se mjeri nakon delineacije prostate
uporabom terapijskog vodiča kao programske podrške. U ispitivanjima faze II, uvjeti liječenja koji su
odgovarali LDI ≥ 1 bili su povezani sa srednjom stopom nekroze ciljane zone 7. dana od 89 % ± 20,75 za unilateralno liječenje. LDI ≥ 1 pokazao se povezan s većim volumenom nekroze na MR-u 7. dana i s većim udjelom bolesnika s negativnim nalazom biopsije nakon 6 mjeseci u usporedbi s LDI < 1 (vidjeti dio 4.2).
Nije bilo značajne korelacije između postotka nekroze prostate na MR-u 7. dana i vjerojatnosti negativnog nalaza biopsije prostate u daljnjem praćenju.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje faze III (PCM301)
U pivotalnom otvorenom ispitivanju faze III (PCM301), provedenom u 10 europskih zemalja, 413 bolesnika je randomizirano u skupinu za liječenje postupkom TOOKAD-VTP ili u skupinu aktivnog praćenja (engl. active surveillance, AS).
Glavni kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su rak prostate niskog rizika s maksimalnim zbrojem Gleason skale 3 + 3 za adenokarcinom prostate, dva do tri cilindra pozitivna na rak, dobivena biopsijom širokom iglom, s najvećom duljinom od 5 mm u bilo kojem od cilindara (najmanje 3 mm za bolesnike sa samo jednim pozitivnim cilindrom), klinički stadij do T2a, PSA ≤ 10 ng/ml, volumen prostate jednak ili veći od 25 cm3 i manji od 70 cm3.
Glavni kriterij isključivanja iz ispitivanja bilo je prijašnje ili trenutačno liječenje raka prostate, svaka kirurška intervencija benigne hipertrofije prostate, očekivani životni vijek manji od 10 godina, medicinska stanja koja onemogućuju uporabu opće anestezije.
VTP terapija sastojala se od i.v. injiciranja 4 mg/kg lijeka TOOKAD tijekom 10 minuta, nakon čega je slijedilo osvijetljavanje laserskom svjetlošću od 753 nm vlaknima od 200 J/cm tijekom 22 minute i 15 sekundi uz uporabu intersticijalnih optičkih vlakana, umetnutih transperinealno u prostatu. U slučaju unilateralne bolesti treba primijeniti fokalnu terapiju jednog režnja. U slučaju bilateralne bolesti (otkrivene po ulasku u ispitivanje ili tijekom praćenja) bila je primijenjena bilateralna terapija, ili istodobno ili uzastopno. Bilo je dozvoljeno ponovno liječenje režnjeva pozitivnih na rak tijekom 12- mjesečnog praćenja.
Aktivno praćenje (AS) je uključivalo serijska apsolutna mjerenja vrijednosti PSA i ultrazvučno vođenu biopsiju prostate nakon 12 i 24 mjeseca.
Ispitivanje je imalo dvije koprimarne mjere ishoda za TOOKAD-VTP u usporedbi s AS:
-
A: stopa izostanka potvrđenog raka na temelju histologije nakon 24 mjeseca,
-
B: razlika u stopi neuspjeha liječenja povezanog s opaženom progresijom bolesti od raka prostate niskog do umjerenog ili višeg rizika. Rak prostate umjerenog/višeg rizika bio je definiran bilo kojim od sljedećih kriterija: > 3 cilindra konačno pozitivna na rak; primarni ili sekundarni obrazac na Gleason skali ≥ 4; najmanje jedan cilindar pozitivan na rak
duljine > 5 mm; vrijednost PSA > 10 ng/ml tijekom 3 uzastopna mjerenja; rak prostate stadija T3; metastaze; smrt uzrokovana rakom prostate.
Svi bolesnici na početku ispitivanja imali su Gleason zbroj ≤ 3 + 3.
U svakoj tablici također su predstavljeni rezultati bolesnika koji su ispunili kriterij indikacije (bolesnici s unilateralnim lokaliziranim rakom prostate niskog rizika, isključujući vrlo niskog rizika)
Tablica 2. prikazuje početne značajke po skupinama.
Tablica 2.: PCM301 – Početne značajke po skupinama za populaciju s namjerom liječenja (ITT) i bolesnike koji ispunjavaju kriterije indikacije
| Karakteristika | Populacija ITT | Bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije | ||
| TOOKAD-VTP skupina N = 206 | AS skupina N = 207 | TOOKAD-VTP skupina N = 80 | AS skupina N = 78 | |
| Dob (godine) | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 64,2 (6,70) | 62,9 (6,68) | 63,9 (6,27) | 62,3 (6,32) |
| Raspon: min, maks | 45, 85 | 44, 79 | 48, 74 | 46, 73 |
| Bolesnici starosti > 75 godina, n (%) | 6 (2,9) | 6 (2,9) | 0 | 0 |
| Unilateralna bolest, n (%) | 157 (76,2) | 163 (78,7) | 80 (100) | 78 (100) |
| Bilateralna bolest, n (%) | 49 (23,8) | 44 (21,3) | Nijeprimjenjivo | Nije primjenjivo |
| Klinički stadij | ||||
| T1, n (%) | 178 (86,4) | 180 (87,0) | 66 (82,5) | 71 (91,0) |
| T2a, n (%) | 28 (13,6) | 27 (13,0) | 14 (17,5) | 7 (9,0) |
| Ukupan broj pozitivnih cilindara | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 2,1 (0,68) | 2,0 (0,72) | 2,2 (0,74) | 2,1 (0,76) |
| Raspon: min, maks | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 |
| Procijenjen volumen prostate (cm3) | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 42,5 (12,49) | 42,5 (11,76) | 37,2 (9,67) | 37,6 (9,63) |
| Raspon: min, maks | 25, 70 | 25, 70 | 25, 68 | 25, 66 |
| PSA (ng/ml) | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 6,19 (2,114) | 5,91 (2,049) | 6,98 (1,796) | 7,12 (1,704) |
| Raspon: min, maks | 0,1; 10,0 | 0,5; 10,0 | 1,0; 10,0 | 3,1; 10,0 |
Od 206 randomiziranih ispitanika za postupak TOOKAD-VTP, njih 10 nije primilo liječenje iz raznih razloga, uključujući povlačenje iz sudjelovanja u ispitivanju, ispunjavanje kriterija za isključivanje, nesuradljivost i druge medicinske događaje.
Tablica 3. opisuje koprimarne mjere ishoda djelotvornosti u cijeloj prostati i u liječenom režnju (ITT populacija i bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije).
Tablica 3.: PCM301 – Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti – cijela prostata i liječeni režanj(evi)* – ITT populacija i bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije
| Broj ispitanika koji imaju | Populacija ITT | Bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije | ||
| TOOKAD -VTPskupina N = 206 | ASskupinaN = 207 | TOOKAD -VTPskupina N = 80 | AS skupinaN = 78 | |
| A: Stopa izostanka potvrđenog raka na temelju histologije nakon 24 mjeseca | ||||
| Negativan nalaz biopsije, n (%) | 101 (49,0)a | 28 (13,5)a | 36 (45,0)e | 8 (10,3)e |
| Negativni nalazi biopsije u liječenom režnju*, n (%) | 129 (62,6)b | 40 (19,3)b | 52 (65,0)f | 11 (14,1)f |
| Bez nalaza biopsije, n (%) | 38 (18,4) | 86 (41,5) | 11 (13,8) | 34 (43,6) |
| Ispitanici u kojih nije provedena biopsija zbogradikalne terapije, n (%) | 12 (5,8) | 55 (26,6)c | 6 (7,5) | 27 (34,6) |
| Ostali razlozid, n (%) | 26 (12,6) | 31 (15,0) | 5 (6,3) | 7 (9,0) |
| Pozitivan nalaz biopsije, n (%) | 67 (32,5) | 93 (44,9) | 33 (41,3) | 36 (46,2) |
| Pozitivni nalazi biopsije u liječenom režnju*, n(%) | 39 (18,9) | 81 (39,1) | 17 (21,3) | 33 (42,3) |
| aOmjer rizika (95 % CI) = 3,62 (2,50; 5,26) ; p vrijednost < 0,001bOmjer rizika (95 % CI) = 3,24 (2,41; 4,36) ; p vrijednost < 0,001cMeđu 60 bolesnika koji su podvrgnuti radikalnoj terapiji, 5 bolesnika podvrgnuto je biopsiji u 24. mjesecudPrimjerice: povlačenje iz sudjelovanja u ispitivanju, medicinski razlog, odbijanje ispitanikaeOmjer rizika (95 % CI) = 4,39 (2,18; 8,83) ; p vrijednosti < 0,001fOmjer rizika (95 % CI) = 4,61 (2,60; 8,16) ; p vrijednost < 0,001 | ||||
| B: Razlika u stopi neuspjeha liječenja povezanog s opaženom progresijom bolesti | ||||
| Broj ispitanika s progresijom u 24. mjesecu, n (%) | 58 (28,2)g | 121 (58,5)g | 27 (33,8)h | 53 (67,9)h |
| Progresija na Gleason ≥ 4 | 49 (23,8) | 91 (44,0) | 19 (23,8) | 40 (51,3) |
| Broj ispitanika s progresijom u liječenomrežnju* u 24. mjesecu, n (%) | 24 (11,7)i | 90 (43,5)i | 7 (8,8)j | 39 (50,0)j |
| gPrilagođen omjer hazarda (95 % CI) = 0,34 (0,24; 0,46) ; p vrijednost ≤ 0,001hPrilagođen omjer hazarda (95 % CI) = 0,31 (0,20; 0,50) ; p vrijednosti ≤ 0,001iPrilagođen omjer hazarda (95 % CI) = 0,17 (0,12; 0,27) ; p vrijednost ≤ 0,001jPrilagođen omjer hazarda (95 % CI) = 0,11 (0,05; 0,25) ; p vrijednost ≤ 0,001 | ||||
* Liječeni režanj(evi) u AS skupini definirani su kao režanj(evi) s bolesti na početku ispitivanja.
Sekundarni cilj bio je odrediti razliku između dviju skupina s obzirom na stopu sljedeće radikalne terapije raka prostate. Od 58 bolesnika s progresijom u skupini TOOKAD-VTP, samo njih 11 podvrgnuto je radikalnoj terapiji, 18 bolesnika podvrgnuto je drugoj VTP terapiji, a 29 ih nije primilo daljnje liječenje na kraju ispitivanja. Od 121 bolesnika s progresijom u skupini AS, njih 54 podvrgnuto je radikalnoj terapiji, a 67 nije primilo nikakvo aktivno liječenje na kraju ispitivanja. Bolesnicima u skupini AS nije ponuđena sljedeća VTP terapija. U procjeni ukupne podnošljivosti do 24. mjeseca bolesnici koji su nakon uključivanja u ispitivanje podvrgnuti radikalnoj terapiji također su ubrojeni u rezultate simptoma prostate i erektilne funkcije.
Tablica 4.: PCM301 – Broj ispitanika s radikalnim liječenjem nakon 24 mjeseca – ITT populacija i bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije
| Karakteristika | Populacija ITT | Bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije | ||
| TOOKAD-VTP skupina N = 206 | AS skupina N = 207 | TOOKAD-VTP skupina N = 80 | AS skupina N = 78 | |
| Broj ispitanika koji su započeli s radikalnim liječenjem, n (%) | 12 (5,8) | 62 (29,9) | 6 (7,5) | 28 (35,9) |
| Broj ispitanika koji su započeli s radikalnimliječenjem nakon progresije, n (%) | 11 (5,3) | 54 (26,1) | 5 (6,3) | 25 (32,1) |
Učinak na urinarno pobolijevanje (IPSS) i erektilnu funkciju (IIEF) nakon primjene postupka TOOKAD-VTP
Kako je prikazano u tablici 5., u ispitivanju PCM301, Međunarodni sustav bodovanja prostatičnih simptoma (engl. International Prostate Symptoms Score, IPSS) pokazao je umjeren rast 7 dana nakon VTP terapije, i u ITT populaciji i u bolesnika koji ispunjavaju kriterije indikacije. Ti su se rezultati poboljšali u 3. mjesecu i vratili se na početne vrijednosti u.6. mjesecu, s daljnjim poboljšanjem do 24. mjeseca. U skupini s aktivnim praćenjem (AS), IPPS bodovi su se blago pogoršali s vremenom do 24. mjeseca.
Tablica 5.: PCM301 – Učinak na urinarno pobolijevanje (IPSS) – ITT populacija i bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije
| ITT populacija | Bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije | |||||||
| TOOKAD-VTPskupina | AS skupina | TOOKAD-VTPskupina | AS skupina | |||||
| n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | |
| Početna vrijednost | 179 | 7,6 (6,09) | 185 | 6,6 (5,30) | 71 | 6,7 (5,69) | 73 | 6,0 (4,34) |
| 7. dan | 180 | 14,8 (8,64) | Nije primjenjivo | 72 | 14,2 (8,89) | Nije primjenjivo | ||
| 3. mjesec | 179 | 9,6 (6,86) | 190 | 7,2 (5,75) | 71 | 8,7 (5,72) | 72 | 6,6 (5,11) |
| 6. mjesec | 182 | 7,5 (6,06) | 189 | 6,8 (5,84) | 74 | 6,4 (5,33) | 73 | 6,3 (5,36) |
| 12. mjesec | 177 | 7,2 (5,85) | 173 | 7,3 (5,95) | 71 | 5,7 (5,01) | 68 | 7,1 (5,75) |
| 24*.mjesec | 165 | 6,6 (5,47) | 154 | 8,2 (6,47) | 66 | 5,5 (5,34) | 55 | 8,6 (6,56) |
*Bodovi u 24. mjesecu uključuju bolesnike koji su podvrgnuti radikalnoj terapiji
Kako je prikazano u tablici 6., u skupini VTP ispitivanja PCM301, bodovi domene erektilne funkcije upitnika Međunarodnog indeksa erektilne funkcije od 15 pitanja (engl. International Indeks of Erectile Function, IIEF-15) pokazuju značajan pad, 7 dana nakon VTP terapije, nakon kojeg je uslijedilo poboljšanje sljedećih mjeseci do 24. mjeseca, u ITT populaciji i u bolesnika koji ispunjavaju kriterije indikacije.
Tablica 6.: PCM301 – Učinak na erektilnu funkciju (IIEF) – ITT populacija i bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije
| ITT populacija | Bolesnici koji ispunjavaju kriterije indikacije | |||||||
| TOOKAD-VTPskupina | AS skupina | TOOKAD-VTPskupina | AS skupina | |||||
| n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | n | Srednja vrijednost bodova (SD) | |
| Početna vrijednost | 184 | 18,6 (10,22) | 188 | 20,6 (9,92) | 74 | 18,4 (10,31) | 74 | 20,8 (10,02) |
| 7. dan | 165 | 11,5 (10,96) | Nije primjenjivo | 68 | 10,1 (10,82) | Nije primjenjivo | ||
| 3. mjesec | 171 | 14,7 (10,48) | 182 | 21,0 (9,84) | 69 | 14,3 (10,81) | 70 | 21,7 (9,95) |
| 6. mjesec | 176 | 16,1 (9,98) | 185 | 20,4 (9,83) | 68 | 16,9 (9,78) | 72 | 20,6 (9,85) |
| 12. mjesec | 170 | 15,1 (10,28) | 167 | 19,9 (10,29) | 70 | 16,7 (10,18) | 65 | 20,4 (10,44) |
| 24*.mjesec | 159 | 15,0 (10,70) | 152 | 16,8 (11,17) | 62 | 15,4 (11,11) | 54 | 16,4 (11,10) |
*Bodovi u 24. mjesecu uključuju bolesnike koji su podvrgnuti radikalnoj terapiji
Farmakokinetička svojstva lijeka TOOKAD ispitivala su se u 42 zdrava muška ispitanika (bez fotoaktivacije) i u 70 bolesnika s lokaliziranim rakom prostate (nakon fotoaktivacije).
Distribucija
U zdravih muških ispitanika, prosječan volumen distribucije nalazi se u rasponu od 0,064 do 0,279 l/kg, za doziranja od 1,25 to 15 mg/kg padeliporfindikalija, što upućuje na distribuciju u izvanstaničnu tekućinu. Sličan prosječan volumen distribucije viđen je u bolesnika s lokaliziranim rakom prostate liječenih s 2 i 4 mg/kg padeliporfindikalija (0,09-0,10 l/kg, ovisno o doziranju).
Padeliporfindikalij se u visokoj mjeri veže proteine ljudske plazme (99 %).
In vitro ispitivanja upućuju na to da nije vjerojatno da je lijek TOOKAD supstrat transportera unosa u jetru: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 ili BSEP.
Biotransformacija
Minimalan metabolizam padeliporfina uočen je u ispitivanjima metabolizma in vitro u mikrosomima ljudske jetre i S9 frakcijama jetre. U tim ispitivanjima nisu uočeni metaboliti padeliporfina.
Ni in vitro ni in vivo ispitivanja nisu provedena s radioaktivno označenim padeliporfinom. Stoga se ne može potpuno isključiti mogućnost in vivo metabolizma padeliporfina.
In vitro ispitivanja pokazuju da je malo vjerojatno da TOOKAD može biti inhibitor enzima CYP450.
In vitro ispitivanja pokazuju da TOOKAD ne inhibira P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP i BSEP, ali može inhibirati transportere OATP1B1 i OATP1B3 (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Klirens padeliporfindikalija u zdravih muških ispitanika liječenih dozom od 1,25 mg/kg do
15 mg/kg padeliporfindikalija u rasponu je od 0,0245 do 0,088 l/h/kg. Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, procijenjeni poluvijek iznosi 1,19 h ± 0,08 pri 4 mg/kg padeliporfindikalija. Sličan raspon prosječnog klirensa uočen je u bolesnika s lokaliziranim rakom prostate liječenima s 4 mg/kg
i 2 mg/kg padeliporfindikalija (0,04 – 0,06 l/h/kg, ovisno o doziranju). Izlučivanje padeliporfina putem urina u zdravih ispitanika bilo je veoma nisko (< 0,2 % doze). Uzimajući u obzir molekularnu masu i veoma ograničeno urinarno izlučivanje molekule, eliminacija putem fecesa najvjerojatniji je put eliminacije u ljudi.
Starije osobe
Veoma je malen broj bolesnika starijih od 75 godina bio uključen u ispitivanja s farmakokinetičkim mjerenjima, tako da nije poznato postoji li razlika između starijih bolesnika i onih mlađih od 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Linearnost/nelinearnost
U zdravih muških ispitanika, pokazalo se da je Cmax linearan u rasponu doza od 1,25 mg/kg do
15 mg/kg padeliporfindikalija, što pokriva terapijski raspon.
Učinci kovarijabli na farmakokinetička svojstva
U zdravih dobrovoljaca i bolesnika istražili su se učinci dobi, težine i rase.
Rezultati ispitivanja populacijske farmakokinetike pokazali su da je malo vjerojatno da dob, rasa, zdravstveno stanje i markeri jetrene funkcije mogu imati znatan i biološki značajan utjecaj na farmakokinetiku lijeka TOOKAD.
Tjelesna težina bolesnika (raspon od 60 do 120 kg) predstavljala je manji utjecaj na farmakokinetičke parametre lijeka TOOKAD za doze padeliporfindikalija do 5 mg/kg.
Farmaceutski podaci - TOOKAD 183 mg
Neotvorena bočica 5 godina
Nakon rekonstitucije
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka TOOKAD nakon rekonstitucije s 5 %-tnom otopinom glukoze, u svojoj bočici, dokazana je tijekom 8 sati na temperaturi od 15 °C – 25 °C i na 5 °C ± 3 °C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvajte u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
TOOKAD 183 mg prašak za otopinu za injekciju
Bočica od smeđeg stakla tipa I, zatvorena gumenim čepom i aluminijskom brtvom te prekrivena plavim plastičnim poklopcem, koja sadrži 183 mg padeliporfina.
Veličina pakiranja: 1 bočica
TOOKAD 366 mg prašak za otopinu za injekciju
Bočica od smeđeg stakla tipa I, zatvorena gumenim čepom i aluminijskom brtvom te prekrivena bijelim plastičnim poklopcem, koja sadrži 366 mg padeliporfina.
Veličina pakiranja: 1 bočica
i druga rukovanja lijekom
Priprema otopine treba se izvršiti pod prigušenim svjetlom.
TOOKAD se priprema rekonstitucijom praška za otopinu za injekciju s:
-
20 ml 5 %-tne otopine glukoze za TOOKAD 183 mg,
-
40 ml 5 %-tne otopine glukoze za TOOKAD 366 mg.
Bočica se nakon toga nježno vrti 2 minute. Jedan ml dobivene otopine sadržava 9,15 mg padeliporfina. Bočicu treba ostaviti u uspravnom položaju 3 minute bez daljnjeg mućkanja ili pomicanja. Zbog fotosenzibilizirajućih svojstava lijeka TOOKAD sadržaj bočice treba premjestiti u neprozirnu štrcaljku koju treba držati u uspravnom položaju 3 minute kako bi nestala pjena. Za primjenu lijeka bolesniku potrebno je koristiti injekcijski filtar od 0,22 µm i neprozirne cjevčice. Potrebno je slijediti uobičajeno rukovanje štrcaljkama.
Rekonstituirana je otopina tamna. Ako se lijek odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.