Nordimet je indiciran za liječenje:

• aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika,

• poliartritičnih oblika teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), kad je odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-ove) neadekvatan,

• umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju, i teškog

  psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika,

• indukcije remisije kod umjereno teške o kortikosteroidima ovisne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika, u kombinaciji s kortikosteroidima i za održavanje remisije, kao monoterapija, u bolesnika koji su pokazali odgovor na metotreksat.

Metotreksat smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju metotreksatom, koji u cijelosti razumiju rizike terapije metotreksatom.

Bolesnici moraju biti educirani i osposobljeni za pravilnu tehniku ubrizgavanja prilikom samostalne primjene metotreksata. Prvo ubrizgavanje Nordimeta treba izvesti pod izravnim liječničkim nadzorom.

Kad se s peroralne prelazi na supkutanu primjenu, može biti potrebno smanjenje doze zbog promjenjive bioraspoloživosti metotreksata nakon peroralne primjene.

Može se razmotriti primjena dodataka folatne ili folinatne kiseline u skladu s važećim terapijskim

smjernicama.

O ukupnom trajanju liječenja odlučuje liječnik. Doziranje

Doziranje u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom tjedno, primijenjena supkutano. Ovisno o

aktivnosti bolesti i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, početna doza se može povisiti. Općenito se tjedna doza od 25 mg ne bi smjela prekoračiti. Međutim, doze više od 20 mg tjedno mogu biti povezane sa značajno većom toksičnošću, osobito supresijom koštane srži. Odgovor na liječenje može se očekivati nakon približno 4-8 tjedana. Kad se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postupno sniziti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja. Nakon prestanka liječenja, simptomi se mogu vratiti.

Liječenje reumatoidnog artritisa metotreksatom je dugotrajno liječenje.

Doziranje u bolesnika s plak psorijazom i psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primijeniti probnu dozu od 5-10 mg supkutano jedan tjedan prije početka terapije kako bi se detektirale idiosinkrastičke nuspojave. Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom tjedno. Dozu treba postupno povisivati, ali se općenito ne smije prekoračiti tjedna doza od 25 mg metotreksata. Doze više od 20 mg tjedno mogu biti povezane sa značajno većom toksičnošću, osobito supresijom koštane srži. Odgovor na liječenje može se uglavnom očekivati nakon približno 2-6 tjedana. Ovisno o kliničkoj slici i promjenama laboratorijskih parametara, terapija se potom nastavlja ili prekida.

Kad se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu je potrebno postupno sniziti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja. U nekoliko iznimnih slučajeva doza viša od 25 mg može biti klinički opravdana, ali ne smije biti viša od maksimalne tjedne doze od 30 mg metotreksata jer će se toksičnost znatno povećati.

Liječenje umjerene do teške plak psorijaze i teškog psorijatičnog artritisa metotreksatom je

dugotrajno liječenje.

Doziranje u odraslih bolesnika s Crohnovom bolešću:

Početno liječenje

25 mg/tjedan primijenjeno potkožno.

Kad su bolesnici pokazali adekvatan odgovor na kombiniranu terapiju, potrebno je postupno smanjivati dozu kortikosteroida. Odgovor na liječenje se može očekivati nakon 8 do 12 tjedana.

Terapija održavanja

15 mg/tjedan primijenjeno supkutano, kao monoterapija, ako je bolesnik ušao u remisiju.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika potrebno je razmotriti sniženje doze zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i manjih rezervi folata, koji nastaju s uznapredovalnom dobi (vidjeti dijelove 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Metotreksat je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.4). Dozu treba prilagoditi na sljedeći način:

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Metotreksat je potrebno primjenjivati s velikim oprezom, ako uopće, bolesnicima koji imaju ili su imali značajnu bolest jetre, osobito kad je uzrokovana alkoholom. Metotreksat je kontraindiciran ako su vrijednosti bilirubina > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vidjeti dio 4.3).

Primjena u bolesnika s distribucijom u treći prostor (pleuralni izljev, ascites)

Budući da u bolesnika u kojih postoji distribucija u treći prostor poluvijek metotreksata može biti produljen 4 puta u odnosu na normalni poluvijek, može biti potrebno sniziti dozu ili, u nekim slučajevima, prekinuti primjenu metotreksata (vidjeti dijelove 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje u djece i adolescenata mlađih od 16 godina s poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² površine tijela tjedno.

U terapijski refraktornim slučajevima, tjedna se doza može povisiti čak i na 20 mg/m² površine tijela. Međutim, ako se doza povisi, indicirano je učestalije praćenje. Parenteralna primjena je ograničena na supkutanu injekciju. Bolesnike s juvenilnim idiopatskim artritisom uvijek treba uputiti na reumatološku jedinicu specijaliziranu za liječenje djece/adolescenata.

Sigurnost i djelotvornost Nordimeta u djece u dobi < 3 godine nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bolesniku se mora izričito napomenuti da se Nordimet primjenjuje samo jednom tjedno.

Preporučuje se odabrati određeni dan u tjednu kao „dan za injekciju”. Nordimet je namijenjen za supkutanu primjenu (vidjeti dio 6.6).

Ovaj je lijek samo za jednokratnu primjenu. Otopina se prije primjene mora vizualno pregledati.

Smiju se primijeniti samo bistre otopine koje gotovo ne sadrže čestice.

Mora se izbjegavati svaki kontakt metotreksata s kožom i sluznicama. U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja treba odmah isprati obilnom količinom vode (vidjeti dio 6.6).

Molimo da upute o tome kako koristiti napunjenu brizgalicu ili napunjenu štrcaljku pročitate u uputi o lijeku s informacijama za korisnika.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• teško oštećenje funkcije jetre ako je bilirubin u serumu > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vidjeti dio 4.2)

• zloporaba alkohola

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4)

• postojeće krvne diskrazije kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija

• imunodeficijencija

• ozbiljne akutne ili kronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV

• stomatitis, ulkusi u usnoj šupljini i poznata aktivna gastrointestinalna ulkusna bolest

• trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

• istovremeno cijepljenje živim cjepivima.

Bolesnicima se mora dati jasna uputa da se terapija primjenjuje jednom tjedno, a ne svaki dan. Neispravna primjena metotreksata može dovesti do teških, pa i potencijalno smrtonosnih nuspojava. Zdravstveni radnici i bolesnici trebaju dobiti jasne upute.

Bolesnike koji primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način tako da se mogu što prije prepoznati i procijeniti znakovi mogućih toksičnih učinaka ili nuspojava. Stoga bi metotreksat trebali primjenjivati ili njegovu primjenu nadzirati samo liječnici sa znanjem i iskustvom u primjeni terapije antimetabolitima.

Zbog rizika od teških ili čak smrtonosnih toksičnih reakcija, liječnik bolesnike treba temeljito upoznati s rizicima (uključujući rane znakove i simptome toksičnosti) i preporučiti sigurnosne mjere. Bolesnike je potrebno obavijestiti o tome da nužno odmah potraže savjet liječnika ako se pojave simptomi trovanja, kao i o daljnjem nužnom praćenju simptoma trovanja (uključujući redovite laboratorijske pretrage).

Doze više od 20 mg/tjedno mogu biti povezane sa značajno povećanom toksičnošću, osobito supresijom koštane srži.

Mora se izbjegavati kontakt kože i sluznica s metotreksatom. U slučaju kontaminacije, te dijelove treba isprati obilnom količinom vode.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Zabilježeno je da metotreksat u ljudi uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju za vrijeme i tijekom kratkog razdoblja nakon prestanka terapije, te da narušava plodnost, utječući na spermatogenezu i oogenezu u razdoblju primjene. Čini se da su ti učinci reverzibilni nakon prestanka terapije.

Teratogenost – reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, pobačaj i fetalna oštećenja u ljudi. Stoga je s bolesnicama reproduktivne dobi potrebno razgovarati o mogućim rizicima učinaka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (vidjeti dio 4.6). Prije primjene Nordimeta mora se isključiti postojanje trudnoće. Ako se liječe bolesnice sa reproduktivnim potencijalom, mora se koristiti učinkovita kontracepcija za vrijeme liječenja i tijekom najmanje šest mjeseci nakon liječenja.

Za savjet o kontracepciji u muškaraca, vidjeti dio 4.6.

Preporučeni pregledi i sigurnosne mjere

Prije početka terapije ili po nastavku terapije nakon razdoblja odmora

Mora se napraviti kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima, jetrenim enzimima, bilirubinom, serumskim albuminom, rendgenska snimka prsnog koša te testovi funkcije bubrega. Ako je klinički indicirano, potrebno je isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tijekom terapije

Niže navedene pretrage moraju se provoditi svakog tjedna tijekom prva dva tjedna, a potom svaka dva tjedna tijekom sljedećeg mjeseca; nakon toga, ovisno o broju leukocita i stabilnosti bolesnika, najmanje jednom mjesečno tijekom sljedećih šest mjeseci i najmanje svaka tri mjeseca nakon toga. Učestalije praćenje također treba razmotriti kad se povisuje doza. Osobito je potrebno u kratkim vremenskim razmacima pregledavati starije bolesnike na rane znakove toksičnosti.

Pregled usne šupljine i grla zbog eventualne promjene na sluznici.

Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima

Hematopoetska supresija izazvana metotreksatom može nastupiti naglo i pri naizgled sigurnim dozama. U slučaju svakog značajnijeg sniženja broja leukocita ili trombocita, liječenje se odmah mora prekinuti i uvesti odgovarajuća potporna terapija. Bolesnicima se mora savjetovati da prijave sve znakove i simptome koji ukazuju na infekciju. U bolesnika koji istovremeno uzimaju hematotoksične lijekove (npr. leflunomid) potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i broj trombocita.

Testovi jetrene funkcije

S liječenjem se ne smije započeti ili ga treba prekinuti ako testovi jetrene funkcije, druge neinvanzivne metode ispitivanja fibroze jetre ili biopsija jetre pokažu trajna ili značajna odstupanja rezultata.

Prolazno povišenje transaminaza na vrijednosti koje su dva ili tri puta više od gornje granice normale zabilježeno je u bolesnika s učestalošću od 13-20%. Trajno povišenje vrijednosti jetrenih enzima i/ili sniženje serumskog albumina mogu biti znakovi teške hepatotoksičnosti. U slučaju trajnog povišenja vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Histološkim promjenama, fibrozi i rjeđe cirozi jetre možda neće prethoditi odstupanja nalaza testova jetrene funkcije. Postoje slučajevi ciroze u kojima su vrijednosti transaminaza normalne. Stoga treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre, uz testove jetrene funkcije. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete bolesnika, anamnezu i rizike povezane s biopsijom. Čimbenici rizika za hepatotoksičnost uključuju prethodnu prekomjernu konzumaciju alkohola, trajno povišene jetrene enzime, bolest jetre u anamnezi, obiteljsku anamnezu nasljednih jetrenih poremećaja, šećernu bolest, pretilost i prethodni kontakt s hepatotoksičnim lijekovima ili kemikalijama te produljeno liječenje metotreksatom.

Tijekom liječenja metotreksatom ne smiju se davati dodatni hepatotoksični lijekovi, osim ako je to nedvojbeno potrebno. Konzumiranje alkohola treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5). Pažljivije praćenje jetrenih enzima potrebno je provoditi u bolesnika koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lijekove.

Potreban je povećan oprez u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnom o inzulinu, jer se tijekom terapije metotreksatom u izoliranim slučajevima razvila ciroza jetre bez ikakvog povišenja vrijednosti transaminaza.

Funkcija bubrega

Funkciju bubrega potrebno je pratiti pomoću testova funkcije bubrega i analize mokraće (vidjeti dijelove 4.3). Ako je serumski kreatinim povišen, potrebno je sniziti dozu. Budući da se metotreksat prvenstveno izlučuje putem bubrega, povišene koncentracije mogu se očekivati u slučajevima oštećenja funkcije bubrega, što može rezultirati teškim nuspojavama. U slučajevima mogućeg oštećenja funkcije bubrega (npr. u starijih bolesnika), potrebno je pažljivije praćenje. To se osobito odnosi na istovremenu primjenu lijekova koji utječu na izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje bubrega (npr. NSAIL-ovi) ili mogu potencijalno dovesti do hematopoetskih poremećaja. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje se istovremena primjena NSAIL-ova. Dehidracija također može pojačati toksičnost metotreksata.

Procjena dišnog sustava

Ispitati bolesnika o mogućim poremećajima funkcije pluća i, ako je potrebno, testirati funkciju pluća. Može nastati akutni ili kronični intersticijski pneumonitis, često povezan s eozinofilijom u krvi, a zabilježeni su i smrtni ishodi. Simptomi obično uključuju dispneju, kašalj (osobito suhi, neproduktivni kašalj), bol u prsištu i vrućicu, zbog čega bolesnike treba nadzirati kod svakog kontrolnog pregleda. Bolesnike je potrebno obavijestiti o riziku od pneumonitisa i savjetovati im da se odmah obrate liječniku ako razviju uporni kašalj ili dispneju.

Pored toga, pri primjeni metotreksata u reumatološkim i s njima povezanim indikacijama

zabilježeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj također se može povezati s vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitne pretrage radi potvrđivanja dijagnoze.

U bolesnika s plućnim simptomima treba prekinuti primjenu metotreksata te provesti temeljite pretrage (uključujući rendgensko snimanje prsnog koša) kako bi se isključili infekcija i tumori. Ako se posumnja na plućnu bolest izazvanu metotreksatom, potrebno je započeti s liječenjem kortikosteroidima i ne bi se trebalo ponovno započeti liječenje metotreksatom.

Plućne bolesti izazvane metotreksatom nisu uvijek potpuno reverzibilne.

Plućni simptomi zahtijevaju brzo postavljanje dijagnoze i prekid terapije metotreksatom. Plućne bolesti izazvane metotreksatom, poput pneumonitisa, mogu akutno nastati u bilo kojem trenutku tijekom terapije, nisu uvijek potpuno reverzibilne i već su zabilježene pri svim dozama (uključivo pri niskim dozama od 7,5 mg/tjedan).

Tijekom terapije metotreksatom mogu nastati oportunističke infekcije, uključujući pneumoniju uzrokovanu s Pneumocystis jiroveci, čiji tijek može biti smrtonosan. Ako bolesnik ima plućne simptome, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da se radi o pneumoniji uzrokovanoj s Pneumocystis jiroveci.

Poseban oprez je potreban u bolesnika s oštećenom plućnom funkcijom.

Opće sigurnosne mjere

Zbog svog učinka na imunološki sustav, metotreksat može narušiti odgovor na cjepiva i utjecati na

rezultate imunoloških testova. Ne smije se istovremeno provoditi cijepljenje živim cjepivima.

Osobit je oprez potreban kad su prisutne neaktivne, kronične infekcije (npr. herpes zoster,

tuberkuloza, hepatitis B ili C) zbog njihove moguće reaktivacije.

U bolesnika koji primaju nisku dozu metotreksata mogu se pojaviti zloćudni limfomi; u tom se slučaju mora prekinuti primjena metotreksata. Ako se limfom ne povuče spontano, potrebno je započeti s citotoksičnom terapijom.

U bolesnika s patološkim nakupljanjem tekućne u tjelesnim šupljinama („trećem prostoru“), kao što su ascites ili plućni izljevi, poluvijek eliminacije metotreksata iz plazme je produljen. Prije početka liječenja metotreksatom pleuralne izljeve i ascites potrebno je drenirati.

Stanja koja vode do dehidracije, kao što su povraćanje, proljev ili stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih razina te djelatne tvari. U takvim je slučajevima potrebno privremeno prekinuti primjenu metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Proljev i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični učinci te zahtijevaju prekid liječenja, u protivnom može nastupiti hemoragijski enteritis i smrt zbog perforacije crijeva.

Ako se pojavi hematemeza, crna boja stolice ili krv u stolici, liječenje treba prekinuti.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih metotreksatom zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom kod kombinacije s drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih bolesnika s novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Vitaminski ili drugi preparati koji sadrže folatnu kiselinu, folinatnu kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti učinkovitost metotreksata.

Ne preporučuje se primjena u djece < 3 godine, jer za ovu populaciju nema dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti (vidjeti dio 4.2).

Fotoosjetljivost

U nekih osoba liječenih metotreksatom zabilježena je fotoosjetljivost koja se očitovala pretjeranom opeklinskom reakcijom na sunce (vidjeti dio 4.8). Potrebno je izbjegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svjetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indicirano. Bolesnici trebaju primjenjivati odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svjetlosti.

Tijekom terapije metotreksatom mogu se ponovno pojaviti dermatitis izazvan zračenjem i opekline od sunca (odzivne reakcije, engl. recall reactions). Može doći do pogoršanja psorijatičnih lezija tijekom UV zračenja i istovremene primjene metotreksata.

Zabilježeno je da istovremena primjena antagonista folata, kao što su trimetoprim/sulfametoksazol,

u rijetkim slučajevima uzrokuje akutnu megaloblastičnu pancitopeniju.

U onkoloških bolesnika koji primaju terapiju metotreksatom zabilježene su encefalopatija/leukoencefalopatija, koje se ne mogu isključiti kod terapije metotreksatom u neonkološkim indikacijama.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

NSAIL-ovi uključujući salicilatnu kiselinu

U ispitivanjima na životinjama NSAIL-ovi uključujući salicilatnu kiselinu uzrokovali su smanjeno tubularno izlučivanje metotreksata i posljedično pojačanje njegovih toksičnih učinaka. Međutim, u kliničkim ispitivanjima u kojima su se NSAIL-ovi i salicilatna kiselina istovremeno davali kao lijekovi bolesnicima s reumatoidnim artritisom nije bilo opaženo povećanje nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa takvim lijekovima može se nastaviti tijekom terapije niskom dozom metotreksata, ali samo pod pažljivim liječničkim nadzorom.

Hepatotoksičnost

Redovito konzumiranje alkohola i primjena dodatnih hepatotoksičnih lijekova povećavaju vjerojatnost hepatotoksičnih učinaka metotreksata. Tijekom liječenja metotreksatom mora se izbjegavati konzumacija alkohola.

Bolesnike koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične lijekove tijekom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoide) potrebno je pažljivo patiti zbog moguće povećane hepatotoksičnosti.

Hematotoksični lijekovi

Primjena dodatnih hematotoksičnih lijekova povećava vjerojatnost teških hematotoksičnih učinaka metotreksata. Istodobna primjena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksični učinak metotreksata, osobito u starijih bolesnika. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu.

Farmakokinetičke interakcije

Potrebno je poznavati farmakokientičke interakcije metotreksata, antikonvulzivnih lijekova (snižene razine metotreksata u krvi) i 5-fluorouracila (produljeno t^½ 5--fluorouracila).

Promjene u bioraspoloživosti metotreksata

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankvilizatori, oralni kontraceptivi, tetraciklini, derivati amidopirina, sulfonamidi i p-aminobenzoatna kiselina istiskuju metotreksat s mjesta vezanja na serumskom albuminu i tako povećavaju njegovu bioraspoloživost (neizravno povećanje doze).

Probenecid i blage organske kiseline također mogu smanjiti tubularno izlučivanje metotreksata te

tako neizravno prouzročiti povišenje doze.

Antibiotici poput penicilina, glikopeptida, sulfonamida, ciprofloksacina i cefalotina mogu, u pojedinačnim slučajevima, smanjiti bubrežni klirens metotreksata, pa tako istovremeno mogu nastati povišene koncentracije metotreksata u serumu i hematološka i gastrointestinalna toksičnost. Oralni antibiotici poput tetraciklina, kloramfenikola i antibiotika širokog spektra koji se ne apsorbiraju mogu smanjiti apsorpciju metotreksata u crijevima ili ometati njegovu enterohepatičku cirkulaciju zbog inhibicije crijevne flore ili supresije metabolizma bakterija.

Kolestiramin može povećati eliminaciju metotreksata nebubrežnim putem prekidom enterohepatičke cirkulacije. Potrebno je uzeti u obzir odgođeni klirens metotreksata u kombinaciji s drugim citostatskim lijekovima.

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe kao što su omeprazol ili pantoprazol može dovesti do interakcija: istovremena primjena metotreksata i omeprazola dovela je do odgođene eliminacije metotreksata putem bubrega. U jednom je slučaju, u kombinaciji s pantoprazolom, bila zabilježena inhibirana eliminacija metabolita 7-hidroksimetotreksata putem bubrega, s mialgijom i drhtanjem.

Tvari koje mogu imati štetne učinke na koštanu srž

Tijekom (prethodnog) liječenja tvarima koje mogu imati štetne učinke na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) potrebno je uzeti u obzir mogućnost izrazitih hematopoetskih poremećaja.

Metabolizam folata

Istovremena primjena lijekova koji uzrokuju nedostatak folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim- sulfamethoksazol) mogu dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Stoga je također potreban poseban oprez kad je prisutan nedostatak folatne kiseline.

S druge strane, istovremena primjena lijekova koji sadrže folinatnu kiselinu ili vitaminskih preparata koji sadrže folatnu kiselinu ili derivate može narušiti djelotvornost metotreksata.

Primjena dušičnog oksidula (dušikov(I) oksid) pojačava učinak metotreksata na metabolizam folata, dovodeći do povećane toksičnosti kao što su teška nepredvidljiva mijelosupresija i stomatitis. Iako se taj učinak može smanjiti primjenom kalcijevog folinata, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu dušičnog oksidula i metotreksata.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati djelotvornost metotreksata zbog inhibicije sinteze folatne kiseline povezane sa sulfasalazinom i tako dovesti do povećanog rizika od nuspojava, one su bile opažene samo u pojedinih bolesnika u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Drugi antireumatici

Obično se ne očekuje povećanje toksičnosti metotreksata kad se metotreksat primjenjuje istovremeno s drugim antireumaticima (npr. spojevi zlata, penicilamin, hidroksiklorokin, sulfasalazin, azatioprin).

Ciklosporin

Ciklosporin može pojačati djelotvornost i toksičnost metotreksata. Povećan je rizik od bubrežne disfunkcije. Uz to, postoji biološka vjerojatnost prekomjerne imunosupresije i s njom povezanih komplikacija.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Stoga je prilikom istovremene primjene metotreksata potrebno pratiti razine teofilina u krvi.

Tijekom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati prekomjerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kava, bezalkoholna pića s kofeinom, crni čaj) budući da djelotvornost metotreksata može biti smanjena zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Leflunomid

Kombinirana primjena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Metotreksat uzrokuje povišene razine merkaptopurina u plazmi. Stoga kombinacija ovih lijekova može iziskivati prilagodbu doze.

Imunomodulacijski lijekovi

Kombinacija metotreksata i imunomodulacijskih lijekova mora se primjenjivati s oprezom osobito u

slučaju ortopedskih kirurških zahvata gdje postoji velika osjetljivost na infekciju.

Radioterapija

Radioterapija tijekom primjene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kosti.

Cjepiva

Zbog svog mogućeg utjecaja na imunološki sustav, metotreksat može dovesti do lažnih rezultata cijepljenja i pretraga (imunoloških postupaka za procjenu imunološke reakcije). Tijekom terapije metotreksatom ne smije se provoditi cijepljenje živim cjepivima (vidjeti dijelove 4.4).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom terapije metotreksatom i moraju koristiti učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja metotreksatom i tijekom najmanje 6 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prije početka terapije, žene reproduktivne dobi moraju biti upoznate s rizikom od malformacija povezanih s metotreksatom te se poduzimanjem odgovarajućih mjera, npr. testom na trudnoću, mora sa sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće. Testove na trudnoću treba ponavljati tijekom liječenja prema kliničkoj potrebi (npr. nakon bilo kakve stanke u kontracepciji). Bolesnice reproduktivne dobi moraju dobiti savjete o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija u muškaraca

Nije poznato je li metotreksat prisutan u sjemenu. Ispitivanjima na životinjama dokazano je da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnih učinaka na spermu ne može potpuno isključiti. Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca niskoj dozi metotreksata (nižoj od 30 mg tjedno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procijenili rizici od maloformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mjera opreza, spolno aktivnim bolesnicima ili njihovim partnericama preporučuje se uporaba pouzdane kontracepcije tijekom liječenja bolesnika i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata. Muškarci ne smiju donirati sjeme tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće u neonkološkim indikacijama (vidjeti dio 4.3). Ako za vrijeme ili tijekom 6 mjeseci nakon liječenja metotreksatom nastupi trudnoća, potrebno je pružiti liječnički savjet o riziku od štetnih učinaka na dijete povezanih s liječenjem i provoditi ultrazvučne preglede kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa.

Ispitivanja metotreksata na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, osobito tijekom prvog tromjesečja (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da metotreksat ima teratogeni učinak u ljudi; zabilježeno je da uzrokuje smrt i/ili kongenitalne deformacije fetusa (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, središnjeg živčanog sustava i ekstremiteta).

Metotreksat u ljudi ima jako teratogeno djelovanje, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tijekom trudnoće.

Spontani pobačaji zabilježeni su u 42,5% trudnica izloženih liječenju niskom dozom metotreksata (nižoj od 30 mg tjedno), u usporedbi sa zabilježenom stopom od 22,5% u bolesnica s istom bolesti ali liječenih drugim lijekovima umjesto metotreksata.

Veliki urođeni defekti nastali u 6,6% živorođene djece žena izloženih liječenju niskom dozom metotreksata (nižom od 30 mg tjedno) tijekom trudnoće, u usporedbi s približno 4% živorođene djece u bolesnica s istom bolešću liječenih drugim lijekovima umjesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metatreksatu tijekom trudnoće u dozi višoj od 30 mg tjedno su nedostatni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Kad se primjena metotreksata prekinula prije začeća, zabilježene su normalne trudnoće.

Dojenje

Budući da metotreksat prelazi u majčino mlieko i može uzrokovati toksičnost u dojene djece, liječenje je kontraindicirano tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Ako primjena metotreksata u razdoblju dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije liječenja.

Plodnost

Metotreksat utječe na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. U ljudi je zabilježeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Čini se da su ti učinci u većini slučajeva reverzibilni nakon prestanka terapije.

Nordimet malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja mogu se pojaviti simptomi središnjeg živčanog sustava (SŽS), kao što su umor i konfuzija.

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave metotreksata uključuju supresiju koštane srži, plućnu toksičnost, hepatotoksičnost, bubrežnu toksičnost, neurotoksičnost, tromboembolijske događaje, anafilaktički šok i Stevens-Johnsonov sindrom.

Najčešće (vrlo često) opažene nuspojave metotreksata uključuju gastrointestinalne poremećaje (npr. stomatitis, dispepsiju, bol u abdomenu, mučninu, gubitak apetita) i poremećaje nalaza testova jetrene funkcije (npr. povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALAT), aspartat aminotransferaze (ASAT), bilirubina, alkalne fosfataze). Druge nuspojave koje učestalo (često) nastaju su leukopenija, anemija, trombocitopenija, glavobolja, umor, omamljenost, pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan s eozinofilijom, ulkusi u usnoj šupljini, proljev, egzantem, eritem i pruritus.

Najznačajnija nuspojava je supresija hematopoetskog sustava i gastrointestinalni poremećaji. Popis nuspojava

Učestalosti su definirane prema sljedećoj konvenciji:

vrlo često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Manje često: faringitis

Rijetko: infekcija (uklj. reaktivaciju inaktivne kronične infekcije), sepsa, konjunktivitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Vrlo rijetko: limfom (vidjeti „opis” niže)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: leukopenija, anemija, trombocitopenija Manje često: pancitopenija

Vrlo rijetko: agranulocitoza, težak tijek depresije koštane srži, limfoproliferativni poremećaji (vidjeti „opis niže“)

Nepoznato: eozinofilija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijske reakcije, anafilaktički šok, hipogamaglobulinemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često: precipitacija šećerne bolesti

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: depresija, konfuzija

Rijetko: promjene raspoloženja

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, umor, omamljenost

Manje često: omaglica

Vrlo rijetko: bol, mišićna astenija, parestezija/hipoestezija, promjene osjeta okusa (metalni okus),

konvulzije, meningizam, akutni aseptički meningitis, paraliza Nepoznato: encefalopatija/leukoencefalopatija

Poremećaji oka

Rijetko: poremećaji vida

Vrlo rijetko: oštećenje vida, retinopatija

Srčani poremećaji

Rijetko: perikarditis, perikardijalni izljev, perikardijalna tamponada

Krvožilni poremećji

Rijetko: hipotenzija, tromboembolijski događaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan s eozinofilijom. Simptomi koji ukazuju na moguće teško oštećenje pluća (intersticijski pneumonitis) su: suhi, neproduktivni kašalj, nedostatak zraka i vrućica.

Rijetko: plućna fibroza, pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci, nedostatak zraka i bronhijalna astma, pleuralni izljev

Nepoznato: epistaksa, plućna alveolarna hemoragija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: stomatitis, dispepsija, mučnina, gubitak apetita, bol u abdomenu

Često: ulkusi u usnoj šupljini, proljev

Manje često: gastrointestinalni ulkusi i krvarenje, enteritis, povraćanje, pankreatitis Rijetko: gingivitis

Vrlo rijetko: hematemeza, hematoreja, toksični megakolon

Poremećaji jetre i žuči (vidjeti dio 4.4)

Vrlo često: poremećeni nalazi testova funkcije jetre (povišene vrijednosti ALAT-a, ASAT-a,

alkalne fosfataze i bilirubina).

Manje često: ciroza, fibroza i masna degeneracija jetre, sniženje albumina u serumu

Rijetko: akutni hepatitis

Vrlo rijetko: zatajenje jetra

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: egzantem, eritem, pruritus

Manje često: reakcije fotoosjetljivosti, ispadanje kose, povećanje reumatskih čvorića, kožni ulkus, herpes zoster, vaskulitis, herpetiformne erupcije na koži, urtikarija

Rijetko: pojačana pigmentacija, akne, petehije, ekhimoza, alergijski vaskulitis

Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom),

pojačane promjene pigmentacije noktiju, akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazije Nepoznato: eksfolijacija kože / eksfolijativni dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često: artralgija, mialgija, osteoporoza Rijetko: prijelom zamora

Nepoznato: osteonekroza čeljusti (posljedica limfoproliferativnih poremećaja)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: upala i ulceracija mokraćnog mjehura, oštećenje funkcije bubrega, poremećeno

mokrenje

Rijetko: zatajenje bubrega, oligurija, anurija, poremećaji elektrolita

Nepoznato: proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: upala i ulceracije rodnice

Vrlo rijetko: gubitak libida, impotencija, ginekomastija, oligospermija, poremećaj menstruacije, vaginalni iscjedak

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko: vrućica, narušeno cijeljenje rana

Nepoznato: astenija, nekroza na mjestu primjene injekcije, edem

Opis odabranih nuspojava

Limfom/limfoproliferativni poremećaji

Zabilježeni su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja koji se u određenom broju slučajeva povukao nakon prestanka liječenja metotreksatom.

Pojava i stupanj težine nuspjava ovise o razini doze i učestalosti primjene. Međutim, budući da teške nuspojave mogu nastati čak i pri nižim dozama, neophodno je redovito praćenje bolesnika u kratkim vremenskim razmacima od strane liječnika.

Kod supkutane primjene bile su opažene samo blage lokalne kožne reakcije (kao što je osjećaj žarenja, eritem, oticanje, promjena boje, pruritus, teški svrbež, bol), koje su slabile tijekom terapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi predoziranja

Štetni toksični učinci metotreksata uglavnom zahvaćaju hematopoetski i probavni sustav. Simptomi uključuju leukocitopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, ulceracije usne šupljine, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki bolesnici nisu pokazivali nikakve znakove predoziranja. Zabilježeni su smrtni slučajevi zbog sepse, septičnog šoka, zatajenja bubrega i aplastične anemije.

Liječenje predoziranja

Kalcijev folinat je specifični antidot za neutralizaciju štetnih toksičnih učinaka metotreksata. U slučaju nehotičnog predoziranja potrebno je u roku od 1 sata intravenski ili intramuskularno primijeniti dozu kalcijevog folinata jednaku ili višu od štetne doze metotreksata i nastaviti s doziranjem sve dok razina metotreksata ne bude niža od 10^-7 mol/l.

U slučaju opsežnog predoziranja može biti potrebna hidracija i alkalizacija mokraće kako bi se spriječila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Pokazalo se da ni hemodijaliza niti peritonejska dijaliza ne poboljšavaju eliminaciju metotreksata. Učinkoviti klirens metotreksata zabilježen je za akutnu, intermitentnu hemodijalizu pomoću visokoprotočnog dijalizatora.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili plak psorijazom, primjena folatne ili folinatne kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, upalu sluznice usne šupljine, ispadanje kose i povišenje jetrenih enzima) (vidjeti dio 4.5). Prije primjene preparata folatne kiseline preporučuje se pratiti razine vitamina B¹² budući da folatna kiselina može maskirati postojeći nedostatak vitamina B¹², osobito u odraslih u dobi iznad 50 godina.