Sephience 250 mg oralni prašak u vrećici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sephience 250 mg
Lijek Sephience indiciran je za liječenje hiperfenilalaninemije (engl. hyperphenylalaninaemia, HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s fenilketonurijom (engl. phenylketonuria, PKU).
Liječenje lijekom Sephience mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju PKU-a. Doziranje
Preporučena doza (mg/kg/dan) lijeka Sephience koju treba primijeniti peroralno jednom dnevno temelji se na dobi i tjelesnoj težini (vidjeti Tablicu 1). Maksimalna preporučena doza je 60 mg/kg/dan. Preporučena doza lijeka Sephience u bolesnika u dobi od ≥ 2 godine je 60 mg/kg/dan. Međutim, doza se može podesiti na nižu dozu ako nadležni liječnik smatra da je to potrebno ili primjereno.
Tablica 1: Preporučena doza na temelju bolesnikove dobi i tjelesne težine
| Dob | Preporučena doza (mg/kg) lijeka Sephience dnevno |
| 0 do < 6 mjeseci | 7,5 mg/kg/dan |
| 6 do < 12 mjeseci | 15 mg/kg/dan |
| 12 mjeseci do < 2 godine | 30 mg/kg/dan |
| ≥ 2 godine | 60 mg/kg/dan |
U tablicama od 2 do 5 u nastavku navedene su informacije o doziranju po dobnoj skupini za bolesnike tjelesne težine 16 kg ili manje pri različitim dozama (7,5; 15; 30 i 60 mg/kg/dan).
Tablica 2: Preporučena doza Sephience oralnog praška u vrećici po tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 6 mjeseci
| Doza | 7,5 mg/kg/dan | ||
| Dob | 0 do < 6 mjeseci | ||
| Težina (kg) | Ukupna doza (mg) | Broj vrećica (250 mg) | Volumen koji treba primijeniti (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 15 | 1 | 0,6 |
| 3 | 22,5 | 1 | 0,9 |
| 4 | 30 | 1 | 1,2 |
| 5 | 37,5 | 1 | 1,5 |
| 6 | 45 | 1 | 1,8 |
| 7 | 52,5 | 1 | 2,1 |
| 8 | 60 | 1 | 2,4 |
| 9 | 67,5 | 1 | 2,7 |
| 10 | 75 | 1 | 3 |
| 11 | 82,5 | 1 | 3,3 |
| 12 | 90 | 1 | 3,6 |
| 13 | 97,5 | 1 | 3,9 |
| 14 | 105 | 1 | 4,2 |
| 15 | 112,5 | 1 | 4,5 |
| 16 | 120 | 1 | 4,8 |
Tablica 3: Preporučena doza Sephience oralnog praška u vrećici po tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 mjeseci
| Doza | 15 mg/kg/dan | ||
| Dob | 6 mjeseci do < 12 mjeseci | ||
| Težina (kg) | Ukupna doza (mg) | Broj vrećica (250 mg) | Volumen koji treba primijeniti (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 30 | 1 | 1,2 |
| 3 | 45 | 1 | 1,8 |
| 4 | 60 | 1 | 2,4 |
| 5 | 75 | 1 | 3 |
| 6 | 90 | 1 | 3,6 |
| 7 | 105 | 1 | 4,2 |
| 8 | 120 | 1 | 4,8 |
| 9 | 135 | 1 | 5,4 |
| 10 | 150 | 1 | 6 |
| 11 | 165 | 1 | 6,6 |
| 12 | 180 | 1 | 7,2 |
| 13 | 195 | 1 | 7,8 |
| 14 | 210 | 1 | 8,4 |
| Doza | 15 mg/kg/dan | ||
| Dob | 6 mjeseci do < 12 mjeseci | ||
| Težina (kg) | Ukupna doza (mg) | Broj vrećica (250 mg) | Volumen koji treba primijeniti (ml) (25 mg/ml) |
| 15 | 225 | 1 | 9 |
| 16 | 240 | 1 | 9,6 |
Tablica 4: Preporučena doza Sephience oralnog praška u vrećici po tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 mjeseci do manje od 2 godine
| Doza | 30 mg/kg/dan | ||
| Dob | 12 mjeseci do < 2 godine | ||
| Težina (kg) | Ukupna doza (mg) | Broj vrećica (250 mg) | Volumen koji treba primijeniti (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 60 | 1 | 2,4 |
| 3 | 90 | 1 | 3,6 |
| 4 | 120 | 1 | 4,8 |
| 5 | 150 | 1 | 6 |
| 6 | 180 | 1 | 7,2 |
| 7 | 210 | 1 | 8,4 |
| 8 | 240 | 1 | 9,6 |
| 9 | 270 | 2 | 10,8 |
| 10 | 300 | 2 | 12 |
| 11 | 330 | 2 | 13,2 |
| 12 | 360 | 2 | 14,4 |
| 13 | 390 | 2 | 15,6 |
| 14 | 420 | 2 | 16,8 |
| 15 | 450 | 2 | 18 |
| 16 | 480 | 2 | 19,2 |
Tablica 5: Preporučena doza Sephience oralnog praška u vrećici, po tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih
| Doza | 60 mg/kg/dan | ||
| Dob | ≥ 2 godine | ||
| Težina (kg) | Ukupna doza (mg) | Broj vrećica (250 mg) | Volumen koji treba primijeniti (ml) (25 mg/ml) |
| 5 | 300 | 2 | 12 |
| 6 | 360 | 2 | 14,4 |
| 7 | 420 | 2 | 16,8 |
| 8 | 480 | 2 | 19,2 |
| 9 | 540 | 3 | 21,6 |
| 10 | 600 | 3 | 24 |
| 11 | 660 | 3 | 26,4 |
| 12 | 720 | 3 | 28,8 |
| 13 | 780 | 4* | 31,2 |
| 14 | 840 | 4* | 33,6 |
| 15 | 900 | 4* | 36 |
| 16 | 960 | 4* | 38,4 |
* Umjesto četiri vrećice od 250 mg, jedna puna vrećica od 1000 mg može se pomiješati s 36 ml vode ili soka od jabuke. Ovu smjesu treba primijeniti štrcaljkom, prema volumenu koji treba primijeniti detaljno navedenom u tablici 5.
Preporučena doza Sephience oralnog praška u vrećici prema tjelesnoj težini za bolesnike u dobi od
2 godine i starije, i tjelesne težine više od 16 kg.
Preporučena doza je 60 mg/kg/dan.
Izračunatu dnevnu dozu treba zaokružiti na najbliži višekratnik doze od 250 mg ili 1000 mg, kako je primjereno. Na primjer, izračunatu dozu od 1251 do 1374 mg treba zaokružiti na 1250 mg, što odgovara jednoj vrećici od 250 mg i jednoj vrećici od 1000 mg. Izračunatu dozu od 1375 do 1499 mg treba zaokružiti na 1500 mg, što odgovara dvjema vrećicama od 250 mg i jednoj vrećici od 1000 mg.
Propuštena doza
Propuštenu dozu treba uzeti što je prije moguće. Sljedećeg dana treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.
Prekid liječenja
U pivotalnom ispitivanju faze 3, za utvrđivanje odgovora korišten je prag od 15 % ili veće smanjenje razine fenilalanina u krvi.
Nisu dostupni kontrolirani podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika koji ne dožive smanjenje od 15 % ili veće smanjenje razina fenilalanina u krvi nakon primanja sepiapterina tijekom 14 dana.
Utvrđivanje odgovora na liječenje za bolesnika s PKU-om i prekid primjene lijeka prepušteni su prosudbi nadležnog liječnika.
Posebne populacije
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost lijeka Sephience u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nisu ustanovljene. Potreban je oprez pri propisivanju u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.
Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost lijeka Sephience u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Sephience u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Sephience faze 3, neki pedijatrijski bolesnici doživjeli su hipofenilalaninemiju, uključujući neke bolesnike s višekratnim niskim razinama fenilalanina u krvi (vidjeti dio 4.8).
Način primjene
Peroralna primjena.
Sephience treba primjenjivati jednom dnevno uz obrok, dozirajući u mg/kg.
Sephience oralni prašak dolazi u pojedinačnim vrećicama od 250 mg ili 1000 mg i treba ga pomiješati u vodi, jabučnom soku ili maloj količini meke hrane poput jabučne kaše i džemova.
Lijek Sephience namijenjen je dugoročnoj primjeni.
Za bolesnike tjelesne težine 16 kg ili manje
Sephience treba pomiješati s vodom ili jabučnim sokom (9 ml za svaku vrećicu od 250 mg, 36 ml za svaku vrećicu od 1000 mg), a dio ove mješavine koji odgovara potrebnoj dozi treba primijeniti oralno putem štrcaljke za peroralno doziranje. Prije uvlačenja u štrcaljku za doziranje, pripravak treba dobro miješati najmanje 30 sekundi, dok ne bude jednoličan i bez grudica. Nakon miješanja, dozu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, mješavina s tekućinom može se primijeniti unutar
6 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C) odnosno unutar 24 sata ako se čuva u hladnjaku (2 °C -8 °C). Prije primjene, pripravak treba ponovno miješati najmanje 30 sekundi. Kako bi se doza primijenila u potpunosti, štrcaljku treba isprati dodatnom vodom ili sokom (najmanje 15 ml) i sadržaj odmah progutati.
Za bolesnike tjelesne težine više od 16 kg
Sephience treba pomiješati s vodom ili jabučnim sokom (9 ml za svaku vrećicu od 250 mg, 20 ml za svaku vrećicu od 1000 mg) ili mekom hranom (ukupno 2 žlice). Pripravak treba dobro miješati najmanje 30 sekundi s vodom ili jabučnim sokom i najmanje 60 sekundi s mekom hranom dok otopina ne bude jednolična i bez grudica. Dozu treba primijeniti odmah nakon miješanja. Ako se ne primijene odmah, mješavine s tekućinom i mekom hranom mogu se primijeniti unutar 6 sati ako se čuvaju na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C) odnosno unutar 24 sata ako se čuvaju u hladnjaku (2 °C -8 °C).
Mješavinu s tekućinom prije primjene treba ponovno miješati najmanje 30 sekundi, a mješavinu s mekom hranom 60 sekundi. Kako bi se doza primijenila u potpunosti, posudu treba isprati dodatnom vodom ili sokom (najmanje 15 ml) da se ukloni sav ostatak i sadržaj odmah progutati.
Primjena putem enteralne cijevi za hranjenje
Sephience oralni prašak može se primijeniti putem enteralne cijevi za hranjenje veličine 6 Fr ili 8 Fr, nakon miješanja s vodom. Potrebno je slijediti upute proizvođača cijevi za hranjenje prije primjene lijeka. Za upute o pripremi lijeka Sephience prije primjene vidjeti dio 6.6.
Prehrambeni unos
Bolesnici koji se liječe lijekom Sephience trebaju se podvrgavati redovitim kliničkim procjenama (kao što je nadziranje razina fenilalanina i tirozina u krvi te unosa hranjivih tvari) kako bi sa svojim liječnikom uskladili odgovarajući unos fenilalanina prehranom.
Istodobna primjena s inhibitorima dihidrofolat reduktaze (DHFR)
Kod istodobne primjene sepiapterina s inhibitorima DHFR-a (npr. trimetoprim, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat i trimetreksat) može biti potrebno češće nadziranje razina fenilalanina u krvi (vidjeti dio 4.5).
Dugoročni podaci o sigurnosti
Dugoročni podaci o sigurnosti u bolesnika s PKU-om su ograničeni (vidjeti dio 4.8 za nuspojave procijenjene do danas za sepiapterin).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Sadržaj izomalta
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Inhibitori sepiapterin reduktaze (SR)
Peroralno primijenjen sepiapterin brzo se apsorbira i brzo i opsežno pretvara SR-om i karbonil reduktazom u 7,8-dihidrobiopterin (BH2), koji se zatim jednosmjerno pretvara u BH4 pomoću DHFR-a. Očekuje se da će istodobna primjena inhibitora SR-a imati minimalan učinak na biotransformaciju sepiapterina zbog kompenzacijskog učinka karbonil reduktaze. U bolesnika s nedostatkom SR-a zabilježene su normalne razine fenilalanina u krvi. Ipak, preporučuje se oprez i češće praćenje fenilalanina u krvi kada se Sephience primjenjuje istodobno sa inhibitorima SR-a kao što su sulfasalazin ili sulfametoksazol.
Inhibitori DHFR-a
DHFR posreduje pretvorbu BH2 u BH4, inhibicija DHFR-a potencijalno može rezultirati nižom koncentracijom BH4. Međutim, očekuje se da će utjecaj na koncentraciju sepiapterina biti minimalan zbog postojanja višestrukih putova za eliminaciju. Potreban je oprez i češće praćenje fenilalanina u krvi u bolesnika kada se sepiapterin primjenjuje zajedno s inhibitorom DHFR-a, kao što su trimetoprim, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat i trimetreksat (vidjeti dio 4.4).
Vazodilatacijski lijekovi
Preporučuje se oprez tijekom istodobne primjene lijeka Sephience s lijekovima koji uzrokuju vazodilataciju utječući na metabolizam ili djelovanje dušikovog oksida (NO), uključujući klasične donore NO (npr. gliceriltrinitrat [GTN], izosorbiddinitrat [ISDN], natrijev nitroprusid [SNP] i molsidomin), inhibitore fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) (npr. sildenafil, vardenafil ili tadalafil) i minoksidil. U ispitivanjima na životinjama, BH4 primijenjen peroralno u kombinaciji s inhibitorom PDE-5 nije imao učinka na krvni tlak.
Levodopa
Potreban je oprez kada se lijek Sephience propisuje bolesnicima koji se liječe levodopom kako bi se pratili neurološki poremećaji kao što su pogoršanje konvulzija, povećana ekscitabilnost i razdražljivost, napadaji i pogoršanje napadaja.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o primjeni sepiapterina u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja sa sepiapterinom u trudnica. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Sephience tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sepiapterin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Sephience uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena klinička ispitivanja učinka na plodnost ljudi za sepiapterin. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Sephience ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Kao što je prikazano u donjoj tablici, najčešće nuspojave bile su infekcija gornjih dišnih puteva (19,8 %), glavobolja (15,3 %), proljev (14,9 %), bolovi u abdomenu (12,2 %), promjena boje stolice (4,5 %) i hipofenilalaninemija (2,7 %).
Tablični popis nuspojava
Odabir nuspojava za sepiapterin temeljio se na dokazima iz kliničkih ispitivanja. Učestalost nuspojava, kako je navedeno u nastavku u tabličnom popisu nuspojava, izračunata je na temelju objedinjenih podataka iz 2 pivotalna klinička ispitivanja u bolesnika s PKU-om (ispitivanje PTC923-MD-003-PKU i ispitivanje PTC923-MD-004-PKU). Ti su podaci uključivali 222 bolesnika koji su bili izloženi sepiapterinu do 60 mg/kg/dan od kojih su: 15 (6,8 %) bili u dobi od < 2 godine, 25 (11,3 %) u dobi od 2 do < 6 godina, 46 (20,7 %) u dobi od 6 do < 12 godina, 55 (24,8 %) u dobi od 12 do < 18 godina, a 81 (36,5 %) u dobi od ≥ 18 godina, a medijan trajanja liječenja (u tjednima) bio je 34,286.
Nuspojave su navedene u nastavku (Tablica 6) prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake skupine, nuspojave su navedene prema učestalosti, padajućim redoslijedom. Učestalosti pojave definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 6: Nuspojave
| MedDRAKlasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | infekcija gornjih dišnih puteva |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | proljevbol u abdomenu* |
| Često | promjena boje stolice | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | hipofenilalaninemija |
* Skupina od 3 preporučena pojma prema MedDRA-i: bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, nelagoda u abdomenu.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima PKU-a, pedijatrijski bolesnici općenito su dobro podnosili sepiapterin. Učestalost, vrsta i težina nuspojava u svim dobnim skupinama pedijatrijskih bolesnika bile su u skladu s onima u odraslih. Dugoročni podaci o sigurnosti su ograničeni.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Sephience 250 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam, razni lijekovi za probavni trakt i metabolizam, ATK oznaka: A16AX28
Mehanizam djelovanja
Sepiapterin je prirodni prekursor enzimskog kofaktora BH4, kritičnog kofaktora za fenilalanin hidroksilazu (engl. phenylalanine hydroxylase, PAH). Sepiapterin djeluje kao dvostruki farmakološki šaperon (sepiapterin i BH4, svaki sa svojim afinitetom vezanja na varijantu PAH-a), uključujući varijante PAH-a koje se obično nalaze kod PKU-a i za koje se zna da nisu osjetljive na BH4, kako bi se poboljšala aktivnost defektnog enzima PAH-a, postižući visoku koncentraciju BH4 unutar stanica.
Poboljšanjem konformacijske stabilnosti pogrešno presavijenog enzima PAH-a i povećanjem unutarstaničnih koncentracija BH4, sepiapterin je sposoban učinkovito smanjiti razine fenilalanina u krvi.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost sepiapterina procijenjena je u četiri klinička ispitivanja u bolesnika s PKU-om.
Ispitivanje 1 (PTC923-MD-003-PKU) bilo je dvodijelno, globalno, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje na 157 bolesnika svih dobi s PKU-om.
U 1. dijelu ispitivanja istraživala se sposobnost reagiranja na sepiapterin, s 14 dana otvorenog liječenja sepiapterinom, nakon čega je slijedilo najmanje 14 dana ispiranja sepiapterina. Nadalje, 73,1 % (114/156) sudionika ispitivanja pokazalo je smanjenje razina fenilalanina u krvi ≥ 15 % kao odgovor na sepiapterin. Doza sepiapterina u bolesnika u dobi od ≥ 2 godine bila je 60 mg/kg/dan.
Ispitanici su bili upućeni da nastave s uobičajenom prehranom bez izmjena.
Bolesnici u dobi od ≥ 2 godine koji su doživjeli smanjenje razine fenilalanina u krvi ≥ 15 % klasificirani su kao bolesnici koji su imali odgovor i nastavili su sudjelovati u 2. dijelu (n = 110). Nakon razdoblja ispiranja iz 1. dijela, bolesnici su bili randomizirani jednako za primanje sepiapterina u dozi od 20 mg/kg dnevno za 1. i 2. tjedan, 40 mg/kg/dan za 3. i 4. tjedan, 60 mg/kg/dan za 5. i
tjedan (n = 56) ili placeba (n = 54) tijekom 6 tjedana. Primarna djelotvornost procijenjena je srednjom vrijednosti promjene razina fenilalanina u krvi od početne vrijednosti do 5. i 6. tjedna u skupini liječenoj sepiapterinom u usporedbi sa srednjom vrijednosti promjene u skupini koja je primala placebo u bolesnika koji su pokazali smanjenje razine fenilalanina u krvi ≥ 30 % tijekom 1. dijela. U 2. su dijelu 2 skupine liječenja bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih podataka (Tablica 7). Medijan dobi u vrijeme davanja informiranog pristanka bio je 14 godina (raspon: 2-54), a sudionici su, u pogledu rase, bili pretežno bijelci (91,8 %). Više od polovice (65,5 %) od
110 sudionika imalo je dijagnozu PKU-a pri rođenju, a većina (82,7 %) je imala „biokemijski definiran” neklasični PKU.
Tablica 7: Demografski podaci i početne značajke
| Samo sudionici u 1. dijelu(N = 47) | Sudionici randomizirani i liječeni u 2. dijelu | Ukupno liječeni sudionici(N = 157) | |||
| Sepiapterin(N = 56) | Placebo(N = 54) | Ukupno(N = 110) | |||
| Dob (godine) | |||||
| N | 47 | 56 | 54 | 110 | 157 |
| Srednja vrijednost (SD) | 18,4 (15,07) | 16,5 (11,12) | 18,4 (10,65) | 17,4(10,88) | 17,7 (12,24) |
| Medijan (min., maks.) | 15,0 (1; 61) | 13,0 (2; 47) | 15,0 (4; 54) | 14,0 (2; 54) | 14,0 (1; 61) |
| Dobna kategorija, n (%) | |||||
| ≥ 1 - < 2 godine | 3 (6,4) | 0 | 0 | 0 | 3 (1,9) |
| ≥ 2 - < 6 godina | 5 (10,6) | 7 (12,5) | 3 (5,6) | 10 (9,1) | 15 (9,6) |
| ≥ 6 - < 12 godina | 11 (23,4) | 17 (30,4) | 12 (22,2) | 29 (26,4) | 40 (25,5) |
| ≥ 12 - < 18 godina | 10 (21,3) | 14 (25,0) | 19 (35,2) | 33 (30,0) | 43 (27,4) |
| ≥ 18 godina | 18 (38,3) | 18 (32,1) | 20 (37,0) | 38 (34,5) | 56 (35,7) |
SD, standardno odstupanje (engl. standard deviation)
Razlika između 2 terapijske skupine bila je statistički značajna (p < 0,0001) (Tablica 8).
Tablica 8: Srednja vrijednost promjene razina fenilalanina u krvi od početne vrijednosti do 5. tjedna i 6. tjedna u 2. dijelu (skupina za primarnu analizu sa smanjenjem fenilalanina od početne vrijednosti ≥ 30 % tijekom 1. dijela)
| Sepiapterin (N = 49) | Placebo (N = 49) | Razlika između sepiapterina i placeba | p vrijednost | |
| Početna vrijednost* | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 646,11(253,007) | 654,04 (261,542) | ||
| 5. i 6. tjedan** | ||||
| Srednja vrijednost (SD) | 236,04(174,942) | 637,85 (259,886) | ||
| Srednja vrijednostpromjene od početne vrijednosti (μmol/l) | -410,07(204,442) | -16,19 (198,642) | ||
| Srednja vrijednost postotne promjene odpočetne vrijednosti (%) | -62,8 % | 1,4 % | ||
| Srednja vrijednost LS procjene za srednju vrijednost promjene od početne vrijednosti | ||||
| Srednja vrijednost LS-a (SE) | -415,75(24,066) | -19,88 (24,223) | -395,87 (33,848) | < 0,0001 |
| 95 % CI | (-463,52;-367,97) | (-67,97; 28,21) | (-463,07;-328,66) | |
CI, interval pouzdanosti; LS, metoda najmanjih kvadrata (engl. least squares); MMRM, miješani model za ponovljene mjere (engl. mixed model for repeated measures); SD, standardna devijacija; SE, standardna pogreška
* Početna vrijednost je prosjek razina fenilalanina u krvi -1. i 1. dana u 2. dijelu.
** Koncentracije fenilalanina u krvi temeljile su se na prosječnim vrijednostima tijekom 5. i 6. tjedna.
LS srednje vrijednosti, standardne pogreške, intervali pouzdanosti i p vrijednosti bile su iz MMRM-a s promjenom fenilalanina u krvi od početne vrijednosti do procjena nakon početka ispitivanja kao varijablom odgovora i fiksnim učincima za liječenje, početnu vrijednost fenilalanina u krvi, početni stratum fenilalanina, posjet i interakciju liječenja po posjetu.
Slični odgovori opaženi su u populaciji bolesnika s klasičnim PKU-om, sa smanjenjem fenilalanina u krvi za 69 % u 6. tjednu u ispitanika koji su primali sepiapterin (n = 6) u odnosu na povećanje od 3 % nakon primanja placeba (n = 9).
Ispitivanje 2 (PKU-002) bilo je randomizirano, dvostruko ukriženo, otvoreno, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje faze 2 dokaza koncepta (engl. proof-of-concept) sepiapterina u bolesnika s
PKU-om.
Ispitivanje se sastojalo od 6 sekvencijalnih skupina od 4 bolesnika po skupini s ukupno 24 bolesnika. Svaka sekvencijalna skupina randomizirana je za 7-dnevno liječenje sepiapterinom u dozi od
60 mg/kg/dan, sepiapterinom u dozi od 20 mg/kg/dan i sapropterindikloridom u dozi od 20 mg/kg/dan, nasumičnim redoslijedom, nakon čega je slijedilo 7-dnevno ispiranje nakon svake terapije.
Preliminarna djelotvornost procijenjena je prema smanjenju koncentracija fenilalanina u krvi. Rezultati tjedne analize srednjih vrijednosti primarne djelotvornosti pokazali su da je liječenje sepiapterinom rezultiralo smanjenjem koncentracija fenilalanina u krvi u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo statistički značajno za sve terapije (N = 24). Veći udio bolesnika koji su liječeni sepiapterinom, bez obzira na dozu, doživio je smanjenje fenilalanina u plazmi od najmanje 10 %,
20 % i 30 % u usporedbi s bolesnicima koji su primali sapropterin u dozi od 20 mg/kg/dan. Više bolesnika koji su primali sepiapterin u dozi od 60 mg/kg/dan postiglo je normalizirane koncentracije fenilalanina u plazmi (< 120 μmol/l) i fenilalanina u krvi unutar ciljnog raspona (≤ 360 μmol/l) u usporedbi sa sapropterinom u dozi od 20 mg/kg/dan. U ispitanika s klasičnim PKU-om, liječenje sepiapterinom (60 mg/kg/dan) rezultiralo je značajnim smanjenjem koncentracije fenilalanina u krvi u odnosu na početnu vrijednost.
Ispitivanje 3 (PTC923-MD-004-PKU) je u tijeku kao multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje faze 3 za procjenu sigurnosti i podnošljivosti fenilalanina u prehrani tijekom dugoročnog liječenja sepiapterinom u bolesnika s PKU-om. Stotinu šezdeset i devet (169) bolesnika liječeno je sepiapterinom u dozi od 7,5 mg/kg/dan u sudionika u dobi od 0 do < 6 mjeseci, 15 mg/kg/dan u sudionika u dobi od 6 do < 12 mjeseci, 30 mg/kg/dan u sudionika u dobi od 12 mjeseci do < 2 godine ili 60 mg/kg/dan u sudionika ≥ 2 godine. Interim podaci ukazuju na to da je dnevna primjena sepiapterina povezana s povećanjem srednje vrijednosti dnevnog unosa fenilalanina od približno 2,3 puta (27,6 mg/kg/dan na početku ispitivanja u odnosu na 62,5 mg/kg/dan u 26. tjednu) uz održavanje razina fenilalanina < 360 μmol/l. Većina ispitanika postigla je smanjenje od najmanje 15 % (76,7 % sudionika) ili 30 % (67,4 % sudionika) fenilalanina u krvi (slika 1).
Slika 1: Srednja vrijednost (SD) unosa fenilalanina prehranom tijekom vremena u razdoblju procjene podnošljivosti fenilalanina u prehrani (skupina za analizu podnošljivosti fenilalanina u prehrani)
86 81
90 87
92
91 91 94
91 92
97 98
102 96
Srednja vrijednost (SD) unosa fenilalanina u prehrani (mg/kg/dan)100
80
60
40
20
0
Izračun unosa fenilalanina u prehrani
Parametri: Unos fenilalanina u prehrani (mg/kg/dan) RDA
PKU, fenilketonurija; RDA, preporučena dnevna količina (engl. recommended daily allowance); SD, standardna devijacija; T, tjedan
Napomena: Početna vrijednost definira se kao prosjek dnevnog unosa fenilalanina prehranom (mg/kg/dan) u
1. mjesecu. RDA iznosi 0,8 g proteina/kg (što odgovara približno 40 mg/kg/dan fenilalanina). Početna vrijednost razine fenilalanina u krvi je srednja vrijednost razdoblja predprocjene 1.-2. tjedna. 1 g proteina odgovara približno 50 mg fenilalanina.
Ovi podaci ukazuju na to da liječenje sepiapterinom može omogućiti liberalizaciju vrlo restriktivne prehrane koje se bolesnici s PKU-om moraju pridržavati.
Ispitivanje 4 (PTC923-PKU-301) bilo je dvodijelno, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano
ukriženo ispitivanje faze 3 sepiapterina u odnosu na sapropterin na sudionicima s PKU-om u dobi od
≥ 2 godine.
U 1. dijelu ispitivanja sudionici su podvrgnuti 14-dnevnom otvorenom liječenju sepiapterinom u dozi od 60 mg/kg/dan za procjenu njihove sposobnosti reagiranja koja je definirana smanjenjem razina fenilalanina u krvi za ≥20 % u odnosu na početnu vrijednost. Od 82 sudionika, 67 (81,7 %) je reagiralo, postižući srednju vrijednost smanjenja fenilalanina od 415,5 μmol/l (smanjenje od 59,1 % u odnosu na početnu vrijednost). Od njih su 62 sudionika bila podobna za 2. dio, u kojem su randomizirani u dvije sekvencijalne skupine: sapropterin-sepiapterin (n = 30) ili
sepiapterin-sapropterin (n = 32), uz 14-dnevno ispiranje između terapija. Primarna mjera ishoda djelotvornosti za 2. dio bila je srednja vrijednost promjene razina fenilalanina u krvi od početne vrijednosti do 3. i 4. tjedna. Primarna analiza pokazala je statistički značajnu razliku između terapija u korist sepiapterina u dozi od 60 mg/kg/dan naspram sapropterina u dozi od 20 mg/kg/dan (p < 0,0001) u sudionika koji su pokazali smanjenje fenilalanina za ≥ 30 % u 1. dijelu. Liječenje sepiapterinom dovelo je do brzog i održanog smanjenja razina fenilalanina. Do 28. dana terapije, LS srednja vrijednost promjene razina fenilalanina u krvi od početne vrijednosti do 3. i 4. tjedna iznosila
je -437,0 μmol/l sa sepiapterinom i -256,6 μmol/l sa sapropterinom, za LS srednju vrijednost razlike između terapija od -180,4 μmol/l (p < 0,0001). U sudionika koji su reagirali na BH4, srednja vrijednost apsolutne koncentracije fenilalanina smanjila se sa 775,9 na 323,7 µmol/l sa sepiapterinom, u odnosu na smanjenje sa 854,1 na 552 µmol/l sa sapropterindikloridom (LS srednja vrijednost razlike: -214 µmol/l [95 % CI: -274,1; -153,9]; p < 0,0001). U bolesnika koji su primali BH4 pri
uključivanju u ispitivanje, srednja vrijednost apsolutne koncentracije fenilalanina smanjila se sa 842,6 na 370,9 µmol/l sa sepiapterinom, u odnosu na smanjenje sa 910,8 na 629,0 µmol/l sa sapropterindikloridom (LS srednja vrijednost razlike: -248,5 µmol/l [95 % CI: -320,5; -176,5];
p < 0,0001). Sepiapterin je pokazao statistički značajno veće smanjenje primarne mjere ishoda u odnosu na sapropterin u ukupnoj populaciji bolesnika, omogućujući većem udjelu bolesnika postizanje ciljanih vrijednosti fenilalanina u krvi.
Ispitanici s alergijama ili nuspojavama na sintetički BH4 u povijesti bolesti bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Sephience u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju HPA (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, sepiapterin se brzo apsorbira, a vršne koncentracije u plazmi javljaju se za približno 1 do 3 sata i brzo se smanjuju ispod granice kvantifikacije (0,75 ng/ml) (obično u roku od 12 sati). Maksimalna koncentracija sepiapterina u plazmi (Cmax) bila je približno 2,80 ng/ml nakon doze od 60 mg/kg/dan tijekom 7 dana uz visokokaloričnu prehranu s visokim udjelom masnoća. Nije opaženo nakupljanje sepiapterina nakon ponovljenog doziranja.
Sepiapterin u plazmi opsežno se metabolizira, stvarajući farmakološki aktivni metabolit BH4. Prividni terminalni poluvijek za BH4 je približno 5 sati. I Cmax i područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme od nultog vremena do 24 sata nakon primjene doze (AUC0-24h) za BH4 povećali su se s dozom, dok je povećanje bilo manje od proporcionalnog dozi kada je doza sepiapterina bila iznad 20 mg/kg. Nema nakupljanja BH4 nakon ponovljenih doza sepiapterina do 60 mg/kg tijekom 7 dana.
Učinak hrane
Kada se sepiapterin primjenjivao uz obrok s niskim udjelom masnoća i kalorija u rasponu doza od
20 do 60 mg/kg, izloženosti BH4 bile su od 1,69 do 1,72 puta veće za Cmax i od 1,62 do 1,73 puta veće za AUC0-24h u usporedbi s primjenom natašte. Kada se sepiapterin primjenjivao uz visokokalorični obrok s visokim udjelom masnoća, izloženosti BH4 bile su od 2,21 do 2,26 puta veće za Cmax i od 2,51 do 2,84 puta veće za AUC0-24h u usporedbi s primjenom natašte.
Sepiapterin se može uzimati s bilo kojim obrokom u bilo koje doba dana, u isto vrijeme svakog dana. Distribucija
Vezivanje sepiapterina ili BH4 na proteine plazme je nisko, a veći dio sepiapterina i BH4 u plazmi je slobodan i može imati farmakološke učinke. Ispitivanja in vitro pokazuju da je sepiapterin vezan (srednja vrijednost 15,4 %) za proteine plazme u prisutnosti 0,1 % ditiotreitola u rasponu koncentracija od 0,1 do 10 μM. BH4 je bio 41,3 % (pri 2 μM), 33,0 % (pri 5 μM) i 24,1 % (pri 15 μM) vezan za proteine u ljudskoj plazmi u prisutnosti 0,5 % β-merkaptoetanola.
U zdravih ispitanika, opažena je povišena koncentracija BH4 u cerebrospinalnoj tekućini nakon ponovljene peroralne primjene sepiapterina.
Biotransformacija
Sepiapterin se metabolizira putem SR/karbonil reduktaze i DHFR-a u jednosmjernom procesu u
2 koraka stvarajući BH4. Pretpostavlja se da metabolizam BH4 slijedi isti put kao i endogenog BH4, oksidirajući se dok djeluju kao koenzimi za aromatske aminokiselinske hidroksilaze, kao što su PAH, tirozin hidroksilaza, triptofan hidroksilaza, alkilglicerol monooksigenaza i sintaza dušikova oksida te bi se neki metaboliti, kao što su 4α-hidroksi-tetrahidrobiopterin i kvinonoid dihidrobiopterin, mogli
reciklirati za ponovo stvaranje BH4 posredovanjem pterin-4α-karbinolamin dehidrataze i dihidropteridin reduktaze.
Opažen je opsežan metabolizam sepiapterina u ljudi nakon jednokratne oralne doze 14C-sepiapterina. Glavni metabolički put uključivao je oksidaciju/dehidrogenaciju, redukciju/oksidaciju, oksidativnu deaminaciju, dehidraciju, cijepanje bočnog lanca i metilaciju itd., samostalno ili u kombinaciji.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene u zdravih sudionika, sepiapterin se opsežno metabolizirao s metabolitima koji su se izlučivali prvenstveno u stolici. Razina sepiapterina u plazmi brzo je opala nakon Cmax do ispod granice kvantifikacije, obično u roku od 12 sati nakon primjene doze. Razina BH4 u plazmi opadala je monoeksponencijalno nakon Cmax. Terminalni poluvijek bio je približno 5 sati.
Nakon davanja jednokratne peroralne doze 14C-sepiapterina date odraslim zdravim ispitanicima, nađena je srednja vrijednost radioaktivnosti od 6,71 % u urinu i 26,18 % u stolici uz kombinirani ukupni povrat od 32,9 % u roku od 240 sati. Većina te radioaktivnosti nađena je unutar prvih 48 sati nakon primjene doze (28,2 %). Ukupni bubrežni klirens radioaktivnosti koja je poticala od
14C-sepiapterina bio je 1,54 l/h (25,6 ml/min). Stvaranje hlapljivih metabolita sepiapterina u probavnom sustavu potvrđeno je u in vitro ispitivanju uporabom ljudske crijevne mikrobiote.
Posebne populacije
Dob
U klinička ispitivanja 3. faze bili su uključeni bolesnici s PKU-om svih dobnih skupina. Osim alometrijskog učinka na klirens i volumen distribucije, u ispitivanju populacijske farmakokinetike nije identificiran daljnji učinak dobi.
Etnička pripadnost i rasa
Veće izloženosti BH4 opažene su u azijskih ispitanika. U ispitivanju u ispitanika japanske etničke pripadnosti, od 10 % do 24 % viši AUC0-last i od 14 % do 29 % viši Cmax BH4 opaženi su u Japanaca u usporedbi s ispitanicima koji nisu bili Japanci pri rasponu doza sepiapterina od 20 do 60 mg/kg.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika i sigurnost sepiapterina nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika i sigurnost sepiapterina nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Interakcije s lijekovima
In vitro ispitivanja
In vitro ispitivanja ukazuju na to da se sepiapterin i BH4 vjerojatno ne metaboliziraju putem CYP450. In vitro, sepiapterin nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 niti je inducirao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
In vivo ispitivanja
U zdravih ispitanika, istodobna primjena sepiapterina (20 mg/kg) s jednokratnom dozom kurkumina, inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (2 g), blago je povećala izloženost BH4. Ukupni procijenjeni omjeri geometrijske srednje vrijednosti (GMR)
(90 % CI) za Cmax i područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme BH4 od nultog vremena do vremena posljednjeg mjerenja koje se moglo kvantificirati (AUC0-last) kada se sepiapterin primjenjivao istodobno s kurkuminom u usporedbi s primjenom samo sepiapterina bili su 1,24 (1,15 - 1,33) odnosno 1,20 (1,13 - 1,28). Ovo omanje povećanje ne smatra se klinički relevantnim.
Istodobna primjena jednokratne doze sepiapterina pri maksimalnoj terapijskoj dozi od 60 mg/kg sa supstratom BCRP-a rosuvastatinom (10 mg) nije imala učinak na farmakokinetiku rosuvastatina.
Ukupni procijenjeni GMR-ovi (90 % CI) za Cmax i AUC0-last rosuvastatina kada se rosuvastatin primjenjivao istodobno sa sepiapterinom u usporedbi s primjenom samo rosuvastatina bili su 1,13 (1,00 – 1,28), odnosno 1,02 (0,93 – 1,13).
Farmaceutski podaci - Sephience 250 mg
Mikrokristalična celuloza (E460) Izomalt (E953)
Manitol (E421)
Umrežena karmelozanatrij (E468) Ksantanska guma (E415)
Bezvodni koloidni silicijev dioksid ili koloidni silicijev dioksid (E551) Sukraloza (E955)
Magnezijev stearat (E470)
3 godine.
Nakon rekonstitucije
Svaku dozu treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Rekonstituiranu otopinu treba baciti ako se ne upotrijebi unutar 24 sata ako se čuva u hladnjaku (2 °C - 8 °C) ili unutar 6 sati ako se čuva na temperaturi ispod 25 °C.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Toplinski zabrtvljena vrećica od laminirane aluminijske folije:
polietilentereftalat, bijeli ekstrudirani polietilen (spoj poliester/folija), aluminijska folija (zaštita od vlage) i toplinski zabrtvljena ionomerna smola (adhezivna).
Jedna kutija sadrži 30 vrećica s jediničnom dozom.
i druga rukovanja lijekom
Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Upute za primjenu putem enteralne cijevi za hranjenje
-
Prije primjene uvjerite se da u enteralnoj cijevi za hranjenje (veličine 6 Fr ili 8 Fr) nema zapreka.
-
Isperite enteralnu cijev za hranjenje s 10 ml vode.
-
Primijenite potrebnu dozu oralnog praška lijeka Sephience unutar 30 minuta od miješanja (vidjeti dio 4.2).
-
Isperite enteralnu cijev za hranjenje s najmanje 5 ml vode (cijev veličine 6 Fr) ili 15 ml (cijev veličine 8 Fr) i primijenite tekućinu ispiranja.
Ovaj je lijek kompatibilan za uporabu sa silikonskom i poliuretanskom enteralnom cijevi za hranjenje.