Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije kod bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana s istodobnom primjenom perindoprila i indapamida u istoj dozi.

Doziranje

Jednu Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg tabletu uzeti kao pojedinačnu dozu, po mogućnosti ujutro, prije obroka.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Kod starijih bolesnika, vrijednost razine kreatinina u plazmi se mora prilagoditi ovisno o dobi, tjelesnoj težini i spolu. Starije osobe se mogu liječiti ako je funkcija bubrega uredna i nakon razmatranja odgovora krvnog tlaka na liječenje.

Oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.4)

Kod bolesnika s teškim i umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 60 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

Uobičajeno liječničko praćenje obuhvatiti će učestalo praćenje vrijednosti kreatinina i kalija.

Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja jetre, liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg nisu još utvrđeni kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka. Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Povezano s perindoprilom:

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE-inhibitor

• povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4)

• hereditarni /idiopatski angioedem

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• istodobna primjena Prexanila Combi A 10 mg/2,5 mg s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1),

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Prexanila Combi A 10 mg/2,5 mg se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

• izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

  Povezano s indapamidom:

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koje druge sulfonamide

• teško i umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina ispod 60 ml/min)

• hepatična encefalopatija

• teško oštećenje jetre

• hipokalijemija

  Povezano s Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg

• preosjetljivost na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1

  Zbog nedostatka dostatnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg se ne smije primjenivati kod:

• bolesnika na dijalizi

• bolesnika s neliječenim dekompenziranim zatajenjem srca

Posebna upozorenja

Zajedničko za perindopril i indapamid Litij

Kombinacija litija i kombinacija perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Povezano s perindoprilom

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Lijekovi koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli koji sadržavaju kalij Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli koji sadržavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, kod imunosupresivne terapije, liječenja s alopurinolom ili prokainamid om ili kod kombinacije ovih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je prisutno postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se takvim bolesnicimadaje perindopril, savjetuje se periodični nadzor broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavibilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8)

Renovaskularna hipertenzija:

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima treba odmah obustaviti primjenu perindoprila, a bolesnika pratiti na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja bolesnika. U onim slučajevima kada je oteknućebilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Kada oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan,vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga treba odmah pružiti prvu pomoć. Ona obuhvaća supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti zračnih puteva.

Zabilježeno je da bolesnici crne rase koji primaju ACE inhibtore imaju veću učestalost pojave angioedema u usporedbi s bolesnicima ostalih rasa.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik pojave angioedema kod primanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabilježen je rijetko kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici osjećali su bolove u abdomenul (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnosticirao postupcima uključujući CT snimanje abdomena, ultrazvuk, pri operativnom zahvatu te prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije s ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem se treba uključiti u diferencijalnu dijjagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore a žale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena Prexanila Combi A 10 mg/2,5 mg sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može

započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabilježeni su izolirani slučajevi bolesnika koji su doživjeli produljene životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije , koji su uzimali ACE inhibitore tijekom liječenja desenzibilizacijom s otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom ualergičnih bolesnika liječenih desenzibilizacijom, a izbjegavatiu onih podvrgnutih imunoterapiji otrovom. Međutim ove reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom ACE inhibitora najmanje 24 sata prije liječenja kod bolesnika koji trebaju i terapiju ACE inhibitorima i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po život u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) s dekstran-sulfatom.. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne rekcije zabilježene su kod bolesnika dijaliziranih s visokopropusnim membranama (e.g., AN 69®) i istodobno liječenih s ACE inhibitorom. U ovih bolesnika potrebno je razmotriti uporabu različite vrste dijalitičke membrane ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE-inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće.Osim kada se kontinuirana primjena ACE-inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću treba promijeniti terapiju na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i, ako je moguće, početi s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Povezano s indapamidom:

Hepatička encefalopatija

Kada je oštećena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteženosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju koja može preći u hepatičnu komu. Ako se ona pojavi treba odmah prekinuti uzimanje diuretika.

Fotosenzitivnost

Opisani su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vezani uz primjenu tiazida i tiazidima srodnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzibilnosti javi tijekom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. No, ako se liječenje diuretikom smatra neophodnim, preporuka je zaštiti dijelove kože izložene suncu ili umjetnim UVA-zrakama.

Mjere opreza pri uporabi

Zajedničko perindoprilu i indapamidu Oštećenje bubrega:

U slučaju teškog i umjerenog oštećenja bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

Kod nekih hipertenzivnih bolesnika bez prethodno postojećih bubrežnih lezija i kod kojih bubrežne krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, liječenje treba prekinuti i ponovno početi s niskom dozom ili sa samo jednim sastojkom.

Kod ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje će obuhvaćati učestalu kontrolu kalija i kreatinina nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom terapijskog stabilizacijskog perioda. Zatajenje bubrega zabilježeno je većinom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podležećim zatajenjem bubrega uključujući stenozu bubrežne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežne arterije ili kod jednog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i manjak vode i elektrolita

Pri već postojećem manjku natrija (u prvom redu u bolesnika sa suženjem bubrežne arterije) postoji rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga se treba obaviti sustavno testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu pojaviti s interkurentnom epizodom proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika treba provoditi redovitu kontrolu razine elektrolita u plazmi.

Izrazita hipotenzija može zahtijevati primjenu intravenske infuzije fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje može ponovno početi ili sa smanjenom dozom ili samo s jednim sastojkom.

Razina kalija

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava nastanak hipokalijemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Kao i pri primjeni ostalih antihipertenzivnih lijekova zajedno sa diuretikom, potreban je redovit nadzor razine serumskog kalija.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, ukupnim nedostatkom laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg.

Razina natrija

Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Povezano s perindoprilom Kašalj:

Suhi kašalj je zabilježen pri primjeni inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima. Za njega je karakteristično da traje a nestaje nakon obustave terapije. Kod pojave ovih simptoma treba se razmotriti jatrogena etiologija. Ako se još preferira terapija inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima može se razmotriti nastavak terapije.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i podnošljivost primjene perindoprila u monoterapiji ili u kombinaciji, kod djece i adolescenata, nisu još utvrđeni.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, manjka vode i elektrolita itd.)

Uočena je znatna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron posebno tijekom znatne deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produžena diuretička terapija), u bolesnika čiji je krvni tlak na početku nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom.

Stoga blokiranje ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima može uzrokovati, posebno u vrijeme prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadan

pad krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno ona može biti akutna, iako rijetka te s varijabilnim vremenom do početka.

U takvim slučajevima liječenje treba započeti nižom dozom te ju postepupno povećavati.

Starije osobe

Bubrežnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagođava ovisno o učinku antihipertenzivnog liječenja, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, s ciljem izbjegavanja iznenadnog nastupa hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik pojave hipotenzije postoji kod svih bolesnika, no posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca i cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom kojima terapiju treba započeti s nižim dozama lijeka.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni kod bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Liječenje lijekom Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg nije prikladno u bolesnika s potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije budući da liječenje treba započeti u bolničkom okruženju i pri dozi nižoj od one u Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg.

Zatajenje srca/teška insuficijencija srca

U bolesnika s teškom insuficijencijom srca (IV. stupnja) liječenje sa Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg nije prikladno jer liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom nižom početnom dozom. Ne smije se prekidati liječenje beta blokatorom hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom: ACE-inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost povišenim vrijednostima kalija) liječenje lijekom Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg nije prikladno jer se liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom nižom početnom dozom. Liječenje s beta blokatorom u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom se ne smije prekidati: ACE inhibitor se mora dodati beta blokatoru.

Glikemijske razine treba pažljivo pratiti u dijabetičara koji su prethodno liječeni oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tj. tijekom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoliu pripadnika ostalih rasa, moguće zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika crne rase.

Kirurški zahvati/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada je primjenjeni anestetik sredstvo s hipotenzivnim potencijalom. Stoga se preporučuje prekinuti liječenje s dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima kao što je perindopril, gdje je to moguće, jedan dan prije operativnog zahvata.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika sa opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrđen. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore i

razviju žuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima, trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora te ih se treba odgovarajuće medicinski pratiti. (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalijemija

Povišene razine kalija u serumu uočene su u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju bolesnike s insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, dobi (> 70 godina), dijabetesom melitusom, interkurentnim događajima, posebno s dehidracijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom te istodobnom uporabom diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid, itd.), uporabom dodataka kalija ili nadomjestka soli koji sadržava kalij; ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s povećanjem kalija u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, poznato još kao trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora.

Uporaba dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij posebno kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može dovesti do značajnog povećanja serumskog kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. Ako se procijeni da je istodobna primjena gore navedenih lijekova potrebna, oni se moraju primjenjivati s oprezom i učestalim kontroliranjem kalija u serumu (vidjeti dio 4.5).

Povezano s indapamidom

Ravnoteža vode i elektrolita Razine natrija

Razinu natrija treba odrediti prije početka liječenje i zatim u redovitim razmacima. Sniženje razine natrija na početku može biti asimptomatsko pa je važna redovita provjera. Određivanje razine mora biti učestalije u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). Svako liječenje diureticima može izazvati sniženje razine natrija koje može imati ozbiljne posljedice. Hiponatrijemija s hipovolemijom mogu biti odgovorne za dehidraciju i ortostatsku hipotenzije. Istodobni gubitak kloridnih iona može dovesti do kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka je blagi.

Razine kalija

Deplecija kalija s hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Hipokalijemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalijemije. Rizik pojave sniženih razina kalija (< 3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih skupina kao što su starije osobe i/ili pothranjeni ispitanici, bilo da uzimaju ili ne uzimaju više lijekova, cirotični bolesnici sa cirozom te razvijenim edemom i ascitesom, koronarni bolesnici i bolesnici sa zatajenjem srca.

Kod takvih slučajeva hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod bolesnika koji imaju dugi QT interval također postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, predstavljaju faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što može biti i fatalno.

U svim je slučajevima potrebno učestalije određivanje razine kalija. Prvo mjerenje treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija putem urina i uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Znatno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. Kod takvih slučajeva liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezijemijom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi važna je kod dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Mokraćna kiselina

Kod hiperuricemičnih bolesnika povećana je sklonost napadima gihta.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici u potpunosti su učinkoviti jedino kad je bubrežna funkcija uredna ili samo blago oštećena (razina kreatinina manja od približno 25 mg/l odnosno 220 µmol/l za odrasle osobe).

Kod starijih osoba vrijednost razina kreatinina u plazmi treba se podesiti tako da se u obzir uzme dob, tjelesna težina i spol bolesnika prema Cockroftovoj formuli:

cl^cr = (140 - dob) x tjelesna težina / 0,814 x razina kreatinina u plazmi pri čemu je: dob izražena u godinama,

tjelesna težina u kg i

razina kreatinina u plazmi u mikromolima po litri.

Ova je formula prikladna za starije muške osobe, i treba se prilagoditi ženama množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija, nastala zbog gubitka vode i natrija koja je uzrokovana diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može uzrokovati povećanje razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne uzrokuje posljedice kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, međutim može pogoršati prethodno postojeće oštećenje bubrega.

Sportaši

Za sportaše je važno da ovaj proizvod sadrži aktivnu tvar koja može uzrokovati pozitivnu reakciju kod testiranja na doping.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraolukarnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnestički podatak o alergijama na sulfonamide ili penicilin.

Zajedničko za perindopril i indapamid

Istodobna primjena koje se ne preporučuje:

Litij: reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i pojava toksičnosti zabilježena su tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora. Kombinacija perindoprila s indapamidom i

litijem se ne preporučuje, no ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je pomno pratiti razinu litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

Baklofen: Pojačan antihipertenzivni učinak. Potrebno je praćenje krvnog tlaka i bubrežne funkcije te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3g/dan): kada se ACE inhibitori istodobno primjenjuju s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAID), može se pojaviti slabljenje njihovog antihipertenzivnog učinka. Konkomitantna primjena ACE-inhibitora i NSAID-a može dovesti do povećanog rizika pojave pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i povećanje kalija u serumu, posebno kod bolesnika s lošom postojećom bubrežnom funkcijom. Ovu kombinaciju lijekova treba primjenjivati s oprezom, posebno kod starijih osoba. Bolesnike treba hidrirati na odgovarajući način te obratiti pažnju na kontrolu bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i periodično nakon toga.

Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklici), neuroleptici: Povećani antihipertenzivni učinak i povećani rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Povezano s perindoprilom:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može također povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Prexanilom Combi A 10 mg/2,5 mg može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuje pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spirinolaktion, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Prexanila Combi A 10 mg/2,5 mg s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren: Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje: Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke

protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje:

• Aliskiren: Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti (vidjeti dio 4.4).

• Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora: U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin- angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s brižnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

• Estramustin: Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

• Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid, itd.), kalij (soli): Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), osobito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Međutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti dio „Istodobna primjena zahtijeva posebnu pozornost“.

  Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

• Antidijabetici (inzulin, oralni hipoglikemijski lijekovi): Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, oralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

• Diuretici koji ne štede kalij: U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

  U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

  U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

  Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

• Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton): sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

  U liječenju srčanog zatajenje II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

  Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

  Preporučuje se pomno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

  Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

• Antihipertenzivi i vazodilatatori: Pri istodobnoj primjeni s tim lijekovima može se povećati hipotenzijski učinak perindoprila. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak može još više sniziti.

• Alopurinol, citostatici i imunosupresivi, sustavni kortikosteroidi ili prokainamid: Istodobna primjena s ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika pojave leukopenije (vidjeti dio 4.4).

• Anestetici: ACE-inhibitori mogu povećati hipotenzivne učinke određenih anestetika (vidjeti dio 4.4).

• Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora

• Soli zlata: nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene u bolesnika na terapiji s injektibilnim zlatom (natrij-aurotiomalat) i kod istodobne terapije ACE inhibitorima uključujući perindopril.

  Povezano s indapamidom

  Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

• Lijekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika pojave hipokalijemije, indapamid se mora primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima koji induciraju torsades de pointes kao što su, ali nisu ograničeni na:

  • antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

  • antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, sotalol),

  • neki antipshihotici

    fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

    benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol),

    drugi antipshihotici (npr. pimozid),

    drugi lijekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vincamin, metadon, astemizol, terfenadin).

    Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razina treba obaviti ako je potrebno: praćenje QT intervala.

• Lijekovi koji uzrokuju hipokalijemiju: amfotericin B (iv. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakosaktid, stimulirajući laksativi: Povećan rizik pojave niskih razina kalija (aditivni učinak). Praćenje razina kalija i njihovu korekciju treba obaviti ako je to potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja s digitalisom. Trebaju se primjenjivati nestimulativni laksativi.

  • Preparati digitalisa: Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te, po potrebi, prilagodba liječenja..

• Alopurinol: Istodobna primjena s indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

  Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

• Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su ove racionalne kombinacije u nekih bolesnika korisne, mogu se ipak pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (pogotovo u bolesnika s bubrežnim zatajenjem ili dijabetesom). Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.

• Metformin: Laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana je mogućom insuficijencijom bubrežne funkcije koja je povezana s diureticima te osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin kada razina kreatinina u plazmi premašuje 15 mg/l (135 mikromola/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) kod žena.

• Jodirano kontrastno sredstvo: U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponente.

• Kalcij (soli): Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i soli.

• Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena): Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode/natrija izazvano kortikosteroidima).

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena lijeka Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Primjena lijeka Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Primjena lijeka Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg se ne preporučuje tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lijekom Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano s perindoprilom:

Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokaz o riziku pojave teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; međutim, malo povećanje rizika ne može se isključiti. Osim kada se kontinuirana terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću mora se promijeniti terapija u alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ako je to prikladno, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost u ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanjekostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

U slučaju izloženosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nužni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti na hipotenziju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Povezano s indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloženost tiazidu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati feto- placentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukaciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjeru opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu indapamida tijekom trudnoće.

Dojenje

Primjena lijeka Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg se ne preporučuje tijekom dojenja.

Povezano s perindoprilom:

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju utvrđen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novorođenčadi i nedonoščadi.

Povezano s indapamidom:

Nedostaju podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mlijeku. Moguća je i pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je srodan tiazidskim diureticima koji su povezani sa smanjenjem, čak i prestankom izlučivanja mlijeka tijekom dojenja.

Primjena indapamida se ne preporučuje tijekom dojenja.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti su pokazala da nema učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se učinci na plodnost u ljudi.

Ove dvije djelatne tvari, zasebno ili u fiksnoj kombinaciji Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg, nemaju utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima, ali se kod pojedinih bolesnika mogu javiti reakcije povezane s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima može biti smanjena.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Primjena perindoprila inhibira sustav renin-angiotenzin-aldosteron i pokazuje tendenciju smanjivanja gubitka kalija koji je uzrokovan indapamidom. Kod šest posto bolesnika koji se liječe lijekom Prexanil Combi A 10 mg/2,5 mg javila se hipokalijemija (razina kalija < 3.4 mmol/l).

   Najčešće nuspojave prijavljene su:

   • za perindopril: omaglica, glavobolja, parestezija, disguezija, poremećaji vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bolovi u abdomenu, konstipacija, dispepsija, proljev, svrbež, osip, spazam mišića i astenija.

   • za indapamid: hipokalemija, reakcije preosjetljivosti i makulopapularni osip.

2. Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište, koje su prema učestalosti klasificirane su na sljedeći način: vrlo često (>1/10); često (>1/100, <1/10); manje često (>1/1,000, <1/100); rijetko (>1/10,000,

<1/1,000); vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su uspoređeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 4 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 10 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Najčešća nuspojava kod predoziranja je hipotenzija, koju ponekad prati mučnina, povraćanje, grčevi, omaglica, pospanost, mentalna konfuzija, oligurija koja može napredovati u anuriju (zbog hipovolemije). Mogu se pojaviti poremećaji razina soli i vode (niska razina natrija, niska razina kalija).

Liječenje

Prve mjere koje se moraju poduzeti sastoje se od brzog eliminiranja progutanog proizvoda gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog ugljena, a zatim od nadoknade tekućine i elektrolita u specijaliziranom centru dok se ne vrate u normalu.

Ako se javi izrazita hipotenzija, bolesnika treba postaviti u ležeći položaj s glavom postavljenom niže. Ako je potrebno, može se intravenski dati fiziološka otopina ili primijeniti neka druga mjera za povećanje volumena.

Perindoprilat, djelatni oblik perindoprila, moguće je dijalizirati (vidjeti dio 5.2).