Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, antivirusni lijekovi za liječenje HIV-infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR08.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za HIV-1, HIV-2 i HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV-1. Djelovanje rilpivirina posredovano je nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovirdifosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1RT, što rezultira terminacijom DNK lanca.

I emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza u sisavaca i nema dokaza toksičnosti za mitohondrije in vitro i in vivo. Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNK polimeraze α, β i mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusno djelovanje in vitro

Trojna kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovira pokazala je sinergističko antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi.

Antivirusno djelovanje emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenilo se na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI-CCR5 i mononuklearnim stanicama periferne krvi. Vrijednosti 50%-tne učinkovite koncentracije (EC50) za emtricitabin kretale su se

u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabin je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifično djelovanje protiv soja HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije emtricitabina s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze (amprenavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rilpivirin je pokazao djelovanje protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj liniji T-stanica uz medijan EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Iako je rilpivirin pokazao ograničeno in vitro djelovanje protiv virusa HIV-2 s vrijednostima EC50 u rasponu od 2510 do

10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), ne preporučuje se liječenje infekcije virusom HIV-2 rilpivirinkloridom budući da nema kliničkih podataka.

Rilpivirin je također pokazao antivirusno djelovanje protiv širokog panela primarnih izolata HIV-1 skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) uz vrijednosti EC50 u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i primarnih izolata skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Antivirusno djelovanje tenofovira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 procijenilo se na limfoblastoidnim staničnim linijama, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi protiv podtipova A, B, C, D, E, F, G i O virusa HIV-1 (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,5 do 2,2 µM) i specifično djelovanje protiv soja

HIV-2 (vrijednosti EC50 u rasponu od 1,6 do 5,5 µM).

U ispitivanjima kombinacije tenofovira s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin), nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i inhibitorima proteaze (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir) primijećeni su aditivni do sinergistički učinci.

Rezistencija

Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro podatke i podatke dobivene od bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, na djelovanje lijeka Eviplera mogu utjecati sljedeće mutacije HIV-1 RT povezane

s rezistencijom, kad su prisutne na početku: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L i kombinacija L100I i K103N.

Ne može se isključiti negativni učinak NNRTI-mutacija osim onih navedenih gore (npr. mutacije K103N ili L100I kao jedine mutacije), budući da nije ispitan in vivo na dovoljnom broju bolesnika.

Kao i s drugim antiretrovirusnim lijekovima, u primjeni lijeka Eviplera treba se rukovoditi nalazima ispitivanja rezistencije i/ili prethodno dobivenim podacima o rezistenciji (vidjeti dio 4.4).

U staničnoj kulturi

Rezistencija na emtricitabin ili tenofovir ustanovljena je in vitro te u nekih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 zbog razvoja supstitucije M184V ili M184I u RT s emtricitabinom ili supstitucije K65R u RT s tenofovirom. Osim toga, supstitucija K70E u HIV-1 RT selektivno je izdvojena tenofovirom i dovela je do niske razine smanjene osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin. Nisu utvrđeni nikakvi drugi putovi rezistencije na emtricitabin ili tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin. Mutacija K65R također se može selektivno izdvojiti abakavirom ili didanozinom i rezultirati smanjenom osjetljivošću na ove lijekove i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbjegavati u bolesnika s HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Mutacije K65R, M184V i K65R+M184V virusa HIV-1 ostaju potpuno osjetljive na rilpivirin.

U staničnoj kulturi izabrani su sojevi rezistentni na rilpivirin, počevši s divljim tipom virusa HIV-1 različitog porijekla i podtipa te s virusom HIV-1 rezistentnim na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Najčešće primijećene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U analizama rezistencije koristila se šira definicija virološkog neuspjeha od one u analizi primarne djelotvornosti. U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna u bolesnika koji su primali rilpivirin u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom opažen je veći rizik od virološkog neuspjeha u bolesnika u skupini koja je primala rilpivirin tijekom prvih 48 tjedana u ovim kliničkim ispitivanjima (11,5% u skupini koja je primala rilpivirin i 4,2% u skupini koja je primala efavirenz), dok su niske stope virološkog neuspjeha, koje su bile slične u obje terapijske skupine, bile opažene

u analizi podataka iz razdoblja od 48. do 96. tjedna (15 bolesnika ili 2,7% u skupini koja je primala rilpivirin i 14 bolesnika ili 2,6% u skupini koja je primala efavirenz). Među njima je virološki

neuspjeh bio prisutan u 5/15 (rilpivirin) i 5/14 (efavirenz) bolesnika s početnim virusnim opterećenjem od ≤ 100 000 kopija/ml.

U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksil + rilpivirinklorid u kliničkim ispitivanjima III. faze C209 i C215,

u 78 bolesnika postojao je virološki neuspjeh, a genotipski podaci o rezistenciji bili su dostupni za 71 od tih bolesnika. U toj su analizi mutacije povezane s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze koje su se najčešće razvile u tih bolesnika bile: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najčešće mutacije bile su iste u analizi iz 48. i onoj iz 96. tjedna.

U tim ispitivanjima prisutnost mutacija V90I i V189I na početku ispitivanja nije utjecala na odgovor. Supstitucija E138K pojavljivala se najčešće tijekom liječenja rilpivirinom, obično u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U skupini koja je primala rilpivirin, 52% bolesnika s virološkim neuspjehom istodobno je razvilo mutacije na NNRTI i NRTI. Mutacije povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze koje su se razvile u 3 ili više bolesnika tijekom razdoblja liječenja bile su: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tjedna u skupini koja je primala rilpivirin, manji je broj bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml razvio supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego bolesnika s početnim virusnim

opterećenjem > 100 000 kopija/ml (30/262). Među onima koji su razvili rezistenciju na rilpivirin, 4/7 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 28/30 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml imalo je križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve.

U virološki suprimiranih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 Ispitivanje GS-US-264-0106

Od 469 bolesnika liječenih lijekom Eviplera [317 bolesnika prebačenih na lijek Eviplera na početku (skupina na lijeku Eviplera) i 152 bolesnika koji su se prebacili u 24. tjednu (skupina s kasnim prebacivanjem)], analiza na razvoj rezistencije provedena je u ukupno 7 bolesnika i svi su imali dostupne genotipske i fenotipske podatke. Do 24. tjedna, dva bolesnika koji su se prebacili na lijek Eviplera na početku (2 od 317 bolesnika, 0,6%) i jedan bolesnik koji se održao na režimu ritonavirom pojačanim IP [skupina ostala na početnom režimu liječenja] (1 od 159 bolesnika, 0,6%) razvili su genotipsku i/ili fenotipsku rezistenciju na ispitivane lijekove. Nakon 24. tjedna, virus HIV-1 u 2 dodatna bolesnika u skupini na lijeku Eviplera razvio je rezistenciju do 48. tjedna (ukupno 4 od

469 bolesnika, 0,9%). Preostala 3 bolesnika liječena lijekom Eviplera nisu imala rezistenciju koja se pojavila na liječenje.

Najčešće mutacije povezane s rezistencijom koja se pojavila na liječenje u bolesnika liječenih lijekom Eviplera bile su MV184V/I i E138K u RT. Svi bolesnici ostali su osjetljivi na tenofovir. Od

24 bolesnika liječena lijekom Eviplera koji su imali supstituciju K103N povezanu s NNRTI koja je kod njihovog virusa HIV-1 postojala već na početku, virološka supresija bila je održana tijekom

48 tjedana u 17 od 18 bolesnika u skupini prebačenoj na lijek Eviplera i tijekom 24 tjedna u 5 od

6 bolesnika u skupini bolesnika koji su ostali na početnom režinu. Jedan bolesnik s prisutnom K103N na početku imao je virološki neuspjeh uz dodatnu rezistenciju koja se pojavila na liječenje do

48. tjedna.

Ispitivanje GS-US-264-0111

Do 48. tjedna, rezistencija na liječenje nije se razvila u 2 bolesnika s virološkim neuspjehom među bolesnicima koji su s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila bili prebačeni na lijek Eviplera (0 od 49 bolesnika).

Križna rezistencija

Nije dokazana značajna križna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na rilpivirin i emtricitabina ili tenofovira, ili između varijanti rezistentnih na emtricitabin ili tenofovir i rilpivirina.

U staničnoj kulturi Emtricitabin

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Virusi sa supstitucijama koje izazivaju smanjenu osjetljivost na stavudin i mutacijama povezanima

s analogom timidina (TAM) zidovudinom (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ili na didanozin (L74V) ostali su osjetljivi na emtricitabin. HIV-1 koji sadrži supstituciju K103N ili druge supstitucije povezane s rezistencijom na rilpivirin i druge nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze bio je osjetljiv na emtricitabin.

Rilpivirinklorid

U panelu sa 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva HIV-1 s jednom mutacijom povezanom

s rezistencijom na položajima u RT povezanima s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, uključujući najčešće pronađene K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusno djelovanje protiv 64 (96%) od tih sojeva. Jedine mutacije povezane s rezistencijom koje su bile povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P i Y181V/I. Samo supstitucija K103N nije rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, ali kombinacija K103N i L100I rezultirala je sedmerostruko smanjenom osjetljivošću na rilpivirin. U drugom ispitivanju, supstitucija Y188L dovela je do deveterostruko smanjene osjetljivosti kliničkih izolata na rilpivirin i šesterostruko smanjene osjetljivosti izolata s ciljanom (engl. site-directed) mutagenezom.

Tenofovirdizoproksil

Supstitucije K65R i K70E rezultiraju smanjenom osjetljivošću na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržavaju osjetljivost na zidovudin.

Bolesnici s virusom HIV-1 koji je izražavao tri ili više TAM-ova, među kojima i supstituciju M41L ili L210W na RT, pokazali su smanjeni odgovor na tenofovirdizoproksil.

Virološki odgovor na tenofovirdizoproksil nije bio smanjen u bolesnika s HIV-1 koji je izražavao supstituciju M184V povezanu s rezistencijom na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

Virusi HIV-1 koji su sadržavali K103N, Y181C ili supstitucije povezane s rilpivirinom s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze bili su osjetljivi na tenofovir.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Tablica 3 niže prikazuje ishode rezistencije, uključujući križnu rezistenciju na druge NNRTI-eve, u bolesnika koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom

u ispitivanjima III. faze (objedinjeni podaci iz ispitivanja C209 i C215), u kojih je nastupio virološki neuspjeh.

Tablica 3: Ishodi ispitivanja fenotipske rezistencije i križne rezistencije u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci) u bolesnika koji su primali rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

	U bolesnika s fenotipskim podacima (n = 66)	U bolesnika s BL VL1 ≤ 100 000 kopija/ml (n = 22)	U bolesnika s BL VL1 > 100 000 kopija/ml (n = 44)
Rezistencija na rilpivirin2	31/66	4/22	27/44
Križna rezistencija3 na
etravirin	28/31	3/4	25/27
efavirenz	27/31	3/4	24/27
nevirapin	13/31	1/4	12/27
Rezistencija na emtricitabin/ lamivudin (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Rezistencija na tenofovir (K65R)	2/66	0/22	2/44

1 BL VL= početno virusno opterećenje.

Fenotipska rezistencija na rilpivirin (promjena za više od > 3,7 puta u usporedbi s kontrolom).
Fenotipska rezistencija (Antivirogram).

U virološki suprimiranih bolesnika zaraženih virusom HIV-1

U ispitivanju GS-US-264-0106, 4 od 469 bolesnika prebačenih s režima ritonavirom pojačanim inhibitorom proteaze (IP) na lijek Eviplera imalo je HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na barem jednu komponentu lijeka Eviplera do 48. tjedna. De novo rezistencija na emtricitabin/lamivudin opažena je

u 4 slučaja, a na rilpivirin u 2 slučaja, s posljedičnom križnom rezistencijom na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) i etravirin (1/2).

Učinci na elektrokardiogram

Učinak rilpivirinklorida u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan na QTcF interval procijenjen je u randomiziranom križnom ispitivanju placeba i aktivne kontrole (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) u 60 zdravih odraslih ispitanika, uz 13 mjerenja tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže.

Rilpivirinklorid u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički važnim učinkom na QTc.

Kad su se u zdravih odraslih ispitanika ispitivale doze rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan odnosno 300 mg jedanput na dan koje su bile iznad terapijskih, maksimalne srednje vremenski usklađene (95% gornja granica pouzdanosti) razlike u QTcF intervalu u odnosu na placebo nakon osnovne korekcije bile su 10,7 (15,3) odnosno 23,3 (28,4) ms. U stanju dinamičke ravnoteže, primjena rilpivirinklorida od 75 mg jedanput na dan rezultirala je srednjom vrijednosti Cmax približno 2,6 puta većom, a primjena doze od 300 mg jedanput na dan srednjom vrijednosti Cmax približno 6,7 puta većom od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže primijećene uz preporučenu dozu rilpivirinklorida od 25 mg jedanput na dan.

Kliničko iskustvo

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Djelotvornost lijeka Eviplera temelji se na analizama podataka iz 96. tjedna prikupljenih u dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja C209 i C215. Uključeni su bolesnici inficirani virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom (n = 1368), koji su u plazmi imali HIV-1 RNK ≥ 5000 kopija/ml i koji su bili probrani na osjetljivost na N(t)RTI i odsutnost mutacija specifično povezanih s rezistencijom na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Ispitivanja imaju potpuno jednak ustroj uz izuzetak osnovnog terapijskog režima.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala rilpivirinklorid 25 mg (n = 686) jedanput na dan i skupinu koja je primala efavirenz 600 mg (n = 682) jedanput na dan uz osnovni terapijski režim. U ispitivanju C209 (n = 690), osnovni terapijski režim sastojao se od emtricitabina/tenofovirdizoproksila. U ispitivanju C215 (n = 678), osnovni terapijski režim sastojao se od 2 N(t)RTI po izboru ispitivača: emtricitabin/tenofovirdizoproksil (60%, n = 406) ili lamivudin/zidovudin (30%, n=204) ili abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).

U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja C209 i C215 za bolesnike koji su primali osnovni terapijski režim emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom, demografske značajke i početne značajke bolesti bile su uravnotežene između skupine na rilpivirinu i skupine na efavirenzu. Tablica 4 prikazuje odabrane demografske značajke i početne značajke bolesti. Medijan HIV-1 RNK u plazmi bila je 5,0 odnosno 5,0 log10 kopija/ml a medijan broja CD4+ bila je 247 × 106 stanica/l odnosno

261 x 106 stanica/l u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala rilpivirin odnosno skupinu koja je primala efavirenz.

Tablica 4: Demografske značajke i početne značajke bolesti u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 96. tjednu

	Rilpivirin + emtricitabin/tenofovir- dizoproksil	Efavirenz + emtricitabin/tenofovir- dizoproksil
	n = 550	n = 546
Demografske značajke
Medijan dobi (raspon), godine	36,0	36,0
Medijan dobi (raspon), godine	(18–78)	(19–69)
Spol
muški	78%	79%
ženski	22%	21%
Rasna pripadnost
bijelci	64%	61%
crnci/afroamerikanci	25%	23%
azijati	10%	13%
drugi	1%	1%
Lokalni propisi zabranjivali su pitanje o pripadnosti	1%	1%
Početne značajke bolesti
Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNK (raspon) log10 kopija/ml u plazmi	5,0	5,0
	(2–7)	(3–7)
Medijan početnog broja stanica CD4+ (raspon), × 106 stanica/l	247	261
	(1–888)	(1–857)
Postotak bolesnika s istodobnom infekcijom HBV/HCV	7,7%	8,1%

Analiza virološkog odgovora (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml) prema podskupinama u 48. i 96. tjednu

te virološkog neuspjeha prema početnom virusnom opterećenju (objedinjeni podaci iz dvaju kliničkih ispitivanja III. faze, C209 i C215, za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao osnovni terapijski režim) prikazana je u tablici 5. Stopa odgovora (potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 96. tjednu u skupini koja je primala rilpivirin bila je usporediva s onom u skupini koja je primala efavirenz. U 96. tjednu je incidencija virološkog neuspjeha bila viša u skupini koja je primala rilpivirin nego u skupini koja je primala efavirenz; međutim, virološki neuspjeh većinom je nastao u prvih 48 tjedana liječenja. U 96. tjednu, prekidi liječenja zbog nuspojava bili su češći u skupini koja je primala efavirenz nego u skupini koja je primala rilpivirin.

Tablica 5: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 48. tjednu (primarno) i 96. tjednu

	Rilpivirin + emtricitabin/teno- fovirdizoproksil n = 550	Efavirenz + emtricitabin/teno- fovirdizoproksil n = 546	Rilpivirin + emtricitabin/ tenofovirdizoproksil n = 550	Efavirenz + emtricitabin/ tenofovirdizoproksil n = 546
	48. tjedan		96. tjedan
Ukupni odgovor	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
(HIV-1 RNK	(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
< 50 kopija/ml
(TLOVRa))b
Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml)
≤ 100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
≤ 100 000	(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
> 100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
> 100 000	(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
Prema početnom broju stanica CD4+ (x 106 stanica/l)
< 50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
< 50	(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥ 50 – 200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
≥ 50 – 200	(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥ 200 – 350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
≥ 200 – 350	(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥ 350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
≥ 350	(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Bez odgovora
Virološki neuspjeh (svi bolesnici)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml)
≤ 100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
> 100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Smrt	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Prekid liječenja zbog nuspojava (štetni događaj)	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Prekid liječenja iz drugog razloga (ne zbog štetnog događaja)e	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

n = ukupni broj bolesnika po terapijskoj skupini.

ITT TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora u skupini s namjerom liječenja.
Razlika u stopi odgovora je 1% (95% interval pouzdanosti od −3% do 6%) pomoću normalne aproksimacije.
Od primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 17 novih slučajeva virološkog neuspjeha (6 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem

od > 100 000 kopija/ml). Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće iz skupine virološkog neuspjeha u skupinu prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).
Od primarne analize u 48. tjednu do 96. tjedna bilo je 10 novih slučajeva virološkog neuspjeha (3 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 bolesnika s početnim virološkim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Bilo je i reklasifikacija u 48. tjednu kad se radila primarna analiza, najčešće iz skupine virološkog neuspjeha u skupinu prekida liječenja zbog drugih razloga (ne zbog štetnog događaja).
npr. izgubljen iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje pristanka.

Pokazalo se da emtricitabin/tenofovirdizoproksil + rilpivirinklorid nisu inferiorni u postizanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom + efavirenzom.

U 96. tjednu, srednje vrijednosti promjena u broju stanica CD4+ od početnih vrijednosti u bolesnika koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao osnovni terapijski režim bile su

+226 x 106 stanica/l u skupini liječenoj rilpivirinom i +222 x 106 stanica/l u skupini liječenoj efavirenzom.

U usporedbi s 48. tjednom, u 96. tjednu nije bilo novih obrazaca križne rezistencije. Ishodi rezistencije u bolesnika s protokolom definiranim virološkim neuspjehom i fenotipskom rezistencijom u 96. tjednu prikazani su u tablici 6:

Tablica 6: Ishodi fenotipske rezistencije u ispitivanjima C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom) u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)

	Rilpivirin + emtricitabin/tenofovir- dizoproksil	Efavirenz + emtricitabin/tenofovir- dizoproksil
	n = 550	n = 546
Rezistencija na emtricitabin/ lamivudin	7,3% (40/550)	0,9% (5/546)
Rezistencija na rilpivirin	5,6% (31/550)	0
Rezistencija na efavirenz	5,1% (28/550)	2,2% (12/546)

Za one bolesnike u kojih je terapija lijekom Eviplera bila neuspješna i koji su razvili rezistenciju na lijek Eviplera u pravilu se vidjela križna rezistencija na druge odobrene nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virološki suprimirani bolesnici zaraženi virusom HIV-1 Ispitivanje GS-US-264-0106

Djelotvornost i sigurnost prebacivanja s ritonavirom pojačanog IP u kombinaciji s dva NRTI-ja na režim jednom tabletom lijeka Eviplera procijenjena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju

u virološki suprimiranih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1. Bolesnici su morali biti na ili svom prvom ili na drugom antiretrovirusnom režimu bez anamneze virološkog neuspjeha, nisu smjeli imati sadašnju ili prethodnu rezistenciju ni na koju od tri komponente lijeka Eviplera i morali su imati stabilnu supresiju virusa (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije probira.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za prebacivanje ili na lijek Eviplera na početku (skupina na lijeku Eviplera, n=317) ili ostanak na svom početnom antiretrovirusnom režimu tijekom 24 tjedna (skupina ostala na početnom režimu liječenja, n=159) prije prebacivanja na lijek Eviplera tijekom dodatna 24 tjedna (skupina s kasnim prebacivanjem, n=152). Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 42 godine (raspon 19 – 73), 88% bili su muškarci, 77% bijelci, 17% crnci, a 17% bili su hispanskog/latinoameričkog podrijetla. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je

584 x 106 stanica/l (raspon 42 – 1484). Randomizacija je bila stratificirana prema primjeni

tenofovirdizoproksila i/ili lopinavira/ritonavira u početnom liječenju. Ishodi liječenja kroz 24 tjedna prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju GS-US-264-0106 u 24. tjednua

	Skupina na lijeku Eviplera n = 317	Skupina ostala na početnom režimu liječenja n = =159
Virološki uspjeh nakon 24 tjedna liječenjab	94% (297/317)	90% (143/159)
HIV-1 RNK < 50 kopija/ml
Virološki neuspjehc	1% (3/317)	5% (8/159)
Bez viroloških podataka u okviru 24-tjedna
Prekid primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojave ili smrtid	2% (6/317)	0%
Prekid primjene ispitivanog lijeka iz drugih razloga, a posljednje dostupne vrijednosti HIV-1 RNK < 50 kopija/mle	3% (11/317)	3% (5/159)
Podaci o ispitivanom lijeku nedostaju iz okvira ispitivanja, ali lijek se primjenjuje	0%	2% (3/159)
Medijan povećanja broja CD4+ stanica u odnosu na početak (x 106 stanica/l)	+10	+22

a Okvir 24 tjedna je između 127. i 210. dana (uključivo). b Analiza snimaka.

Obuhvaća bolesnike koji su imali HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml u okviru 24-tjedna, bolesnici s ranim prekidom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti, bolesnici koji su prekinuli iz razloga koji nisu posljedica nuspojave ili smrt te su u vrijeme prekida imali vrijednost virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.
Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do 24. tjedna što je rezultiralo nedostatkom viroloških podataka o liječenju tijekom navedenog vremenskog okvira.
Obuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr., povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.

Prebacivanje na lijek Eviplera je bilo neinferiorno u održavanju razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s bolesnicima koji su ostali na ritonavirom pojačanom IP u kombinaciji s dva NRTI-ja [razlika između liječenja (95% CI):+ 3,8% (−1,6% do 9,1%)].

Među bolesnicima u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja tijekom 24 tjedna i potom prebačena na lijek Eviplera, 92% (140/152) bolesnika imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon

24 tjedna liječenja lijekom Eviplera, što je sukladno s rezultatima 24. tjedna za bolesnike prebačene na lijek Eviplera na početku.

U 48. tjednu, 89% (283/317) bolesnika randomizirano za prebacivanje na lijek Eviplera na početku (Eviplera) imalo je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, 3% (8/317) smatralo se virološkim neuspjehom (HIV RNK ≥ 50 kopija/ml), dok 8% (26/317) nije imalo dostupne podatke u 48. tjednu. Od 26 bolesnika bez dostupnih podataka u 48. tjednom vremenskom okviru, 7 bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojave ili smrti, 16 bolesnika prekinulo je liječenje zbog drugih razloga, a 3 bolesnika nisu imala podatke, ali nastavili su uzimati ispitivani lijek. Medijan promjene broja CD4 stanica u 48. tjednu iznosio je +17 x 106 stanica/l u analizi skupine na liječenju.

U skupini na lijeku Eviplera bilo je 7/317 bolesnika (2%), a u skupini s odgođenim prebacivanjem 6/152 (4%) bolesnika koji su trajno prekinuli uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnog događaja koji se pojavio uz liječenje. Nijedan bolesnik u skupini koja je ostala na početnom režimu liječenja nije prekinuo sudjelovanje u ispitivanju zbog štetnih događaja koji su se pojavili uz liječenje.

Ispitivanje GS-US-264-0111

Djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika prebacivanja

s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u istoj tableti na lijek Eviplera (režim liječenja jednom tabletom) procijenjeni su u otvorenom ispitivanju u virološki suprimiranih odraslih ispitanika zaraženih virusom HIV-1. Bolesnici su morali prethodno primati samo efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil kao prvi režim antiretrovirusnog liječenja tijekom barem tri mjeseca, a željeli su promijeniti režime zbog nepodnošenja efavirenza. Bolesnici su trebali imati stabilnu supresiju najmanje 8 tjedana prije ulaska u ispitivanje, nisu smjeli imati, ni tada ni prije, rezistenciju na neku od tri komponente lijeka Eviplera te su morali imati količinu

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prilikom probira. Bolesnici su bili prebačeni

s efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na Evipleru bez razdoblja ispiranja prethodno uzimanih lijekova. Od 49 bolesnika koji su primili barem jednu dozu lijeka Eviplera, 100% bolesnika ostalo je suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 12. i 24. tjednu. U 48. tjednu, 94% (46/49) bolesnika ostalo je suprimirano, a 4% (2/49) smatrano je virološkim neuspjehom

(HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/ml). Jedan bolesnik (2%) nije imao dostupne podatke u razdoblju 48. tjedna; prekinuto je davanje ispitivanog lijeka zbog kršenja protokola (tj. razlog prekida nije bio štetni događaj ili smrt), a posljednji je dostupni uzorak sadržavao HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Eviplera u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju virusa HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni). Trudnoća

Rilpivirin (koji je kao Evipleru uzimalo 16 od 19 bolesnica te kao drugi osnovni režim koji su uzimale

3 od 19 bolesnica) procijenjen je u ispitivanju TMC114HIV3015 provedenom u trudnica tijekom 2. i 3. tromjesečja i poslije porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (AUC) rilpivirinu, kao dijelu antiretrovirusnog režima, bila približno 30% manja tijekom trudnoće nego

u poslijeporođajnom razdoblju (6 – 12 tjedana). Virološki odgovor bio je uglavnom očuvan tijekom trajanja ispitivanja: od 12 bolesnica koje su završile ispitivanje, 10 bolesnica bilo je suprimirano na kraju ispitivanja; u druge 2 bolesnice opažen je porast virusnog opterećenja samo u poslijeporođajnom razdoblju, a u najmanje 1 bolesnice zbog sumnje na neodgovarajuće pridržavanje terapije. Ni u jednog novorođenčeta od 10 novorođenčadi majki koje su završile ispitivanje i za koje je bio dostupan HIV status nije došlo do prijenosa s majke na dijete. Rilpivirin se dobro podnosio i tijekom trudnoće i

u poslijeporođajnom razdoblju. U odraslih zaraženih virusom HIV-1 nije bilo novih sigurnosnih podataka u usporedbi s poznatim profilom sigurnosti rilpivirina (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).