Kapruvia 50 mikrograma/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kapruvia 50 mikrograma/ml
Kapruvia je indicirana za liječenje umjerenog do teškog svrbeža povezanog s kroničnom bubrežnom bolešću u odraslih bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dio 5.1).
Primjenu lijeka Kapruvia potrebno je ograničiti samo na primjenu u bolesnika na hemodijalizi u
centrima za hemodijalizu.
Lijek Kapruvia smiju primjenjivati zdravstveni radnici koji imaju iskustva u dijagnozi i liječenju stanja za koje je indiciran difelikefalin. Prije početka liječenja difelikefalinom potrebno je isključiti druge uzroke svrbeža koji nisu kronična bubrežna bolest.
Doziranje
Difelikefalin se primjenjuje 3 puta tjedno intravenskom bolusnom injekcijom u vensku liniju dijaliznog kruga, na kraju liječenja hemodijalizom tijekom ispiranja (engl. rinseback) ili nakon ispiranja.
Preporučena doza difelikefalina je 0,5 mikrograma/kg suhe tjelesne težine (tj. ciljane težine nakon
dijalize). Ukupni volumen doze (u ml) koji je potreban iz bočice računa se na sljedeći način:
0,01 × suha tjelesna težina (kg), zaokruženo na najbližu desetinu (0,1 ml). Za bolesnike čija je suha tjelesna težina jednaka ili veća od 195 kg preporučena doza iznosi 100 mikrograma (2 ml). Volumeni injekcije detaljno su navedeni u tablici u nastavku:
| Raspon težine(suha tjelesna težina u kg) | Volumen injekcije1(ml) |
| 40 – 44 | 0,4 |
| 45 – 54 | 0,5 |
| 55 – 64 | 0,6 |
| 65 – 74 | 0,7 |
| Raspon težine(suha tjelesna težina u kg) | Volumen injekcije1(ml) |
| 75 – 84 | 0,8 |
| 85 – 94 | 0,9 |
| 95 – 104 | 1,0 |
| 105 – 114 | 1,1 |
| 115 – 124 | 1,2 |
| 125 – 134 | 1,3 |
| 135 – 144 | 1,4 |
| 145 – 154 | 1,5 |
| 155 – 164 | 1,6 |
| 165 – 174 | 1,7 |
| 175 – 184 | 1,8 |
| 185 – 194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 U slučaju kada je potreban volumen injekcije veći od 1 ml može biti potrebno upotrijebiti više od jedne bočice.
Učinak difelikefalina u smanjenju svrbeža očekuje se nakon 2 – 3 tjedna liječenja.
Propuštene doze
Ako se propusti zakazano redovito liječenje hemodijalizom, Kapruvia se treba primijeniti prilikom sljedećeg liječenja hemodijalizom u jednakoj dozi.
Dodatno liječenje
Ako se tijekom jednog tjedna provede 4. hemodijaliza, Kapruvia se treba primijeniti na kraju hemodijalize u preporučenoj dozi. Ne smije se primijeniti više od 4 doze tjedno, čak i ako se u tjednu provede više od 4 liječenja hemodijalizom. Četvrta doza lijeka Kapruvia vjerojatno neće dovesti do nakupljanja difelikefalina koje bi ugrožavalo sigurnost jer će većina preostalog difelikefalina iz prethodnog liječenja biti uklonjena hemodijalizom (vidjeti dijelove 4.9 i 5.2). No sigurnost i djelotvornost 4. doze nisu u potpunosti ustanovljene zbog nedostatnih podataka.
Bolesnici s nedovršenom hemodijalizom
Pri liječenju hemodijalizom u trajanju kraćem od 1 sata potrebno je suzdržati se od primjene
difelikefalina do sljedeće hemodijalize.
Nakon primjene difelikefalina u bolesnika na hemodijalizi, do 70 % eliminira se iz tijela prije sljedeće hemodijalize (vidjeti dijelove 4.9 i 5.2). Razina difelikefalina u plazmi u vrijeme sljedeće hemodijalize smanjuje se za oko 40 – 50 % tijekom sat vremena hemodijalize.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Ispitivanja difelikefalina nisu provedena u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre, definiranim prema kriterijima Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) te se stoga ne preporučuje za uporabu u toj populaciji bolesnika.
Starija populacija (≥ 65 godina)
Preporučena doza za starije bolesnike jednaka je kao i za odrasle bolesnike.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost difelikefalina u djece u dobi od 12 do 17 godina nisu još ustanovljene Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.
Sigurnost i djelotvornost difelikefalina u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka za bolesnike mlađe od 12 godina.
Način primjene
Kapruvia se ne smije razrjeđivati ni miješati s ostalim lijekovima.
Difelikefalin se uklanja kroz membranu dijalizatora i mora se primijeniti nakon što krv više ne cirkulira kroz dijalizator. Difelikefalin se primjenjuje 3 puta tjedno intravenskom bolusnom injekcijom u vensku liniju dijaliznog kruga, na kraju liječenja hemodijalizom tijekom ispiranja ili nakon ispiranja. Kada se primjenjuje nakon ispiranja, nakon injekcije lijeka Kapruvia potrebno je primijeniti najmanje volumen od 10 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije za ispiranje. Ako se doza daje tijekom ispiranja, nije potrebna dodatna otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju za ispiranje linije.
Hiperkalijemija
Hiperkalijemija se često javlja u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su na hemodijalizi. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima prijavljena je numerički viša stopa štetnih događaja hiperkalijemije za bolesnike liječene difelikefalinom (4,7 %; 20/424 bolesnika) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (3,5 %; 15/424 bolesnika). Nije utvrđena uzročno-posljedična veza. Preporučuje se učestalo praćenje razina kalija.
Zatajenje srca i atrijska fibrilacija
Difelikefalin nije ispitan u bolesnika sa zatajenjem srca klase IV prema Njujorškom kardiološkom društvu (engl. New York Heart Association, NYHA). U ključnim kliničkim ispitivanjima zapažena je mala numerička neravnoteža događaja zatajenja srca i atrijske fibrilacije u bolesnika liječenih difelikefalinom u odnosu na one koji su primali placebo, osobito u bolesnika s atrijskom fibrilacijom u anamnezi koji su prestali primati ili su propustili liječenje atrijske fibrilacije. Nije utvrđena
uzročno-posljedična veza.
Bolesnici s oštećenom krvno-moždanom barijerom
Difelikefalin je periferni agonist kapa opioidnog receptora s ograničenim pristupom središnjem živčanom sustavu (SŽS-u). Cjelovitost krvno-moždane barijere važna je da bi se unos difelikefalina u SŽS smanjio na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s klinički važnim poremećajima krvno-moždane barijere (npr. primarnim zloćudnim oboljenjima mozga, metastazama u SŽS-u ili drugim upalnim stanjima, aktivnom multiplom sklerozom, uznapredovalom Alzheimerovom bolešću) mogu biti izloženi riziku od ulaska difelikefalina u SŽS. U takvih bolesnika lijek Kapruvia mora se propisivati s oprezom, uzimajući u obzir njihov osobni odnos koristi i rizika, uz promatranje radi zapažanja potencijalnih učinaka na SŽS.
Omaglica i somnolencija
U bolesnika koji primaju difelikefalin znale su se pojaviti omaglica i somnolencija koje se mogu povući s vremenom uz nastavak primjene (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena sedativnih antihistaminika, opioidnih analgetika ili drugih depresora središnjeg živčanog sustava može povećati vjerojatnost tih nuspojava, pa ih je tijekom liječenja difelikefalinom potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).
U usporedbi s placebom, incidencija somnolencije bila je veća u ispitanika liječenih difelikefalinom u dobi od 65 godina i starijih (7,0 %) nego u ispitanika liječenih difelikefalinom mlađih od 65 godina (2,8 %).
Promjene mentalnog statusa
Može doći do promjena mentalnog statusa (uključujući stanje konfuzije) (vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir posebice u ranjivijoj populaciji starijih bolesnika.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Klinička ispitivanja interakcija nisu provedena. Difelikefalin ne inhibira i ne inducira enzime CYP450 i nije supstrat enzima CYP450. Nije ni inhibitor glukuronidirajućih enzima. Difelikefalin nije supstrat ni inhibitor ljudskih prijenosnika (vidjeti dio 5.2). Stoga su interakcije difelikefalina s drugim lijekovima malo vjerojatne.
Istodobna primjena lijekova, kao što su sedativni antihistaminici, opioidni analgetici ili drugi depresori središnjeg živčanog sustava (npr. klonidin, ondanzetron, gabapentin, pregabalin, zolpidem, alprazolam, sertralin, trazodon) može povećati vjerojatnost pojave omaglice i somnolencije (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni difelikefalina u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Kapruvia tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se difelikefalin u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom
Kapruvia uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje difelikefalina u mlijeko. Plodnost
Nema podataka o učinku difelikefalina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima difelikefalina na štakorima nisu primijećeni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Kapruvia malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U bolesnika koji su primali difelikefalin prijavljeni su somnolencija i/ili omaglica (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno upozoriti na mogući utjecaj na vožnju ili rukovanje opasnim strojevima dok se ne sazna učinak difelikefalina na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.
Somnolencija se pojavila tijekom prva 3 tjedna liječenja i obično se povukla s nastavkom doziranja. Omaglica se pojavila tijekom prvih 9 tjedana liječenja i uglavnom je bila prolazna.
Sažetak sigurnosnog profila
U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, otprilike 6,6 % bolesnika doživjelo je barem jednu nuspojavu tijekom liječenja difelikefalinom. Najčešće nuspojave bile su somnolencija (1,1 %), omaglica (0,9 %), parestezija (uključujući hipoesteziju, oralnu paresteziju i oralnu hipoesteziju) (1,1 %), glavobolja (0,6 %), mučnina (0,7 %), povraćanje (0,7 %), proljev (0,2 %) i promjene mentalnog statusa (uključujući stanje konfuzije) (0,3 %). Većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine, nisu doveli do štetnih posljedica te su se povukli uz nastavak terapije. Nije bilo ozbiljnih događaja, a učestalost događaja koji su doveli do prekida liječenja bila je ≤ 0,5 % za sve gore navedene nuspojave.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave uočene u placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3 u bolesnika liječenih difelikefalinom (N = 1306) navedene su u Tablici 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, preporučenom pojmu i učestalosti.
Učestalost je klasificirana kao: često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).
Tablica 1: Nuspojave pripisane liječenju difelikefalinom u bolesnika na hemodijalizi
MedDRA klasifikacija organskih sustava Često Manje čestoPsihijatrijski poremećaji promjene mentalnog statusa1 Poremećaji živčanog sustava somnolencija, parestezija2 omaglica, glavobolja Poremećaji probavnog sustava povraćanje, mučnina, proljev
1 Promjene mentalnog statusa obuhvaćaju MedDRA preporučene pojmove: stanje konfuzije i promjene mentalnog statusa.
2 Parestezija obuhvaća MedDRA preporučene pojmove: paresteziju, hipoesteziju, oralnu paresteziju i oralnu hipoesteziju.
Opis odabranih nuspojava
Somnolencija
Somnolencija je prijavljena kao štetan događaj koji je nastao tijekom liječenja u 2,2 % ispitanika randomiziranih za difelikefalin. Velika većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine. U 0,3 % bolesnika somnolencija je dovela do prekida liječenja difelikefalinom. Somnolencija je prijavljena kao ozbiljan štetni događaj u < 0,1 % ispitanika liječenih difelikefalinom. U 1,1 % bolesnika prijavljeno je da je somnolencija uzročno-posljedično povezana s liječenjem difelikefalinom. Somnolencija se pojavila tijekom prva 3 tjedna liječenja i obično se povukla s nastavkom doziranja.
Vjerojatnost pojave somnolencije može se povećati ako se difelikefalin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Omaglica
Omaglica je prijavljena kao štetan događaj koji je nastao tijekom liječenja u 7,9 % ispitanika randomiziranih za difelikefalin. Velika većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine. U 0,5 % bolesnika omaglica je dovela do prekida liječenja difelikefalinom. Omaglica je prijavljena kao ozbiljan štetni događaj u 0,5 % ispitanika liječenih difelikefalinom. U 0,9 % bolesnika prijavljeno je da je omaglica uzročno-posljedično povezana s liječenjem difelikefalinom. Omaglica se pojavila tijekom prvih 9 tjedana liječenja i uglavnom je bila prolazna.
Vjerojatnost pojave omaglice može se povećati ako se difelikefalin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Promjene mentalnog statusa
Promjena mentalnog statusa (uključujući stanje konfuzije) prijavljena je kao štetan događaj koji je nastao tijekom liječenja u 4,4 % ispitanika randomiziranih za difelikefalin.
Velika većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine. U 0,2 % bolesnika promjene mentalnog statusa dovele su do prekida liječenja difelikefalinom.
Promjene mentalnog statusa prijavljene su kao ozbiljan štetan događaj u 2,2 % ispitanika liječenih difelikefalinom. U 0,3 % bolesnika prijavljeno je da su promjene mentalnog statusa uzročno-posljedično povezane s liječenjem difelikefalinom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim je ispitivanjima bolesnicima na hemodijalizi primjenjivana pojedinačna doza do 12 puta veća od kliničke doze od 0,5 mikrograma/kg i višestruke doze do pet puta veće od kliničke doze difelikefalina od 0,5 mikrograma/kg. Uočeno je povećanje štetnih događaja ovisno o dozi, uključujući omaglicu, somnolenciju, promjene mentalnog statusa, paresteziju, umor, hipertenziju i povraćanje.
U slučaju predoziranja potrebno je pružiti odgovarajuću medicinsku pomoć prema bolesnikovu kliničkom stanju. Hemodijaliza u trajanju od 4 sata pomoću dijalizatora visokog protoka učinkovito je očistila približno 70 – 80 % difelikefalina iz plazme, a difelikefalin se više nije mogao otkriti u plazmi na kraju drugog od dva ciklusa dijalize (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Kapruvia 50 mikrograma/ml
Farmakoterapijska skupina: svi ostali terapijski pripravci, ostali terapijski pripravci, ATK oznaka: V03AX04
Mehanizam djelovanja
Difelikefalin je selektivni agonist kapa opioidnih receptora s niskom penetracijom u središnji živčani sustav. Fizikalno-kemijska svojstva difelikefalina (hidrofilni, sintetski peptid D-aminokiseline s velikom polarnom površinom i nabojem pri fiziološkom pH) minimiziraju njegovu pasivnu difuziju (permeabilnost) i aktivni transport kroz membrane, čime se ograničava prodiranje u središnji živčani sustav. Smatra se da je patofiziologija svrbeža povezanog s kroničnom bubrežnom bolešću multifaktorijalna, uključujući sistemsku upalu i neravnotežu u endogenom opioidnom sustavu (npr. prekomjerna ekspresija mi opioidnih receptora i popratna regulacija kapa opioidnih receptora).
Poznato je da opioidni receptori moduliraju signale svrbeža i upalu, pri čemu aktivacija kapa opioidnih receptora smanjuje svrbež i proizvodi imunomodulatorne učinke.
Aktivacija kapa opioidnih receptora na perifernim senzornim neuronima i imunosnim stanicama difelikefalinom smatra se mehanički odgovornom za antipruritske i protuupalne učinke.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Placebom kontrolirana ispitivanja
U dva ključna klinička ispitivanja faze 3 sličnog dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog dizajna (KALM-1 i KALM-2), bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi s umjerenim do teškim svrbežom primali su placebo ili 0,5 mikrograma/kg difelikefalina intravenozno 3 puta tjedno nakon hemodijalize tijekom 12 tjedana. Bila je dopuštena primjena najviše 4 doze tjedno u bolesnika koji su bili podvrgnuti dodatnoj dijalizi tijekom danog tjedna. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bio je postotak bolesnika koji su postigli smanjenje od najmanje 3 boda u odnosu na početnu vrijednost na brojčanoj ljestvici najgoreg svrbeža (engl. Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) nakon 12 tjedana. Glavne sekundarne mjere ishoda u oba ispitivanja bili su postoci bolesnika s poboljšanjem na WI-NRS-u od najmanje 4 boda nakon 12 tjedana i promjene u jačini svrbeža i kvaliteti života povezanoj sa svrbežom, što je mjereno ljestvicom svrbeža Skindex-10 i
5-D. Obuhvaćena je i analiza odgovora utemeljena na bolesnikovu općenitom dojmu promjene (engl. Patient Global Impression of Change).
U ključna je ispitivanja bio uključen ukupno 851 bolesnik s umjerenim do teškim svrbežom (početna vrijednost na WI-NRS-u > 4). Srednja vrijednost dobi bila je 59 godina, 33,1 % bilo je u dobi od 65 i više godina, a 11,1 % bilo je u dobi od 75 i više godina; 60 % bolesnika bili su muškarci. Početna srednja vrijednost rezultata na WI-NRS-u iznosila je 7,18 u obje skupine, skupini difelikefalina i placeba; početni medijani rezultata na WI-NRS-u iznosili su 7,13 (raspon od 4,2 do 10) u skupini koja je primala difelikefalin i 7,13 (raspon od 4,1 do 10) u skupini koja je primala placebo. Druge karakteristike bolesti na početku su bile usporedive u skupini difelikefalina i placeba: vrijeme od dijagnoze kronične bubrežne bolesti (8,22 godine u odnosu na 8,54 godine), trajanje svrbeža
(3,20 godina naspram 3,31 godinu) i primjena lijekova namijenjenih ublažavanju svrbeža, kao što su antihistaminici, kortikosteroidi, gabapentin ili pregabalin (37,5 % naspram 38 %). Difelikefalin je u svim ispitivanjima pokazao značajno smanjenje intenziteta svrbeža i poboljšao kvalitetu života povezanu sa svrbežom tijekom 12 tjedana, kao što je prikazano u Tablici 2.
Tablica 2: Sažetak primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda za KALM-1 i KALM-2 u
12. tjednu
KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
| Mjera ishoda na kraju 12. | difelikefalin | Placebo | difelikefalin | Placebo | |
| tjedna | (n = 189) | (n = 189) | (n = 237) | (n = 236) | |
| Primarna mjera ishoda | |||||
| WI-NRS | |||||
| % bolesnika kod kojih je | 51,0 % | 27,6 % | 54,0 % | 42,2 % | |
| došlo do poboljšanja od | (p < 0,001) | (p = 0,02) | |||
| 3 boda ili više | |||||
| Sekundarne mjere ishoda | |||||
| WI-NRS | |||||
| % bolesnika kod kojih je | 38,9 % | 18,0 % | 41,2 % | 28,4 % | |
| došlo do poboljšanja od | (p < 0,001) | (p = 0,01) | |||
| 4 boda ili više | |||||
| Skindex-10 | |||||
| Promjena od početnog | –17,2 | –12,0 | –16,6 | –14,8 | |
| stanja | (p < 0,001) | (p = 0,171) | |||
| [ukupni rezultat] | |||||
| 5-D svrbež | |||||
| Promjena od početnog stanja | –5,0(p < 0,001) | –3,7 | –4,9Nije primjenjivo1 | –3,8 | |
| [ukupni rezultat] |
1 Nije testirano na temelju hijerarhijskog redoslijeda testiranja.
Slika 1 prikazuje srednju vrijednost postotka za KALM-1 i KALM-2 s poboljšanjem od ≥ 3 boda u odnosu na početnu vrijednost rezultata na WI-NRS-u po tjednu ispitivanja. Na temelju omjera izgleda statistički značajna poboljšanja koja su pogodovala skupini difelikefalina uočena su do 3. tjedna za KALM-1 i do 2. tjedna za KALM-2 i nastavila se svaki sljedeći tjedan do 12. tjedna u oba ispitivanja.
Slika 1: Postotak bolesnika s poboljšanjem od ≥ 3 boda u odnosu na tjedni rezultat po
WI-NRS-u za KALM-1 i KALM-2 (ITT populacija)
Početno 1. tjedan 2. tjedan 3. tjedan 4. tjedan 5. tjedan 6. tjedan 7. tjedan 8. tjedan 9. tjedan 10. tjedan 11. tjedan 12. tjedan
stanje
Posjet
Liječenje
LS srednja vrijednost postotka (95 % CI)
KALM-1
Početno 1. tjedan 2. tjedan 3. tjedan 4. tjedan 5. tjedan 6. tjedan 7. tjedan 8. tjedan 9. tjedan 10. tjedan 11. tjedan 12. tjedan
stanje
Liječenje
Posjet
LS srednja vrijednost postotka (95 % CI)
KALM-2
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ITT (engl. intent to treat) = namjera liječenja; LS (engl. least squares) = najmanji kvadrati; WI-NRS = brojčana ljestvica najgoreg svrbeža
Otvoreni nastavci ispitivanja
Učinak liječenja difelikefalinom do 52 tjedna procijenjen je pomoću 5-D ljestvice svrbeža u otvorenim nastavcima ispitivanja KALM-1 i KALM-2 s jednom skupinom, koji su obuhvaćali 712 bolesnika.
U bolesnika koji su prešli s placeba na difelikefalin na kraju dvostruko slijepe faze, nakon četiri tjedna liječenja opaženo je poboljšanje rezultata prema 5-D ljestvici svrbeža, uz LS srednju vrijednost (SE) promjene od početne vrijednosti usporedivu s bolesnicima koji su primali difelikefalin od početka ispitivanja: −6,0 (0,22) naspram −5,7 (0,23). Poboljšanje rezultata na 5-D ljestvici svrbeža održalo se u obje skupine tijekom 52-tjednog liječenja.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 8 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) na hemodijalizi je bilo uključeno u otvoreno ispitivanje s jednom skupinom kako bi se procijenila farmakokinetika pojedinačne doze intravenski
primijenjenog difelikefalina. Dokazano je da se primjenom pojedinačne doze difelikefalina od
0,5 mikrograma/kg suhe tjelesne težine dobiva usporediva izloženost između adolescenata i odraslih bolesnika na hemodijalizi. Sigurnosni profil difelikefalina primijenjenog u dozi od 0,5 mikrograma/kg suhe tjelesne težine u adolescenata u obliku pojedinačne intravenske doze bio je konzistentan s poznatim sigurnosnim profilom difelikefalina u odraslih bolesnika.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja difelikefalina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju svrbeža povezanog s kroničnom bubrežnom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega na hemodijalizi ukupni tjelesni klirens difelikefalina smanjuje se u usporedbi sa zdravim ispitanicima, a koncentracije u plazmi polako se smanjuju dok se ne eliminira tijekom dijalize. Zbog uklanjanja 70 – 80 % difelikefalina tijekom dijalize difelikefalin se u ovih bolesnika primjenjuje nakon svake hemodijalize. Dostupni podaci o varijabilnosti među pojedincima u bolesnika na hemodijalizi koji su primali 0,5 mikrograma/kg difelikefalina pokazuju da varijabilnost AUC-a može prelaziti 30 %.
Distribucija
Vezanje difelikefalina na proteine plazme je nisko do umjereno (24 – 32 %) i na njega ne utječe oštećenje funkcije bubrega. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kretala se od 145 do 189 ml/kg u zdravih ispitanika i od 214 do 301 ml/kg u bolesnika na hemodijalizi s umjerenim do teškim svrbežom. Prodor difelikefalina u središnji živčani sustav ograničen je (ispod granice kvantifikacije), što pokazuju fizikalno-kemijski, in vitro podaci i podaci dobiveni iz ispitivanja na životinjama.
Eliminacija
U zdravih ispitanika primarni je put eliminacije difelikefalina putem bubrega, zbog čega se oko 81 % doze izlučuje urinom naspram 11 % izlučeno stolicom. I u zdravih dobrovoljaca i u ispitanika na hemodijalizi većina je doze izlučene urinom i stolicom bila nepromijenjeni difelikefalin uz manje količine vjerojatnih metabolita, od kojih nijedan nije prelazio koncentraciju od 2,5 %. Srednja vrijednost ukupnog klirensa kretala se od 54 do 71 ml/h/kg, a srednja vrijednost poluvijeka od 2 do
3 sata. Nasuprot tome, u bolesnika na hemodijalizi eliminacija je bila pretežno putem stolice, što je u prosjeku činilo oko 59 % doze. Oko 19 % prikupljeno je u dijalizatu, a oko 11 % pronađeno je u urinu. U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom, srednja vrijednost ukupnog klirensa se smanjila, a poluvijek se povećao oko 10 puta, s rasponima od 5,3 do 7,5 ml/h/kg odnosno 23 do 31 sat.
Interakcije s drugim lijekovima
Difelikefalin nije supstrat enzima CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 niti je inhibitor enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 te ima minimalan ili nikakav potencijal induciranja ljudskog enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A. Nije ni inhibitor enzima glukuronidacije (UGT1A3, UGT1A9 ili UGT2B7).
Povrh toga, difelikefalin ne inhibira BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glikoprotein, PEPT1 ni PEPT2 te nije supstrat za ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ,
P-glikoprotein, PEPT1 i PEPT2. Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je farmakokinetika difelikefalina linearna i proporcionalna dozi u zdravih ispitanika (testirana u rasponima doza od 1 do 40, odnosno od 1 do 20 mikrograma/kg u ispitivanjima s
pojedinačnom i ponovljenom dozom). Proporcionalnost doze u stanju dinamičke ravnoteže također je utvrđena u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi koji su primali ponovljene doze od 0,5 do 2,5 mikrograma/kg 3 puta tjedno tijekom 1 tjedna. Međutim, u drugom ispitivanju uočena je proporcionalnost doze pri dozama od 0,5 i 1 mikrograma/kg, ali ne i pri dozi od 1,5 mikrograma/kg.
Najniže vrijednosti koncentracije u plazmi dosegle su stanje dinamičke ravnoteže do druge doze, a za dozu od 0,5 mikrograma/kg srednja vrijednost omjera nakupljanja bila je 1,144 u jednom ispitivanju utemeljenom na AUC0–48h i 1,33 u drugom ispitivanju, utemeljenom na AUC0–44h, što pokazuje da varijabilnost parametara nakupljanja može prelaziti 30 %.
Karakteristike u specifičnim skupinama ispitanika ili bolesnika
Na temelju dostupnih dokaza, nema naznaka da čimbenici kao što su dob, spol, etnička pripadnost ili blago do umjereno oštećenje funkcije jetre imaju bilo kakav utjecaj na farmakokinetiku difelikefalina.
Farmaceutski podaci - Kapruvia 50 mikrograma/ml
acetatna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti) natrijev acetat trihidrat (za prilagodbu pH vrijednosti) natrijev klorid
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.
Kapruvia se isporučuje u staklenoj bočici (staklo tip I) za jednokratnu uporabu od 2 ml, s bromobutilnim gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plavom plastičnom flip-off kapicom.
Veličine pakiranja su od 3 i 12 bočica koje sadrže 1 ml otopine za injekciju. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.