Daybu 200 mg/ml oralna otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Daybu 200 mg/ml
Daybu je indiciran za liječenje neurobihevioralnih simptoma Rettovog sindroma u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 godina i starijih.
Doziranje
Trofinetid treba uzimati dvaput dnevno, ujutro i navečer, prema tjelesnoj težini bolesnika kako je prikazano u Tablici 1.
Tablica 1 Preporučena doza trofinetida u bolesnika u dobi od 5 godina i starijih
| Tjelesna težina bolesnika | Doza trofinetida | Volumen trofinetida |
| od 9 kg do manje od 12 kg | 5 g dvaput dnevno | 25 ml dvaput dnevno |
| od 12 kg do manje od 20 kg | 6 g dvaput dnevno | 30 ml dvaput dnevno |
| od 20 kg do manje od 35 kg | 8 g dvaput dnevno | 40 ml dvaput dnevno |
| od 35 kg do manje od 50 kg | 10 g dvaput dnevno | 50 ml dvaput dnevno |
| 50 kg ili više | 12 g dvaput dnevno | 60 ml dvaput dnevno |
Kontinuiranu korist od liječenja potrebno je redovito ponovno procjenjivati.
Izmjena doze za odabrane nuspojave
Utjecaj smanjenja doze na djelotvornost trofinetida je neizvjestan. Nakon smanjenja doze radi liječenja nuspojava, treba razmotriti ponovno uvođenje preporučene doze na temelju kliničke prosudbe.
Proljev
Bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati laksative prije početka uzimanja trofinetida. Ako se javi teški proljev ili postoji sumnja na dehidraciju, treba razmotriti privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.4).
Povraćanje
Ako se nakon primjene trofinetida javi povraćanje, ne smije se uzeti dodatna doza. Umjesto nje treba uzeti sljedeću planiranu dozu. Ako je povraćanje teško ili se javlja usprkos liječenju, treba razmotriti privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.4).
Gubitak tjelesne težine
Ako se javi značajan gubitak tjelesne težine, treba razmotriti privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se propusti doza trofinetida, treba je uzeti što je prije moguće. Ako je vrijeme za sljedeću dozu, ne smije se uzeti propuštena doza. Umjesto nje treba uzeti sljedeću planiranu dozu. Doze se nikada ne smiju udvostručiti kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Starija populacija
Klinička ispitivanja trofinetida nisu uključivala bolesnike u dobi od 65 godina i starije kako bi se utvrdilo odgovaraju li na terapiju drugačije od mlađih bolesnika ili ne. Poznato je da se ovaj lijek znatno izlučuje putem bubrega. Budući da je u starijih bolesnika smanjena funkcija bubrega vjerojatnija, može biti korisno nadzirati funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) od 60 do 89 ml/min/1,73 m2). Preporučena doza trofinetida za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) opisana je u Tablici 2:
Tablica 2 Preporučena doza trofinetida u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
| Tjelesna težina bolesnika | Doza trofinetida | Volumen trofinetida |
| od 9 kg do manje od 12 kg | 2,5 g dvaput dnevno | 12,5 ml dvaput dnevno |
| od 12 kg do manje od 20 kg | 3 g dvaput dnevno | 15 ml dvaput dnevno |
| od 20 kg do manje od 35 kg | 4 g dvaput dnevno | 20 ml dvaput dnevno |
| od 35 kg do manje od 50 kg | 5 g dvaput dnevno | 25 ml dvaput dnevno |
| 50 kg ili više | 6 g dvaput dnevno | 30 ml dvaput dnevno |
Ne preporučuje se primjena trofinetida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 5 godina nisu ustanovljene (vidjeti
dio 5.1).
Odrasli
Djelotvornost i sigurnost uvođenja liječenja trofinetidom u bolesnika starijih od 20 godina nisu još ustanovljene. U bolesnika kod kojih se jasno pokazala dobrobit liječenja, ono se može nastaviti u bolesnika starijih od 20 godina.
Način primjene
Daybu je namijenjen za peroralnu primjenu ili se primjenjuje putem gastrične (G) sonde. Može se uzimati s hranom ili bez hrane.
Treba izmjeriti odgovarajući volumen (ml) oralne otopine koji odgovara propisanoj dozi lijeka Daybu pomoću čašice za doziranje (od 30 ml ili 110 ml) koja je priložena uz lijek.
Cijeli sadržaj čašice za doziranje treba primijeniti peroralno. Nakon primjene, čašicu za doziranje treba isprati pod mlazom hladne vode i osušiti na zraku. Pohranite očišćenu čašicu za doziranje s bocom do sljedeće primjene.
Primjena Daybu oralne otopine putem gastrične sonde za hranjenje
Daybu se može primijeniti putem gastrične (G) sonde. Doze koje se primjenjuju putem gastrojejunalnih (GJ) sondi moraju se primijeniti kroz gastrični (G) otvor (vidjeti dio 6.6).
Ne smije se primjenjivati putem nazogastrične (NG) sonde.
Proljev
Bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati laksative prije početka uzimanja trofinetida. Bolesnike koji iskuse proljev tijekom liječenja trofinetidom treba liječiti antidijaroicima i nadzirati u pogledu statusa hidracije te po potrebi povećati količinu peroralne tekućine. Ako se javi teški proljev ili ako se sumnja na dehidraciju, treba razmotriti privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.2).
Povraćanje
Bolesnici s Rettovim sindromom izloženi su riziku od aspiracije i aspiracijske pneumonije. U bolesnika liječenih trofinetidom prijavljene su aspiracija i aspiracijska pneumonija nakon povraćanja. Ako je povraćanje teško ili se javlja usprkos liječenju, treba razmotriti privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.2).
Gubitak tjelesne težine
Treba nadzirati tjelesnu težinu bolesnika. Ako se javi značajan gubitak tjelesne težine, treba razmotriti privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid primjene trofinetida (vidjeti dio 4.2).
Interakcije s osjetljivim supstratima enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a
Preporučuje se pažljivo nadziranje kada se trofinetid primjenjuje u kombinaciji s peroralno primjenjivanim osjetljivim supstratima enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a (npr. ciklosporinom, digoksinom) za koje mala promjena koncentracije supstrata u plazmi može dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 30 mg maltitola u jednom ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 4,9 mg propilenglikola u jednom ml.
Ovaj lijek sadrži 1,12 mg natrijevog metilparahidroksibenzoata i 0,25 mg natrijevog propilparahidroksibenzoata u jednom ml. Te pomoćne tvari mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Ovaj lijek sadrži bojilo Allura Red AC. Ta pomoćna tvar može uzrokovati alergijske reakcije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak trofinetida na farmakokinetiku drugih lijekova
Trofinetid je slab inhibitor enzima CYP3A4 i P-gp-a, stoga se koncentracije supstrata enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a u plazmi mogu povećati ako se daju istodobno s trofinetidom. U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova u zdravih ispitanika, u kojem se procjenjivao učinak trofinetida na farmakokinetiku loperamida, supstrata enzima CYP3A4 i P-gp-a, pokazano je da je istodobna primjena rezultirala povećanjem Cmax loperamida za 1,95 puta i AUC-a za 1,73 puta.
Preporučuje se pažljivo nadziranje kada se trofinetid primjenjuje u kombinaciji s peroralno primjenjivanim osjetljivim supstratima enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a (npr. ciklosporinom, digoksinom) za koje mala promjena koncentracije supstrata u plazmi može dovesti do ozbiljnih nuspojava.
Na temelju podataka in vitro, ne može se isključiti potencijal trofinetida da inhibira prijenosnike MATE1 i MATE2-K, što može povećati koncentraciju supstrata prijenosnika MATE1 i MATE2-K u plazmi (npr. metformina).
Žene u reproduktivnoj dobi
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Trudnoća
Nema podataka o primjeni trofinetida u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti trofinetid tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se trofinetid u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o izlučivanju trofinetida u mlijeko životinja (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju trofinetida na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o riziku po plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trofinetid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave u ispitivanju ACP-2566-003 (Ispitivanje 1), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana bile su proljev (80,6 %) i povraćanje (26,9 %) (vidjeti dio 4.4).
U Ispitivanju 1 i otvorenim produženim ispitivanjima do 144 tjedna, 43,3 % bolesnika trajno je prekinulo liječenje zbog nuspojava. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja uključivale su proljev (25,8 %), povraćanje (6,7 %), epileptičke napadaje (2,8 %), gubitak tjelesne težine (2,2 %) i smanjen apetit (2,2 %).
Tablični popis nuspojava
U tablici 3 u nastavku prikazane su nuspojave u bolesnika liječenih trofinetidom utvrđene u Ispitivanju 1 unutar MedDRA klasifikacije organskih sustava i skupina učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10).
Tablica 3 Nuspojave prijavljene u bolesnika s Rettovim sindromom
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | |
| Psihijatrijski poremećaji | razdražljivost | |
| Poremećaji živčanog sustava | epileptički napadaja | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljevpovraćanjeb | |
| Pretrage | gubitak tjelesne težine |
a Uključuje parcijalni epileptički napadaj
b Uključuje nagon za povraćanjem
Opis odabranih nuspojava
Proljev
Proljev se javio u 80,6 % bolesnika liječenih trofinetidom u Ispitivanju 1. Srednja vrijednost nastupa za proljev iznosila je 7 dana s prosječnim trajanjem od 51 dan. Težina proljeva bila je blaga u 52 % slučajeva, umjerena u 45,3 % slučajeva, a teška u 2,7 % slučajeva. U Ispitivanju 1 i otvorenim produženim ispitivanjima, 53,3 % bolesnika imalo je ustrajan proljev ili ponovnu pojavu proljeva nakon povlačenja, usprkos privremenim prekidima primjene, sniženjima doze ili istodobnoj terapiji protiv proljeva.
Povraćanje
Povraćanje se javilo u 26,9 % bolesnika liječenih trofinetidom u Ispitivanju 1. Srednja vrijednost nastupa za povraćanje iznosila je 20 dana s prosječnim trajanjem od 26 dana. Težina povraćanja bila je blaga u 72 % slučajeva, umjerena u 24 % slučajeva, a teška u 4 % slučajeva. U Ispitivanju 1 i otvorenim produženim ispitivanjima, 36,4 % bolesnika imalo je ponovnu pojavu povraćanja nakon povlačenja.
Gubitak tjelesne težine
U Ispitivanju 1, 12,9 % bolesnika liječenih trofinetidom iskusilo je gubitak tjelesne težine veći od 7 %
u odnosu na početnu, u usporedbi s 4,7 % bolesnika koji su primali placebo.
Epileptički napadaj
U Ispitivanju 1, napadaj je prijavljen u 8,6 % bolesnika liječenih trofinetidom, a 6,4 % bolesnika liječenih placebom prijavilo je napadaj ili djelomične napadaje. Težina napadaja bila je blaga u 37,5 % bolesnika liječenih trofinetidom, a umjerena u 62,5 % bolesnika liječenih trofinetidom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Znakovi i simptomi
Najviše prijavljeno predoziranje u kliničkim ispitivanjima bila je dvostruka preporučena doza. Jedan bolesnik u Ispitivanju 1, u rasponu težine od 35 kg do 50 kg, primio je dvostruku večernju dozu i prijavio povraćanje povezano s tim predoziranjem.
Liječenje predoziranja
Ako dođe do predoziranja ili se sumnja na predoziranje, bolesnika treba pažljivo nadzirati u pogledu znakova ili simptoma nuspojava i po potrebi pružiti potporno liječenje.
Ne postoji specifičan antidot koji se preporučuje za predoziranje trofinetidom.
Farmakološka svojstva - Daybu 200 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za živčani sustav, ATK oznaka: N07XX24 Mehanizam djelovanja
Trofinetid je sintetički analog N-terminalnog tripeptida inzulinu sličnog čimbenika rasta 1. Nije poznat točan molekularni mehanizam aktivnosti trofinetida u liječenju neurobihevioralnih simptoma Rettovog sindroma.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost trofinetida za liječenje neurobihevioralnih simptoma Rettovog sindroma procijenjena je u ispitivanju ACP-2566-003 (Ispitivanju 1), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana, u ženskih bolesnika (N = 187) s Rettovim sindromom u dobi od 5 do 20 godina. Ukupna srednja vrijednost dobi iznosila je 10,9 godina (raspon od 5 do 20 godina). Oko polovice ispitanika (58,2 %) bilo je u dobnoj skupini od 5 do < 12 godina, pri čemu je 24,5 % bilo u dobnoj skupini od 12 do < 17 godina, a 17,4 % u dobnoj skupini ≥ 17 godina.
Srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 29,7 kg (raspon od 13 do 78 kg).
Bolesnici su bili randomizirani za primanje trofinetida (N = 93) ili odgovarajućeg placeba (N = 94) tijekom 12 tjedana. Doza trofinetida temeljila se na tjelesnoj težini bolesnika kako bi se postigla slična izloženost u svih bolesnika (dio 4.2).
Koprimarne mjere djelotvornosti bile su promjena u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 tjedana liječenja u ukupnom rezultatu Upitnika o ponašanju kod Rettovog sindroma (engl. Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, RSBQ) i rezultatu upitnika Klinički opći dojam - poboljšanje (engl. Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I). RSBQ je ljestvica ocjene od 45 stavki koju popunjava njegovatelj i kojom se procjenjuje niz simptoma Rettovog sindroma (disanje, pokreti ili stereotipije ruku, ponavljajuća ponašanja, noćna ponašanja, vokalizacije, izrazi lica, pogled očiju i raspoloženje). Svaka stavka ocjenjuje se s 0 (nije točno), 1 (donekle ili ponekad točno) ili 2 (vrlo točno ili često točno), pri čemu je maksimalni mogući rezultat 90 bodova. Niži rezultati odražavaju manju težinu znakova i simptoma Rettovog sindroma. Stavke ukupnog rezultata upitnika RSBQ grupirane su u
8 podljestvica za opće raspoloženje, probleme s disanjem, ponašanja ruku, ponavljajuće pokrete lica, njihanje tijela / bezizražajno lice, noćna ponašanja, strah/anksioznost, hodanje/stajanje i sedam negrupiranih stavki. CGI-I ocjenjuju liječnici (koristeći primjere specifične za Rettov sindrom) kako bi procijenili je li u bolesnika došlo do poboljšanja ili pogoršanja na ljestvici od 7 bodova (od 1 = vrlo veliko poboljšanje do 7 = vrlo veliko pogoršanje) na kojoj smanjenje rezultata ukazuje na poboljšanje.
Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna na alatu Kontrolni popis razvojnog profila dojenčadi i male djece ljestvica za procjenu komuniciranja i simboličkog ponašanja – društveni kompozitni rezultat (engl. Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score, CSBS-DP-IT - društveni). Alatom Kontrolni popis CSBS-DP-IT procjenjuju se komunikacijske i vještine prije razvoja govora u male djece i starije djece s kašnjenjem u razvoju. CSBS-DP-IT - društveni sastoji se od 13 stavki s mogućim rezultatom od 0 do 26. Društvenim kompozitnim rezultatom procjenjuje se niz neverbalnih komunikacijskih modaliteta koje obično koriste bolesnici s Rettovim sindromom, a povećanje rezultata ukazuje na poboljšanje.
Liječenje trofinetidom pokazalo je statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom na koprimarnim mjerama ishoda djelotvornosti, promjeni od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika RSBQ i rezultatu upitnika CGI-I u 12. tjednu (Tablica 4 i Slika 1). Statistički značajna razlika u usporedbi s placebom opažena je na alatu CSBS-DP-IT - društveni kompozitni rezultat u 12. tjednu.
Tablica 4 Sažetak rezultata djelotvornosti za bolesnike koji su završili Ispitivanje 1
| Srednja vrijednost početnog rezultata (SE) | Srednja vrijednost rezultata u12. tjednu (SE) | LSsrednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do12. tjedna (SE) | Razlika između liječenja trofinetidom i placebom, LS srednja vrijednost (95 % CI) | ||
| RSBQ | Trofinetid | 43,7 | 39,9 | -4,9 (0,94) | -3,1 (-5,7; -0,6) |
| (1,21) | (1,38) | ||||
| Placebo | 44,5(1,26) | 42,8(1,42) | -1,7 (0,90) | ||
| CGI-I | Trofinetid | -- | 3,5 (0,08) | -- | -0,3 (-0,5; -0,1) |
| Placebo | -- | 3,8 (0,06) | |||
| CSBS-DP-IT -društveni | Trofinetid | 8,7 (0,35) | 8,9 (0,44) | -0,1 (0,26) | 1,0 |
| Placebo | 8,8 (0,34) | 7,5 (0,33) | -1,1 (0,25) |
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares); SE = standardna pogreška (engl. standard error)
Od 187 bolesnika, 82 % (n = 154) bilo je uključeno u otvoreno produženo ispitivanje i primalo je
trofinetid do 40 tjedana. 54 % bolesnika (n = 84) završilo je otvoreno produženo ispitivanje. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja trofinetida u bolesnika mlađih od 2 godine s Rettovim sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Ograničeni podaci dostupni su za bolesnike u dobi od 2 do 4 godine.
Linearnost/nelinearnost
Trofinetid pokazuje linearnu kinetiku bez učinka na farmakokinetičke parametre ovisnog o vremenu ili dozi. Sistemska izloženost trofinetidu bila je proporcionalna dozi u cijelom rasponu kliničkih doza (do 12 g dnevno). Nakon primjene višestrukih doza, opaženo je minimalno nakupljanje ili izostajanje nakupljanja.
Tablica 5 Sažetak farmakokinetičkih parametara trofinetida u stanju dinamičke ravnoteže kako je procijenjeno iz populacijskih farmakokinetičkih (engl. pharmacokinetics,
PK) modela u ukupnoj populaciji s Rettovim sindromom
| Preporučena dozaa | Cmax(μg/ml) | tmax (h) | AUCτ(μg•h/ml) |
| 5 g dvaput dnevno (N = 3) | 203,1 | 1,71 | 1108,3 |
| 6 g dvaput dnevno(N = 23) | 161,1 | 1,97 | 966,5 |
| 8 g dvaput dnevno (N = 41) | 156,8 | 1,98 | 926,5 |
| 10 g dvaput dnevno(N = 21) | 146,3 | 2,17 | 933,3 |
| 12 g dvaput dnevno (N = 7) | 143,9 | 2,03 | 853,0 |
a Preporučena doza: dvaput dnevno, ujutro i navečer, prema tjelesnoj težini bolesnika.
Apsorpcija
Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije lijeka (tmax) iznosi oko 2 do 3 sata nakon primjene. Na temelju ispitivanja masene ravnoteže, najmanje 84 % primijenjene doze apsorbirano je nakon peroralne primjene 12 g trofinetida.
Distribucija
Nakon peroralne primjene, prividni volumen distribucije trofinetida iznosio je približno 60 l. Vezivanje trofinetida za proteine u ljudskoj plazmi manje je od 6 %.
Biotransformacija
Trofinetid se ne metabolizira značajno enzimima CYP450 ili UGT. Jetreni metabolizam nije značajan put eliminacije trofinetida.
Eliminacija
Za eliminaciju peroralno primijenjenog trofinetida u ljudskih ispitanika bila je svojstvena početna faza brze eliminacije (poluvijek u početnoj fazi iznosio je 1,5 sati), nakon čega je slijedila faza relativno spore eliminacije (poluvijek u završnoj fazi iznosio je 30 sati). Više od 80 % primijenjene doze pronađeno je nepromijenjeno u urinu, uz manje izlučivanje u stolici.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m2) nije pokazan značajan utjecaj na izloženost trofinetidu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Na temelju ispitivanja oštećenja funkcije bubrega u odraslih ispitanika, učinak umjerenog oštećenja funkcije bubrega (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) povećava izloženost (AUC0-inf) trofinetidu približno za 80 % u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega koji su primali istu dozu (vidjeti dio 4.2). Nije ispitivan učinak teškog oštećenja funkcije bubrega (eGFR od 15 do
29 ml/min/1,73 m2) na izloženost trofinetidu.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivana farmakokinetika u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na izloženost trofinetidu jer jetreni metabolizam nije značajan put eliminacije trofinetida (vidjeti dio 4.2).
Učinak dobi, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti
Dob nije imala klinički značajan učinak na sistemsku izloženost trofinetidu pri preporučenoj dozi trofinetida. Populacijske farmakokinetičke analize obuhvaćale su ispitanike s Rettovim sindromom (dob: od 2 do 4 godine (n = 13), > 4 do 12 godina (n = 46), > 12 do 17 godina (n = 98) i ≥ 18 godina
(n = 41)).
Medijan izloženosti (AUC0-12,ss) bio je unutar ciljanog raspona (800 do 1200 µg·h/ml) u svim težinskim skupinama osim kod ispitanika > 100 kg, gdje je 71 % imalo izloženosti ispod ciljanog raspona.
Nije opažen klinički značajan učinak spola na sistemsku izloženost trofinetidu u populacijskim farmakokinetičkim analizama koje su obuhvaćale 196 muških i 259 ženskih ispitanika.
Nisu opažene klinički značajne razlike u sistemskoj izloženosti trofinetidu između ispitanika koji su bili Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci (n = 58) i onih koji nisu bili Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci (n = 397) u populacijskim farmakokinetičkim analizama.
Ispitivanja interakcija lijekova
In vitro
Trofinetid inhibira enzime UGT, UGT1A9, 2B7 i 2B15. Ne očekuje se klinički značajna inhibicija enzima UGT.
Ne očekuje se inhibicija enzima CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 pri terapijskim sistemskim koncentracijama.
Trofinetid je slab inhibitor prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se klinički značajna inhibicija prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3.
Nije opažena inhibicija P-gp-a, BCRP-a, BSEP-a, OAT1, OAT3 i OCT2 pri terapijskim sistemskim koncentracijama.
Farmaceutski podaci - Daybu 200 mg/ml
maltitol (E965)
natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) natrijev propilparahidroksibenzoat sukraloza (E955)
bojilo Allura Red AC (E129)
okus jagode: umjetni okusi, propilenglikol (E1520)
pročišćena voda
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Nije utvrđena kompatibilnost trofinetida s G sondom ili G otvorom GJ sondi izrađenima od drugih
materijala osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Prije prvog otvaranja
3 godine.
Nakon prvog otvaranja
Daybu treba baciti nakon 30 dana.
Daybu treba čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Zatvarač siguran za djecu treba biti čvrsto zatvoren.
Nakon prvog otvaranja
Daybu treba čuvati u uspravnom položaju. Podržana su odstupanja do sobne temperature.
Prozirna višedozna boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s bijelim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži 450 ml oralne otopine.
Jedno pakiranje sadrži 1 bocu s 450 ml Daybu oralne otopine i 2 čašice za doziranje (od 30 ml i
110 ml).
Čašica za doziranje od 30 ml graduirana je od 5 ml do 30 ml u razmacima od 2,5 ml. Čašica za doziranje od 110 ml graduirana je od 10 ml do 110 ml u razmacima od 10 ml.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Čašice za doziranje priložene uz lijek Daybu treba baciti nakon 30 dana.
Primjena putem gastrične sonde za hranjenje
-
Nakon što se izmjeri propisana doza pomoću priložene čašice za doziranje, izvući svu Daybu oralnu otopinu iz čašice za doziranje pomoću štrcaljke kompatibilne s G sondom ili G otvorom gastrojejunalnih (GJ) sondi.
-
Primijeniti oralnu otopinu u G sondu (12 – 24 fr) ili G otvor GJ sondi od medicinskog silikona i poliuretana, prema uputama proizvođača. Ne smije se primjenjivati putem nazogastrične (NG) sonde.
-
Isprati G sondu ili G otvor GJ sondi s 25 ml vode nakon primjene lijeka Daybu.