EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml disperzija za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EXPAREL 133 mg/10 ml
EXPAREL liposomal je indiciran (vidjeti dio 5.1):
-
u odraslih kao blok brahijalnog pleksusa ili blok femoralnog živca u liječenju postoperativne
boli;
-
u odraslih i u djece u dobi od 6 ili više godina kao infiltracijski blok polja u liječenju somatske postoperativne boli kod malih do srednje velikih kirurških rana.
EXPAREL liposomal se mora primijeniti u uvjetima gdje je dostupno prikladno educirano osoblje i prikladna oprema za reanimaciju radi promptnog liječenja bolesnika koji pokazuju znakove neurotoksičnosti ili kardiotoksičnosti.
Doziranje
Preporučena doza lijeka EXPAREL liposomal u odraslih i djece u dobi od 6 ili više godina temelji se
na sljedećim čimbenicima:
-
veličina kirurškog polja
-
volumen potreban za pokrivanje područja
-
individualni čimbenici u bolesnika
Ne smije se prekoračiti maksimalno doziranje od 266 mg (20 ml nerazrijeđenog lijeka).
Blok polja (infiltracija oko malih do srednje velikih kirurških rana)
-
U bolesnika podvrgnutih bunionektomiji, primijenjeno je ukupno 106 mg (8 ml) lijeka EXPAREL liposomal, sa 7 ml infiltriranih u tkivo oko osteotomije i 1 ml infiltriranim u potkožno tkivo.
-
U bolesnika podvrgnutih hemoroidektomiji, ukupno 266 mg (20 ml) lijeka EXPAREL liposomal razrijeđeno je sa 10 ml normalne fiziološke otopine, za postizanje ukupnog volumena od 30 ml, podijeljeno na šest alikvota od 5 ml, ubrizgano vizualizirajući analni sfinkter kao brojčanik sata i polako infiltrirajući jedan alikvot u svaki parni broj radi postizanja blokade polja.
-
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 ili više godina, EXPAREL liposomal treba se primijeniti u dozi do 4 mg/kg (ne smije prekoračiti maksimalnih 266 mg). EXPAREL liposomal može se primijeniti „kakav jest“ ili proširen dodavanjem normalne (0,9%) fiziološke otopine kako bi se povećao volumen do konačne koncentracije od 0,89 mg/ml (tj. 1:14 razrjeđenje po volumenu). Ukupan volumen proširenja ovisit će o duljini incizije. Primjeri su navedeni u dijelu 6.6.
Periferni živčani blok (femoralni i brahijalnog pleksusa)
-
U bolesnika podvrgnutih potpunoj artroplastici koljena, ukupno 266 mg (20 ml) lijeka
EXPAREL liposomal primijenjeno je kao blok femoralnog živca.
-
U bolesnika podvrgnutih potpunoj artroplastici ramena ili reparaciji rotatorne manšete, ukupno 133 mg (10 ml) lijeka EXPAREL liposomal razrijeđeno je sa 10 ml normalne fiziološke otopine, za postizanje ukupnog volumena od 20 ml, primijenjeno je kao blokada brahijalnog pleksusa.
Istodobna primjena s drugim lokalnim anesteticima
Toksični učinci lokalnih anestetika su aditivni i njihova istodobna primjena, uzimajući u obzir dozu lokalnog anestetika i produljeni farmakokinetički profil lijeka EXPAREL liposomal, trebaju se koristiti uz oprez koji podrazumijeva praćenje bolesnika zbog mogućih pojava neuroloških i kardiovaskularnih učinaka vezanih uz sistemsku toksičnost lokalnih anestetika. Pogledajte dio 4.5.
EXPAREL liposomal je liposomski pripravak i nije međusobno zamjenjiv s drugim formulacijama bupivakaina. Bupivakainklorid (formulacija s trenutnim otpuštanjem) i EXPAREL liposomal mogu se primijeniti istovremeno u istoj štrcaljki sve dok omjer miligramske doze otopine bupivakaina i lijeka EXPAREL liposomal ne prelazi 1:2. Ako se miješaju, ukupna količina korištenog bupivakaina (EXPAREL liposomal + bupivakain-HCl) ne smije prekoračiti 400 mg ekvivalenata bupivakaina-HCl u odraslih. Za dodatne informacije, vidjeti dio 4.4.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (65 godina ili više)
Potreban je oprez pri odabiru doze lijeka EXPAREL liposomal u starijih bolesnika jer je poznato da se bupivakain znatno izlučuje putem bubrega, pa rizik od toksičnih reakcija na bupivakain može biti veći u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu; međutim, ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih pojedinaca (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Rizik od padova može se povećati kod starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Poznato je da se bupivakain ili njegovi metaboliti znatno izlučuju putem bubrega, a rizik od toksičnih reakcija može biti veći u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je razmotriti oštećenje funkcije bubrega prilikom odabira doze lijeka EXPAREL liposomal (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bupivakain se metabolizira putem jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka EXPAREL u bolesnika
s teškim (Child-Pugh skor ≥10) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka EXPAREL liposomal nisu još ustanovljene za primjenu kao blok polja u djece u dobi od 1 do manje od 6 godina, niti kao blok živca u djece u dobi od 1 do manje od
18 godina. Nema dostupnih podataka.
EXPAREL liposomal se ne smije koristiti u djece mlađe od 1 godine jer novorođenčad i dojenčad
imaju smanjenu sposobnost metaboliziranja anestetika zbog nezrelog sustava jetre.
Način primjene
EXPAREL liposomal se smije primijeniti isključivo infiltracijom ili perineuralno. EXPAREL liposomal je namijenjen samo za jednokratnu dozu.
EXPAREL liposomal je potrebno polako ubrizgavati (obično 1 do 2 ml po injekciji) uz čestu aspiraciju kada je klinički prikladna, radi provjere prisutnosti krvi i minimiziranja rizika od nehotične intravaskularne injekcije.
EXPAREL liposomal primjenjuje se iglom od 25 G ili većeg promjera radi održavanja strukturne cjelovitosti čestica liposomskog bupivakaina.
Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Preosjetljivost na amidne lokalne anestetike.
-
Opstetrična paracervikalna blok-anestezija zbog rizika od fetalne bradikardije ili smrti.
-
Intravaskularna primjena.
-
Intraartikularna primjena (vidjeti dio 4.4).
Djelotvornost i sigurnost nisu ustanovljene kod većih abdominalnih, vaskularnih i torakalnih kirurških zahvata.
Sistemska toksičnost lokalnih anestetika (engl. local anaesthetic systemic toxicity, LAST)
Budući da postoji potencijalni rizik od teških nuspojava opasnih po život povezanih s primjenom bupivakaina, svi lijekovi koji sadrže bupivakain moraju se primijeniti u uvjetima u kojima su dostupni prikladno educirano osoblje i prikladna oprema za promptno liječenje bolesnika koji pokazuju znakove neurotoksičnosti ili kardiotoksičnosti.
Nakon injekcije bupivakaina potrebno je pažljivo i stalno praćenje kardiovaskularnih i respiratornih (adekvatna ventilacija) vitalnih znakova i stanja svijesti bolesnika. Nemir, anksioznost, inkoherentan govor, ošamućenost, utrnulost i trnci usta i usana, metalni okus, tinitus, omaglica, zamagljen vid, tremor, trzanje mišića, depresija ili omamljenost mogu biti rani upozoravajući znakovi toksičnih učinaka u središnjem živčanom sustavu.
Toksične koncentracije lokalnih anestetika u krvi deprimiraju srčanu provodljivost i ekscitabilnost, što može dovesti do atrioventrikularnog bloka, ventrikularne aritmije i srčanog zastoja, što može biti
fatalno. Uz to, toksične koncentracije lokalnih anestetika u krvi smanjuju kontraktilnost miokarda i uzrokuju perifernu vazodilataciju, što dovodi do smanjenog minutnog volumena srca i arterijskog krvnog tlaka.
Akutni hitni slučajevi uslijed neurološke ili kardiovaskularne toksičnosti lokalnih anestetika uglavnom su povezani s visokim koncentracijama u plazmi tijekom terapijske primjene lokalnih anestetika ili zbog nenamjernog intravaskularnog ubrizgavanja otopine lokalnog anestetika (vidjeti dijelove 4.3
i 4.9).
Injekcija višestrukih doza bupivakaina i drugih lijekova koji sadrže amide može uzrokovati značajno povećanje koncentracija u plazmi sa svakom ponovljenom dozom zbog sporog nakupljanja djelatne tvari ili njezinih metabolita ili zbog spore metaboličke razgradnje. Podnošljivost povišenih koncentracija u krvi razlikuje se prema stanju bolesnika.
Potencijalni slučajevi LAST-a opaženi su nakon stavljanja lijeka u promet. Iako je kod većine zabilježeno vrijeme do pojave simptoma bilo unutar razdoblja kraćeg od 1 sata od primjene lijeka EXPAREL liposomal, kod malog je broja prijavljeno vrijeme do pojave simptoma duže od 24 sata. Nije utvrđena povezanost slučajeva potencijalnog LAST-a s kirurškim postupkom ili načinom primjene kod lijeka EXPAREL liposomal, ali ponovljena primjena lijeka EXPAREL liposomal, predoziranje, ili istodobna primjena s drugim lokalnim anesteticima može povećati rizik od LAST-a (vidjeti dio 4.5).
Neurološki učinci
Reakcije središnjeg živčanog sustava karakteriziraju ekscitacija i/ili depresija. Može se javiti nemir, anksioznost, omaglica, tinitus, zamagljen vid ili tremor, što može prijeći u konvulzije. Međutim, ekscitacija može biti prolazna ili odsutna, s depresijom kao prvom manifestacijom nuspojave. To može biti ubrzo praćeno pospanošću koja prelazi u gubitak svijesti i respiratorni arest. Ostali učinci na središnji živčani sustav mogu uključivati mučninu, povraćanje, zimicu i suženje zjenica. Incidencija konvulzija povezanih s primjenom lokalnih anestetika varira prema korištenom postupku i ukupnoj primijenjenoj dozi.
Neurološki učinci nakon blokade polja mogu uključivati perzistirajuću anesteziju, parestezije, slabost i paralizu, a kod svakog od njih može doći do sporog, nepotpunog ili izostanka oporavaka.
Oštećenje kardiovaskularne funkcije
Bupivakain se također treba oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenom kardiovaskularnom funkcijom jer mogu imati slabiju sposobnost kompenzacije funkcionalnih promjena povezanih s produljenjem atrioventrikularne provodljivosti koju izazivaju takvi lijekovi.
Oštećenje funkcije jetre
Bupivakain se metabolizira u jetri, pa ga treba oprezno koristiti u bolesnika s bolesti jetre. Bolesnici s teškom bolesti jetre izloženi su većem riziku od razvijanja toksičnih koncentracija u plazmi zbog svoje nesposobnosti normalnog metaboliziranja lokalnih anestetika. Potrebno je razmotriti pojačano praćenje bolesnika zbog moguće pojave sistemske toksičnosti lokalnog anestetika u ispitanika s umjerenom do teškom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Samo 6% bupivakaina izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Poznato je da se metaboliti bupivakaina znatno izlučuju putem bubrega. Na izlučivanje urina utječu perfuzija mokraćnog sustava i čimbenici koji utječu na pH urina. Zakiseljavanje urina ubrzava bubrežnu eliminaciju lokalnih anestetika.
Prisutnost bubrežne bolesti, čimbenici koji utječu na pH urina i bubrežni protok krvi mogu značajno izmijeniti razne farmakokinetičke parametre lokalnih anestetika. Stoga rizik od toksičnih reakcija na ovaj lijek može biti veći u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
Alergijske reakcije
Reakcije alergijskog tipa mogu se rijetko pojaviti kao rezultat preosjetljivosti na lokalni anestetik ili na druge sastojke formulacije. Te reakcije karakteriziraju znakovi poput urtikarije, svrbeža, eritema, angioneurotskog edema (uključujući laringalni edem), tahikardije, kihanja, mučnine, povraćanja, omaglice, sinkope, pretjeranog znojenja, povišene temperature i mogući simptomi nalik anafilaktoidnim (uključujući tešku hipotenziju). Zabilježena je križna osjetljivost među lijekovima koji spadaju u skupinu amidnih lokalnih anestetika. Alergijske simptome treba liječiti simptomatski.
Hondroliza
Kontroindicirane su intraartikularne infuzije lokalnih anestetika, uključujući EXPAREL liposomal, nakon artroskopskih i drugih kirurških zahvata (vidjeti dio 4.3). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hondrolize u bolesnika koji su primili takve infuzije.
Methemoglobinemija
Zabilježeni su slučajevi methemoglobinemije povezane s primjenom lokalnih anestetika. Iako su svi bolesnici pod rizikom od methemoglobinemije, dojenčad mlađa od 6 mjeseci i bolesnici s nedostatkom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze, kongenitalnom ili idiopatskom methemoglobinemijom, srčanom ili plućnom ugroženošću, ili s istodobnom ekspozicijom oksidansima ili njihovim metabolitima (vidjeti dio 4.5) osjetljiviji su na razvoj kliničkih manifestacija stanja. Ako se u ovih bolesnika moraju primijeniti lokalni anestetici, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma i znakova methemoglobinemije.
Znakovi i simptomi methemoglobinemije mogu se pojaviti odmah ili s odgodom od nekoliko sati nakon ekspozicije, a karakteriziraju ih promjena boje kože u cijanotičnu i abnormalna boja krvi. Razine methemoglobina mogu i dalje rasti; stoga je potrebno hitno liječenje kako bi se spriječile ozbiljnije nuspojave središnjeg živčanog sustava i kardiovaskularnog sustava, uključujući napadaje, komu, aritmije i smrt. Potrebno je prekinuti primjenu bupivakaina kao i svih drugih oksidirajućih lijekova. Ovisno o težini simptoma, bolesnici mogu reagirati na potporne mjere (tj. terapiju kisikom, hidraciju). Teži simptomi mogu zahtijevati liječenje metilenskim modrilom, izmjenom krvi ili hiperbaričnim kisikom.
Upozorenja i mjere opreza specifične za EXPAREL liposomal
Različite formulacije bupivakaina nisu bioekvivalentne, čak i ako je doza u miligramima jednaka. Zbog toga, nije moguće napraviti konverziju doziranja s bilo koje druge formulacije bupivakaina na EXPAREL liposomal i obrnuto. EXPAREL liposomal nije izravno zamjenjiv s drugim lijekovima koji sadrže bupivakain.
Preporučuje se oprez kada se istodobno primjenjuju EXPAREL liposomal i bupivakain-HCl, naročito
kod primjene u vrlo vaskulariziranim područjima, gdje se očekuje veća sistemska apsorpcija.
Miješanje lijeka EXPAREL s drugim lokalnim anesteticima nije ispitano u djece te se ne preporučuje.
Upotreba lijeka EXPAREL liposomal nakon koje slijedi primjena drugih formulacija bupivakaina nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Međutim, na temelju kliničke situacije, može se davati bupivakainklorid, uzimajući u obzir relevantne farmakokinetičke profile i individualno razmatrajući svakog bolesnika. Kao i kod svih lokalnih anestetika, liječnici moraju procijeniti rizik od sistemske toksičnosti lokalnog anestetika na temelju ukupne doze s obzirom na vrijeme primjene.
EXPAREL liposomal nije ispitivan za primjene navedene u nastavku i, prema tome, ne preporučuje se za ove vrste analgezije ili puteve primjene:
-
epiduralna
-
intratekalna
EXPAREL liposomal se ne preporučuje za blokadu femoralnog živca ako je rana mobilizacija i ambulacija dio plana oporavka bolesnika (vidjeti dio 4.7). S primjenom lijeka EXPAREL liposomal može doći do osjetnog i/ili motoričkog ispada, međutim to je privremeno i stupanj ispada i trajanje razlikuje se ovisno o mjestu ubrizgavanja i primijenjenoj dozi. Kao što je zapaženo tijekom kliničkih ispitivanja, bilo koji privremeni osjetilni i/ili motorički ispad može trajati do 5 dana.
Pomoćne tvari sa poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži 21 mg natrija po bočici od 10 ml i 42 mg natrija po bočici od 20 ml, što odgovara 1,1% odnosno 2,1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Primjena lijeka EXPAREL liposomal s drugim lokalnim anesteticima
Kod dodavanja lokalnih anestetika primijenjenih unutar 96 sata nakon primjene lijeka EXPAREL liposomal mora se uzeti u obzir ukupno izlaganje bupivakainu.
EXPAREL liposomal mora se koristiti oprezno u bolesnika koji primaju druge lokalne anestetike ili djelatne tvari strukturno srodne amidnim lokalnim anesteticima, npr. određene antiaritmike, kao što su lidokain i meksiletin, jer su sistemski toksični učinci aditivni.
Drugi lijekovi koji sadrže bupivakain
Učinak na farmakokinetička i/ili fizikalno-kemijska svojstva lijeka EXPAREL liposomal kada se istodobno primjenjuje s bupivakainom-HCl ovisi o koncentraciji. Stoga se bupivakain-HCl može davati istodobno u istoj štrcaljki sve dok omjer miligrama doze otopine bupivakaina-HCl i lijeka EXPAREL liposomal ne pređe 1:2. Ukupna količina bupivakaina-HCl i lijeka EXPAREL liposomal primijenjenih istovremeno ne smije prekoračiti 400 mg ekvivalenata bupivakaina-HCl u odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).
Nebupivakainski lokalni anestetici
EXPAREL liposomal se smije miješati samo s bupivakainom jer se pokazalo da miješanje s lidokainom, ropivakainom ili mepivakainom uzrokuje trenutno oslobađanje bupivakaina iz multivezikularnih liposoma sustava za isporuku lijeka. Kad se EXPAREL liposomal pomiješa s lidokainom, lidokain se veže na liposome, što dovodi do trenutnog istiskivanja i oslobađanja bupivakaina. To se istiskivanje može spriječiti tako što se osigura davanje lijeka EXPAREL liposomal najmanje 20 minuta nakon primjene lidokaina. Nema podataka koji bi podržavali primjenu drugih lokalnih anestetika prije primjene lijeka EXPAREL liposomal.
Oksidirajući lijekovi
Bolesnici kojima se daju lokalni anestetici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja methemoglobinemije kada su istodobno izloženi sljedećim oksidirajućim lijekovima:
-
Nitrati/nitriti - nitroglicerin, nitroprusid, dušikov(II) oksid, dušikov(I) oksid (dušični oksidul)
-
Lokalni anestetici - benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, tetrakain, prilokain, prokain, artikain, ropivakain
-
Antineoplastični lijekovi - ciklofosfamid, flutamid, razburikaza, izofamid, hidroksiurea
-
Antibiotici - dapson, sulfonamidi, nitrofurantoin, paraaminosalicilatna kiselina
-
Antimalarici - klorokin, primakin
-
Antikonvulzivi - fenitoin, natrijev valproat, fenobarbital
-
Ostali lijekovi - paracetamol, metoklopramid, sulfonamidni lijekovi (npr. sulfasalazin), kinin
Drugi lijekovi
Kada se primijeni topikalni antiseptik, poput povidona jodiranog, potrebno je pričekati da se mjesto osuši prije primjene lijeka EXPAREL liposomal u to mjesto. EXPAREL liposomal ne smije doći u dodir s antisepticima kao što je povidon jodirani u otopini (pogledajte također dio 6.2).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni bupivakaina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek EXPAREL liposomal tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Bupivakain i njegov metabolit, pipekoloksilidid, prisutni su u majčinom mlijeku u niskim razinama. Nema dostupnih podataka o učinku lijeka na dojenčad ili o učinku lijeka na stvaranje mlijeka. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom EXPAREL liposomal uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima lijeka EXPAREL liposomal na plodnost.
Bupivakain može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba unaprijed obavijestiti da bupivakain liposomska disperzija može uzrokovati privremeni gubitak osjeta ili motoričke funkcije. Mogući osjetilni i/ili motorički ispad kod primjene lijeka EXPAREL liposomal privremen je i različitog stupnja i trajanja, ovisno o mjestu ubrizgavanja, putu primjene (tj. blok polja ili blok živca) i primijenjenoj dozi, a može trajati i do 5 dana kao što je zapaženo u kliničkim ispitivanjima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥ 5%) povezane s lijekom EXPAREL liposomal u kliničkim ispitivanjima bile su
disgeuzija (6,0%) i oralna hipoestezija (6,5%).
Najvažnije ozbiljne nuspojave povezane s lijekom EXPAREL liposomal bile su sistemske toksične reakcije. Sistemske toksične reakcije obično se javljaju ubrzo nakon primjene bupivakaina, ali u nekim slučajevima mogu biti odgođene. Jaka toksični učinci u središnjem živčanom sustavu uslijed primjene lijeka EXPAREL liposomal mogu rezultirati konvulzijama (< 0,001% iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Jaka srčana toksičnost uslijed primjene lijeka EXPAREL liposomal može rezultirati ozbiljnom disritmijom (0,7% u kliničkim ispitivanjima), ozbiljnom hipotenzijom (0,7% u kliničkim ispitivanjima) i/ili srčanim zastojem (< 0,001% iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet).
Tablični popis nuspojava u odraslih
Nuspojave povezane s lijekom EXPAREL liposomal u odraslih u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u tablici 1 u skladu s MedDRA klasifikacijom organskih sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i
<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Tablica nuspojava u odraslih| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog sustava | Nepoznato | Preosjetljivost |
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko | Konfuzno stanje, anksioznost |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Disgeuzija |
| Manje često | Motorička disfunkcija, gubitak osjeta, omaglica, somnolencija, hipoestezija, osjećaj pečenja, glavobolja | |
| Rijetko | Sinkopa, monoplegija, presinkopa, letargija | |
| Nepoznato | Napadaji, paraliza | |
| Poremećaji oka | Rijetko | Poremećaj vida, zamagljen vid |
| Poremećaj uha i labirinta | Rijetko | Diplakuzija |
| Srčani poremećaji | Manje često | Bradikardija, tahikardija |
| Rijetko | Atrijska fibrilacija, tahiaritmija, sinusna tahikardija | |
| Nepoznato | Srčani zastoj | |
| Krvožilni poremećaji | Manje često | Hipotenzija |
| Rijetko | Hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Rijetko | Apneja, hipoksija, atelektaza, dispneja, orofaringealna bol |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Povraćanje, zatvor, oralna hipoestezija, mučnina |
| Rijetko | Hematohezija, disfagija, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, proljev,hipersekrecija žlijezda slinovnica, suha usta, dispepsija, oralni pruritus, oralna parestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Manje često | Urtikarija, generalizirani svrbež, pruritus, iritacija kože |
| Rijetko | Izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, hiperhidroza, eritem, osip, promjena boje noktiju | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često | Smanjena mobilnost, mišićna slabost, spazam mišića, trzanje mišića, artralgija |
| Rijetko | Oticanje zglobova, bol u preponama, ukočenost zglobova, mišićno-koštana bol prsnog koša, bol u ekstremitetima | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Nepoznato | retencija mokraće |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Manje često | Pireksija |
| Rijetko | Periferno oticanje, nesrčana bol u prsnom košu, zimica, osjećaj vrućine, bol na mjestu ubrizgavanja, bol | |
| Nepoznato | Nedostatak djelotvornosti | |
| Pretrage | Manje često | Povišen kreatinin u krvi, povišena alanin aminotransferaza,povišena aspartat aminotransferaza |
| Rijetko | Povišenje ST-segmenta u elektrokardiogramu, porast jetrenih enzima, povećan broj bijelih krvnih stanica | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Manje često | Kontuzija, post-proceduralni edem, pad |
| Rijetko | Ozljeda mišića, serom, komplikacije rane, eritem na mjestuincizije, proceduralna bol | |
| Nepoznato | Sistemska toksičnost lokalnih anestetika (LAST) |
Tablični popis nuspojava: u pedijatrijskoj populaciji
Nuspojave povezane s primjenom lijeka EXPAREL liposomal u pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u tablici 2 u skladu
s MedDRA klasifikacijom organskih sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2 Tablica nuspojava u djece
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Vrlo često | Anemija |
| Poremećaji imunološkogsustava | Često | Preosjetljivost |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Anksioznost |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Hipoestezija, parestezija, osjećaj pečenja, omaglica,disgeuzija i sinkopa |
| Nepoznato | Somnolencija | |
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida, zamagljen vid |
| Poremećaj uha i labirinta | Često | Hipoakuzija |
| Srčani poremećaji | Vrlo često | Tahikardija |
| Često | Bradikardija | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipotenzija |
| Često | Hipertenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Često | Dispneja, tahipneja |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Povraćanje, zatvor, mučnina |
| Često | Bol u abdomenu, proljev, oralna hipoestezija, dispepsija | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Vrlo često | Pruritus |
| Često | Osip | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Trzanje mišića |
| Često | Mišićno-koštana bol prsnog koša, bol u ekstremitetima, mišićna slabost, spazam mišića | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često | Bol u prsnom košu, pireksija |
| Ozljeda, trovanja i proceduralne komplikacije | Često | Odgođeni oporavak od anestezije, serom, pad |
| Nepoznato | Sistemska toksičnost lokalnih anestetika (LAST) |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Zabilježene su rijetke prijave predoziranja lijekom EXPAREL liposomal, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s drugim lokalnim anestetikom. Nakon visokih koncentracija lokalnih anestetika u krvi mogu se pojaviti sistemske toksične reakcije, koje zahvaćaju primarno središnji živčani i kardiovaskularni sustav. Približno 30% prijava predoziranja bilo je povezano s nuspojavama.
Znakovi i simptomi predoziranja mogu uključivati simptome središnjeg živčanog sustava (perioralna parestezija, omaglica, dizartrija, konfuzija, stanje smanjene svijesti, smetnje osjeta i vida te konačno konvulzije) te kardiovaskularne učinke (u rasponu od hipertenzije i tahikardije do deprimiranja miokarda, hipotenzije, bradikardije i asistolije).
Zbrinjavanje predoziranja
Na prvi znak predoziranja lokalnim anestetikom potrebno je davati kisik.
Prvi korak u liječenju konvulzija, kao i hipoventilacije ili apneje, sastoji se od hitnog osiguravanja
prohodnosti dišnog puta i potpomognutoj ili kontroliranoj ventilaciji s kisikom i sustavom za isporuku
koji omogućuje trenutnu primjenu pozitivnog tlak u dišnim putovima putem maske. Odmah nakon uspostave navedenih ventilacijskih mjera potrebno je procijeniti adekvatnost cirkulacije, imajući na umu da lijekovi koji se koriste za liječenje konvulzija ponekad deprimiraju cirkulaciju ako se primjenjuju intravenski. Ako konvulzije ne prestanu usprkos odgovarajućoj respiratornoj podršci, i ako to stanje cirkulacije dopušta, mogu se intravenski dozirati u malim koracima barbiturati ultra- kratkog djelovanja (poput tiopentala ili tiamilala) ili benzodiazepina (poput diazepama). Potporno liječenje kod deprimirane cirkulacije može zahtijevati primjenu intravenskih tekućina i, kad je prikladno, vazopresor koji zahtijeva klinička situacija (poput efedrina za pojačavanje kontraktilnosti miokarda).
Ako se ne liječe odmah, konvulzije i deprimiranje kardiovaskularnog sustava mogu rezultirati hipoksijom, acidozom, bradikardijom, disritmijama i srčanim zastojem. Ako dođe do srčanog zastoja, treba provesti standardne mjere kardiopulmonalne reanimacije.
Može biti indicirana endotrahealna intubacija s primjenom lijekova nakon početne primjene kisika maskom ako se naiđe na poteškoće u održavanju prohodnosti dišnog puta ili ako je indicirana dugotrajna mehanička ventilacija (potpomognuta ili kontrolirana).
Za liječenje nekih slučajeva predoziranja nakon stavljanja lijeka u promet koristila se lipidna emulzija.
Farmakološka svojstva - EXPAREL 133 mg/10 ml
Farmakoterapijska skupina: Anestetici, amidi, ATK oznaka: N01BB01 Mehanizam djelovanja
Bupivakain je kemijski i farmakološki povezan s amidnim lokalnim anesteticima. Radi se o homologu
mepivakaina i kemijski je povezan s lidokainom.
Lokalni anestetici blokiraju stvaranje i provođenje živčanih impulsa, vjerojatno povećavanjem praga za električnu eksicitaciju u živcu, usporavanjem širenja živčanog impulsa i smanjivanjem brzine porasta akcijskog potencijala.
Farmakodinamički učinci
Sistemska apsorpcija lokalnih anestetika stvara učinke na kardiovaskularni i središnji živčani sustav. Kod koncentracija u krvi postignutih normalnim terapijskim dozama i putevima primjene, promjene u srčanoj provodljivosti, ekscitabilnosti, refraktornosti, kontraktilnosti i perifernom vaskularnom otporu minimalne su. Međutim, toksične koncentracije lokalnih anestetika u krvi deprimiraju srčanu provodljivost i ekscitabilnost, što može dovesti do atrioventrikularnog bloka, ventrikularne aritmije i srčanog zastoja, što može biti fatalno. Uz to, toksične koncentracije lokalnih anestetika u krvi smanjuju kontraktilnost miokarda i uzrokuju perifernu vazodilataciju, što dovodi do smanjenog minutnog volumena srca i arterijskog krvnog tlaka.
Razine bupivakaina u plazmi povezane s toksičnošću mogu varirati. Iako je prijavljeno da koncentracije od 2000 do 4000 ng/ml izazivaju rane subjektivne simptome toksičnih učinaka bupivakaina na SŽS-a, simptomi toksičnosti prijavljeni su već pri razinama od 800 ng/ml.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička ispitivanja koja potvrđuju djelotvornost
Djelotvornost lijeka EXPAREL liposomal procijenjena je u četiri dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja koja su uključivala 703 bolesnika s umjerenom do jakom akutnom boli (intenzitet boli ≥4 na skali od 0 do 10). Akutna bol procijenjena je tijekom 24 sata nakon bunionektomije, 48 sati nakon potpune artroplastike ramena/reparacije rotatorne manšete i 72 sata nakon hemoroidektomije i potpune
artroplastike koljena. Od 703 bolesnika, 352 je primalo lijek EXPAREL liposomal, a 351 je primalo placebo. Bolesnici su bili odgovarajućeg spola prema vrsti kirurškog zahvata (omjer muškaraca i žena 329/374), srednja vrijednost dobi bila je 53,4 godine (raspon 18 – 88 godina [23,2% (n = 163) imalo je
≥ 65 godina, a 6,3% (n = 44) imalo je ≥ 75 godina (tj. starije osobe)]), BMI 27,9 kg/m2
(raspon 18,7 – 43,9), rasa je bila pretežno bijela (82,9%). Primarna mjera ishoda u svim pivotalnim ispitivanjima bila je površina ispod krivulje (AUC) rezultata intenziteta boli. Terapija za hitno ublažavanje boli (rescue) bila je dostupna u svim ispitivanjima i prilagođena vrsti kirurškog zahvata i kliničkoj praksi u vrijeme provođenja ispitivanja.
Tablica 3 Sažetak rezultata za bol kao ključnu mjeru ishoda u ispitivanjima Faze 3| Ispitivanje/Vrsta kirurškog zahvata | Doza lijeka EXPAREL liposomal (n)/kontrola (n) | Primarna ishod | Razlika u liječenju (95% CI) | p- vrijedno sta |
| Sažetak rezultata za bol kao ključnu mjeru ishoda u ispitivanjima lokalne analgezije | ||||
| Blok polja/hemoroidektomija | 266 mg (94)/placebo (93) | AUC NRS-R0-72 | -61 (-90; -31) | <0,0001 |
| Blok polja/ bunionektomija | 106 mg (97)/placebo (96) | AUC NRS-R0-24 | -22 (-35; -10) | 0,0005 |
| Sažetak ključnih rezultata mjere ishoda boli u ispitivanjima regionalne analgezije | ||||
| Blokada femoralnogživca/ TKAb | 266 mg (92)/placebo (91) | AUC NRS-R0-72 | -96,5 (-144; -49) | <0,0001 |
| Blok brahijalnogpleksusa / TSA/RCR | 133 mg (69)/placebo (71) | AUC VAS0-48 | -118 (-151; -84) | <0,0001 |
a: p-vrijednost za neinferiornost; b: Ispitivanje TKA bilo je kombinirano ispitivanje Faze 2 (1. dio) i Faze 3 (2. dio); ovdje su prikazani samo
rezultati Faze 3.
AUC: površina ispod krivulje; NRS-R: numerička ljestvica u mirovanju; TKA: potpuna artroplastika koljena; VAS: vizualno-analogna ljestvica; TSA: potpuna artroplastika ramena; RCR: reparacija rotatorne manšete; (n): broj subjekata.
Tablica 4 Sažetak rezultata za primjenu opioida kao ključnu mjeru ishoda u ispitivanjima Faze 3| Vrsta bloka/ vrsta kirurškog zahvata | Doza lijeka EXPAREL liposomal/kontrola | Primjena opioida kao lijeka za hitno ublažavanje boli (rescue) | Ispitanici bez opioida |
| Sažetak rezultata ključne mjera ishoda povezane s opioidima u ispitivanjima lokalne analgezije | |||
| Blok polja/hemoroidektomija | 266 mg/placebo | LS srednja geometrijskavrijednost: 9,9 naspram18,2 MME(45%-tno smanjenje omjera LS srednjih geometrijskih vrijednosti tijekom 72 sata; p=0,0006) | Bez opioida tijekom72 sata:(26/94) u skupini lijeka EXPAREL liposomal naspram (9/93) u skupini placeba (p=0,0007) |
| Blok polja/ bunionektomija | 106 mg/placebo | LS srednja vrijednost 3,8 naspram 4,7 tableta(19%-tno smanjenje srednjeg broja tableta lijeka Percocet (5 mg oksikodona/325 mg paracetamola) korištenihtijekom 24 sata; p=0,0077) | Bez opioida tijekom24 sata:(7/97) u skupini lijeka EXPAREL liposomal naspram (1/96) u skupini placeba (p=0,040) |
| Sažetak rezultata ključne mjere ishoda povezane s opioidima u ispitivanjima regionalne analgezije | |||
| Blok femoralnog živcaa/ TKA | 266 mg/placebo | LS srednja geometrijskavrijednost: 93,2 naspram122,1 MME(26%-tno smanjenje omjera LS geometrijskih srednjih | Nijedan ispitanik bez opioida nakon72 sata u svim skupinama |
| Vrsta bloka/ vrsta kirurškog zahvata | Doza lijeka EXPAREL liposomal/kontrola | Primjena opioida kao lijeka za hitno ublažavanje boli (rescue) | Ispitanici bez opioida |
| vrijednosti tijekom 72 sata;p=0,0016) | |||
| Blokada brahijalnogpleksusa/ TSA/RCR | 133 mg/placebo | LS srednja vrijednost: 25,0 naspram 109,7 MME(77%-tno smanjenje omjera LS geometrijskih srednjih vrijednosti tijekom 48 sati; p<0,0001) | Bez opioida nakon48 sati:(9/69) u skupini lijeka EXPAREL liposomal naspram (1/71) u skupini placeba (p=0,008) |
a: Ispitivanje TKA bilo je kombinirano ispitivanje Faze 2 (1. dio) i Faze 3 (2. dio).
TKA: potpuna artroplastika koljena; TSA: potpuna artroplastika ramena; RCR: reparacija rotatorne manžete; MME (engl. Methods-of- Moments) = metoda momenata; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata.
Od 1645 bolesnika u kliničkim ispitivanjima bloka polja i perifernog živčanog bloka s lijekom EXPAREL liposomal, 469 bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili više, a 122 bolesnika bilo je u dobi od 75 godina ili više.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EXPAREL liposomal u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u postoperativnoj analgeziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Sigurnost i farmakokinetika lijeka EXPAREL kada se koristi kao blok polja u pedijatrijskih bolesnika
u dobi od 6 ili više godina potkrijepljeni su podacima iz faze 3 otvorenog, multicentričnog ispitivanja 319 za procjenu lijeka EXPAREL kada se primjenjuje infiltracijom u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 do manje od 17 godina koji su podvrgnuti operaciji kralježnice (skupina 1, n = 61) i u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su podvrgnuti operaciji
kralježnice ili kardiokirurškom zahvatu (skupina 2, n = 34). U 1. skupini, ispitanici su randomizirani 1:1 kako bi primili jednu dozu lijeka EXPAREL 4 mg/kg (maksimalno 266 mg) ili bupivakain HCl 2 mg/kg (maksimalno 175 mg). U 2. skupini svi su ispitanici primili jednu dozu lijeka EXPAREL
4 mg/kg (maksimalno 266 mg). Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti farmakokinetiku lijeka
EXPAREL u djece u dobi od 6 ili više godina.
EXPAREL liposomal je bupivakain inkapsuliran u multivezikularnom liposomskom sustavu za isporuku lijeka. Nakon primjene, bupivakain se polako oslobađa iz liposoma kroz produljeno vremensko razdoblje.
Apsorpcija
Primjena lijeka EXPAREL liposomal rezultira primjetnim sistemskim razinama bupivakaina u plazmi tijekom 96 sati nakon lokalne infiltracije i tijekom 120 sati nakon živčanog bloka. Općenito, periferni živčani blokovi pokazali su sistemske razine bupivakaina u plazmi produženog trajanja u usporedbi s lokalnom infiltracijom. Sistemske razine bupivakaina u plazmi nakon primjene lijeka EXPAREL liposomal nisu povezane s lokalnom učinkovitošću. Brzina sistemske apsorpcije bupivakaina ovisi o ukupnoj dozi primijenjenog lijeka, putu primjene i vaskulariziranosti mjesta primjene.
Deskriptivne statistike farmakokinetičkih parametara reprezentativnih doza lijeka EXPAREL liposomal u bloku polja i perifernom živčanom bloku u odraslih navedene su u Tablici 5, odnosno u Tablici 6.
Tablica 5 Sažetak farmakokinetičkih parametara bupivakaina nakon primjene jednokratnih doza lijeka EXPAREL liposomal putem bloka polja u odraslih| Parametri | Primjena na mjestu kirurškog zahvata | |
| Bunionektomija106 mg (8 ml) | Hemoroidektomija266 mg (20 ml) | |
| (N = 26) | (N = 25) | |
| Cmax (ng/ml) | 166 (92,7) | 867 (353) |
| Tmax (h) | 2 (0,5 – 24) | 0,5 (0,25 – 36) |
| AUC(0-t) (h•ng/ml) | 5864 (2038) | 16.867 (7868) |
| AUC(inf) (h•ng/ml) | 7105 (2283) | 18.289 (7569) |
| t½ (h) | 34 (17) | 24 (39) |
AUC0-t= površina ispod krivulje koncentracije u plazmi naspram vremena od vremena 0 do vremena zadnje mjerljive koncentracije; AUCinf = površina ispod krivulje plazmatske koncentracije - vremena od trenutka 0 ekstrapolirano u beskonačnost;
Cmax= maksimalna koncentracija u plazmi; Tmax= vrijeme za dostizanje Cmax; t1/2= prividni terminalni poluvijek eliminacije
Tablica 6 Sažetak farmakokinetičkih parametara bupivakaina nakon primjene jednokratnih doza lijeka EXPAREL liposomal putem perifernog živčanog bloka u odraslih| Parametri | Periferni živčani blok (kirurški zahvat) | |||
| Blokada femoralnog živca(potpuna artroplastika koljena) | Blokada brahijalnog pleksusa(potpuna artroplastika ramena) | |||
| 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | |
| (N = 19) | (N = 21) | (N = 32) | (N = 32) | |
| Cmax (ng/ml) | 282 (127) | 577 (289) | 209,35 (121) | 460,93 (188) |
| Tmax (h) | 72 | 72 | 48 | 49 |
| AUC(0-t) (h•ng/ml) | 11.878 (7.870) | 22.099 (11.137) | 11426,28 (7855) | 28669,07 (13205) |
| AUC(inf)(h•ng/ml) | 18.452 (12.092) | 34.491 (5.297) | 12654,57 (8031) | 28774,03 (13275) |
| t½ (h) | 29,0 (24) | 18,2 (6) | 11 (4) | 15 (6) |
AUC0-t= površina ispod krivulje koncentracije u plazmi naspram vremena za vrijeme od 0 do vremena zadnje mjerljive koncentracije; AUCinf
= površina ispod krivulje plazmatske koncentracije - vremena od trenutka 0 ekstrapolirano u beskonačno;
Cmax= maksimalna koncentracija u plazmi; Tmax= vrijeme za dostizanje Cmax; t1/2= prividni terminalni poluvijek eliminacije;
Distribucija
Kod lijeka EXPAREL liposomal, bupivakain se oslobađa iz liposomske matrice složenim mehanizmom koji uključuje reorganizaciju zaštitnih lipidnih membrana i naknadnu difuziju lijeka kroz duže vremensko razdoblje. Nakon što se bupivakain oslobodi iz lijeka EXPAREL liposomal i sistemski apsorbira, očekuje se da će distribucija bupivakaina biti ista kao i za bilo koju formulaciju otopine bupivakain-HCl.
Bupivakain se u određenoj mjeri distribuira u sva tjelesna tkiva, a visoke koncentracije nađene su u vrlo perfundiranim organima kao što su jetra, pluća, srce i mozak. Brzina i stupanj difuzije reguliraju se stupnjem vezanja na proteine u plazmi, stupnjem ionizacije i stupnjem topljivosti lipida. Bupivakain ima visoku sposobnost vezanja na proteine (95%), pretežno na α1-kiseli glikoprotein i također na albumin pri višim koncentracijama. Vezanje bupivakaina na proteine u plazmi ovisi o koncentraciji.
U literaturi je zabilježen omjer ekstrakcije bupivakaina u jetri od 0,37 nakon i.v. primjene. Za bupivakain je u stanju metaboličke ravnoteže zabilježen volumen distribucije od 73 l.
Metabolizam
Amidni lokalni anestetici, kao što je bupivakain, metaboliziraju se prvenstveno u jetri putem konjugacije s glukuronskom kiselinom. Bupivakain se u velikoj mjeri metabolizira, što dokazuje minimalna količina izvornog lijeka u urinu. Pipekolilksilidin (PPX) je glavni metabolit bupivakaina;
približno 5% bupivakaina pretvara se u PPX. Koristeći mikrosome jetre, pokazalo se da je primarni jetreni enzim u stvaranju PPX-a CYP3A4, iako CYP2C19 i CYP2D6 mogu igrati manju ulogu.
Hidroksilacija aromatskog prstena također je glavni metabolički put koji rezultira manjim metabolitima. Pretpostavlja se da lipidne komponente liposoma prolaze sličan metabolički put kao i lipidi koji se prirodno pojavljuju u organizmu.
Eliminacija
Bubreg je glavni organ za izlučivanje većine lokalnih anestetika i njihovih metabolita. Samo 6% bupivakaina izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Različiti farmakokinetički parametri lokalnih anestetika mogu se značajno izmijeniti prisutnošću bubrežne bolesti, čimbenicima koji utječu na pH urina i bubrežnim protokom krvi. Na temelju tih saznanja, kliničari bi trebali biti oprezni pri primjeni bilo kojeg lokalnog anestetika bolesnicima s bubrežnom bolešću, uključujući EXPAREL liposomal. Iz populacijskih farmakokinetičkih modela temeljenih na kliničkim ispitivanjima lijeka EXPAREL liposomal, prividni klirens kreće se u rasponu od 22,9 l/h za ispitivanja infiltracije rane do 10,6 l/h u regionalnoj analgeziji, a zbog flip-flop kinetike odražava brzinu apsorpcije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profili bupivakaina nakon primjene lijeka EXPAREL kao bloka polja jednokratnom dozom bili su slični u pedijatrijskih i odraslih osoba u uparenim kirurškim zahvatima. Sažetak farmakokinetičkih parametara bupivakaina kada se EXPAREL primjenjuje kao blok polja u kirurškim zahvatima na kralježnici ili kardiotorakalnim zahvatima u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 ili više godina naveden je u tablici 7.
Tablica 7 Sažetak farmakokinetičkih parametara bupivakaina uz lijek EXPAREL i bupivakain HCl| Ispitivanj e br. | Populacija | Ispitivani lijek (doza) | Globalni Cmax (ng/ml) | Globalni Tmax (h) | AUC (0-t)(ng*h/ml) | AUC(0-inf)(ng*h/ml) |
| Srednja vrijednost (SD) | Medijan (min., maks.) | Srednja vrijednost (SD) | Srednja vrijednost (SD) | |||
| Zahvati na kralježnici | ||||||
| 1. skupina: 12 do | EXPAREL | 357 (121) | 1,1 | 9043 (3763) | 14 246 (9119) | |
| <17 godina | 4 mg/kg | (0,3; 26,1) | ||||
| (N = 16) | ||||||
| 319 | 1. skupina: 12 do | Bupivakain | 564 (321) | 0,9 | 5233 (2538) | 5709 (3282) |
| <17 godina | 2 mg/kg | (0,3; 2,5) | ||||
| (N = 15) | ||||||
| 2. skupina: 6 do | EXPAREL | 320 (165) | 7,4 | 10 250 (5957) | 11 570 (7307) | |
| <12 godina | 4 mg/kg | (2,4; 12,3) | ||||
| (N = 2) | ||||||
| Kardiotorakalni zahvati | ||||||
| 319 | 2. skupina: 6 do | EXPAREL | 447 (243) | 22,7 | 16 776 (7936) | 26 164 (28 038) |
| <12 godina | 4 mg/kg | (0,2; 54,5) | ||||
| (N = 21) | ||||||
Stariji bolesnici
U modelima populacijske farmakokinetike temeljenima na kliničkim ispitivanjima bloka živaca i infiltracija rana, zabilježeno je približno 29%-tno smanjenje klirensa u starijih bolesnika, što se nije smatralo klinički značajno.
Oštećenje funkcije jetre
Različiti farmakokinetički parametri lokalnih anestetika mogu se značajno izmijeniti prisutnošću bolesti jetre. Ispitivanje primjene lijeka EXPAREL liposomal u bolesnika s blagom do umjerenom bolesti jetre pokazalo je da prilagodba doze kod tih bolesnika nije potrebna. Međutim, na temelju
onoga što je poznato o amidnim lokalnim anesteticima poput bupivakaina, kliničari bi trebali razmotriti mogućnost da bolesnici s bolešću jetre, posebno oni s teškom bolešću jetre, mogu biti osjetljiviji na moguće toksičnosti amidnih lokalnih anestetika.
Oštećenje funkcije bubrega
Populacijska farmakokinetička analiza podataka kliničkog ispitivanja za lijek EXPAREL liposomal u slučajevima blokade živaca i blokade polja nije pokazala učinak blagog ili umjerenog oštećenja bubrega. EXPAREL liposomal nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Populacijska farmakokinetika
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize za blokadu perifernih živaca, dob, spol, tjelesna težina i rasa nisu imali klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku lijeka EXPAREL liposomal.
