Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ervebo
Ervebo je indiciran za aktivnu imunizaciju osoba u dobi od 1 godine ili starijih radi zaštite od ebola
virusne bolesti (EVB) uzrokovane Zair Ebolavirusom (vidjeti dijelove 5.1).
Ervebo je potrebno primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.
Ervebo mora primijeniti obučen zdravstveni radnik. Doziranje
Osobe u dobi od 1 godine ili starije: jedna doza (1 ml) (vidjeti dio 5.1).
Docjepljivanje
Potreba za docjepljivanjem i odgovarajuće vrijeme docjepljivanja nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci navedeni su u dijelu 5.1.
Pedijatrijska populacija
Doziranje u djece u dobi od 1 do 17 godina isto je kao u odraslih osoba (vidjeti dijelove 5.1).
Ervebo se ne smije primijeniti u djece mlađe od 1 godine jer sigurnost, imunogenost i djelotvornost nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1).
Način primjene
Za mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije primjene cjepiva vidjeti dio 4.4.
Za mjere opreza koje se odnose na odmrzavanje, rukovanje i zbrinjavanje cjepiva vidjeti dio 6.6. Ervebo je potrebno primijeniti intramuskularnim putem. Poželjna mjesta primjene su u deltoidno
područje na nedominantnoj ruci ili u gornji anterolateralni dio bedra. Cjepivo se ne smije injicirati
intravaskularno. Nema dostupnih podataka o primjeni supkutanim ili intradermalnim putem.
Mjesto primjene cjepiva ili bilo kakve vezikule moraju se prekriti odgovarajućim povojem (npr., bilo kakvim samoljepljivim flasterom ili gazom i ljepljivom trakom). To služi kao fizička prepreka za zaštitu od izravnog kontakta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Povoj se može ukloniti kad nema vidljivog
istjecanja tekućine.
Cjepivo se ne smije miješati u istoj štrcaljki ni s jednim drugim cjepivom ili lijekom.
Preosjetljivost na djelatne tvari, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili rižin protein
naveden u dijelu 2.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati. Preosjetljivost i anafilaksija
Preporučuje se pažljivo pratiti cijepljene osobe nakon cijepljenja zbog moguće pojave ranih znakova
anafilaksije ili anafilaktoidnih reakcija. Kao i kod svih cjepiva koja se primjenjuju injekcijom, uvijek
je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućeg medicinskog liječenja i nadzora u slučaju anafilaktičke
reakcije nakon primjene cjepiva.
Trajanje zaštite
Cijepljenje cjepivom Ervebo možda neće zaštititi sve osobe koje prime cjepivo. Djelotvornost cjepiva u odraslih osoba utvrđena je u razdoblju od ≥ 10 do ≤ 31 dana nakon cijepljenja, ali trajanje zaštite nije poznato (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne smije prekidati primjena drugih mjera za kontrolu ebole.
Osobe koje su bile u kontaktu sa slučajevima ebole potrebno je cijepiti što je prije moguće (vidjeti
dio 5.1).
Standardne mjere opreza prilikom skrbi za bolesnike za koje se zna ili sumnja da imaju ebolu
Cijepljenje cjepivom Ervebo ne isključuje potrebu za standardnim mjerama opreza prilikom skrbi za bolesnike za koje se zna ili sumnja da imaju ebolu. Svi zdravstveni radnici i drugo pomoćno osoblje
koji su primili cjepivo nakon cijepljenja ne smiju promijeniti praksu koja se odnosi na sigurnoinjiciranje, higijenu i osobnu zaštitnu opremu.
Zdravstveni radnici koji skrbe za bolesnike sa suspektnom ili potvrđenom infekcijom Ebolavirusom trebaju poduzeti dodatne mjere za kontrolu infekcije kako bi izbjegli doticaj s krvlju i tjelesnim
tekućinama bolesnika te kontaminiranim površinama ili materijalima kao što su odjeća i posteljina.
Uzorcima ljudskog ili životinjskog podrijetla prikupljenima za istraživanje infekcije Ebolavirusom
treba rukovati obučeno osoblje te ih treba obrađivati u prikladno opremljenim laboratorijima.
Osobe koje primjenjuju cjepivo trebaju savjetovati osobe koje cjepivo primaju da se nastave štititi
odgovarajućim mjerama. Imunokompromitirane osobe
Osim za osobe s HIV infekcijom koja se drži pod kontrolom antiretrovirusnom terapijom, za koje su dostupni podaci o sigurnosti i imunogenosti (vidjeti dijelove 5.1), nema podataka o primjeni u imunokompromitiranih osoba. Imunokompromitirane osobe možda neće odgovoriti na Ervebo jednako
dobro kao imunokompetentne osobe. Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu cjepiva
Ervebo u osoba za koje se zna da su imunokompromitirane ili koje primaju imunosupresivnu terapiju,
uključujući stanja kao što su:
-
Teška humoralna ili stanična (primarna ili stečena) imunodeficijencija, npr., teška kombinirana imunodeficijencija, agamaglobulinemija ili HIV infekcija praćena bolešću koja pokazuje da se razvila SIDA odnosno brojem CD4+ T-limfocita manjim od 200 stanica/mm2.
-
Trenutna imunosupresivna terapija, uključujući visoke doze kortikosteroida. Ovo ne uključuje
osobe koje primaju topikalne, inhalacijske ili niskodozne parenteralne kortikosteroide (npr. za profilaksu astme ili nadomjesnu terapiju).
-
Bolesti krvi, kao što su leukemija, limfomi bilo kojeg tipa ili druge zloćudne novotvorine koje
zahvaćaju hematopoetski i limfni sustav.
-
Urođena ili nasljedna imunodeficijencija u obiteljskoj anamnezi, osim ako je dokazana imunokompetencija u potencijalnog primatelja cjepiva.
Trudnice i dojilje
Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu cjepiva Ervebo tijekom trudnoće. Vidjeti dio 4.6. Prijenos virusa
Virus sadržan u cjepivu može biti prisutan u biološkim tekućinama kao što su krv, mokraća, slina, sjemena tekućina, vaginalne tekućine, očna vodica, majčino mlijeko, feces, znoj, plodna voda, te u posteljici. U kliničkim je ispitivanjima u plazmi većine odraslih sudionika lančanom reakcijom polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) pronađen RNA virusa sadržanog u cjepivu. RNA virusa sadržanog u cjepivu uglavnom se pronalazio od 1. do 7. dana. U 19 od 299 zdravih odraslih sudionika PCR-om je utvrđeno izlučivanje virusa sadržanog u cjepivu u mokraću ili slinu, te je u
4 od 10 odraslih sudionika virus pronađen u kožnim vezikulama. U jednoga od tih četiriju sudionika RNA virusa sadržanog u cjepivu pronađen je u kožnoj vezikuli 12 dana nakon cijepljenja.
U ispitivanju faze 1 viremija i izlučivanje virusa sadržanog u cjepivu češće su opaženi (28/39) u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina nego u odraslih. U ispitivanju faze 2 izlučivanje virusa, sadržanog u cjepivu, u slinu nakon cijepljenja zabilježeno je u 31,7% (19/60) djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina koji su bili uključeni u podispitivanje izlučivanja virusa. Izlučivanje virusa
češće je opaženo 7. dana, a nakon toga se smanjivalo te 56. dana nije zabilježeno izlučivanje virusa. U naknadnom ispitivanju faze 2 provedenom u adolescenata i odraslih osoba s HIV infekcijom, njih 22,9% (46/201) u slini je nakon cijepljenja imalo mjerljive razine RNA virusa sadržanog u cjepivu.
Izlučivanje virusa češće je opaženo 7. dana, a nakon toga se smanjivalo te 28. dana nije zabilježeno
izlučivanje virusa.
Prijenos virusa sadržanog u cjepivu bliskim kontaktom s drugim osobama prihvaćen je kao teoretska mogućnost. Nužno je da primatelji cjepiva izbjegavaju blizak kontakt s visokorizičnim osobama i
izlaganje takvih osoba krvi i tjelesnim tekućinama tijekom najmanje 6 tjedana nakon cijepljenja.
Visokorizične osobe uključuju:
-
imunokompromitirane osobe i osobe koje primaju imunosupresivnu terapiju (vidjeti prethodno naveden dio teksta),
-
trudnice ili dojilje (vidjeti dio 4.6),
-
djecu mlađu od 1 godine.
Osobe u kojih se nakon cijepljenja razvije vezikularni osip trebaju prekrivati vezikule dok ne zacijele kako bi se minimizirao rizik od mogućeg prijenosa virusa sadržanog u cjepivu putem otvorenih vezikula. Kontaminirani povoji moraju se zbrinuti u skladu sa smjernicama ustanove ili politikom
upravljanja medicinskim otpadom koju je donio SZO (WHO). Vidjeti dio 5.3.
Roditelji i njegovatelji male djece koja su primila cjepivo trebaju pomno paziti na higijenu, naročito prilikom rukovanja tjelesnim izlučevinama i tekućinama najmanje 6 tjedana nakon cijepljenja.
Jednokratne pelene mogu se zatvoriti u dvostruke plastične vrećice i baciti u kućni otpad. Vidjeti dio 5.3.
U teoriji može doći i do nehotičnog prijenosa virusa sadržanog u cjepivu na životinje i stoku, vidjeti u nastavku.
Osobe koje prime Ervebo ne smiju darovati krv najmanje 6 tjedana nakon cijepljenja.
Prijenos virusa na životinje i stoku
Prijenos virusa sadržanog u cjepivu bliskim kontaktom sa stokom prihvaćen je kao teoretska mogućnost. Osobe koje su primile cjepivo trebaju nastojati izbjegavati izlaganje stoke svojoj krvi i tjelesnim tekućinama tijekom najmanje 6 tjedana nakon cijepljenja. Osobe u kojih se nakon cijepljenja
razvije vezikularni osip trebaju prekrivati vezikule dok ne zacijele. Kontaminirani povoji moraju se zbrinuti u skladu sa smjernicama ustanove ili politikom upravljanja medicinskim otpadom koju je donio SZO. Vidjeti dio 5.3.
Istodobne bolesti
Cijepljenje je potrebno odgoditi u osoba s umjerenom ili teškom bolešću praćenom vrućicom.
Prisutnost blaže infekcije ne smije biti razlog za odgodu cijepljenja.
Trombocitopenija i poremećaji koagulacije
Cjepivo je potrebno primijeniti uz oprez osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem koagulacije jer u tih osoba može doći do krvarenja ili nastanka modrica nakon intramuskularne primjene.
Zaštita od bolesti uzrokovane filovirusima
Cjepivo neće spriječiti bolest uzrokovanu drugim filovirusima osim Zair Ebolavirusa. Utjecaj na serološko testiranje
Nakon cijepljenja cjepivom Ervebo pojedine osobe mogu imati pozitivan nalaz testa na nukleinske kiseline glikoproteina (GP) Ebolavirusa, antigene ili protutijela na glikoprotein (GP) Ebolavirusa, koji
su ciljni elementi određenih dijagnostičkih testova za ebolu. Stoga dijagnostičko testiranje na ebolu
treba ciljati na neglikoproteinske dijelove Ebolavirusa.
Natrij
Ovo cjepivo sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Budući da nema podataka o istodobnoj primjeni cjepiva Ervebo s drugim cjepivima, ne preporučuje se
njegova istodobna primjena s drugim cjepivima.
Transfuzije imunoglobulina, krvi ili plazme ne smiju se davati istodobno s cjepivom Ervebo. Transfuzija imunoglobulina, krvi ili plazme 3 mjeseca prije ili do mjesec dana nakon primjene cjepiva
Ervebo može utjecati na očekivani imunosni odgovor.
Nije poznato bi li istodobna primjena antivirusnog lijeka, uključujući interferone, mogla utjecati na replikaciju virusa sadržanog u cjepivu i djelotvornost cjepiva.
Trudnoća
Podaci o primjeni cjepiva Ervebo u trudnica ili žena koje su zatrudnjele nakon primanja cjepiva su
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Nije ustanovljena sigurnost cjepiva Ervebo u trudnica.
Budući da dostupni podaci imaju određena ograničenja, uključujući malen broj slučajeva, potreban je oprez pri donošenju zaključaka. Nedostatak pouzdanih podataka o osnovnim stopama trudnoće i neonatalnih ishoda u zahvaćenim regijama također otežava ocjenu podataka u tom kontekstu.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne toksične učinke na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu cjepiva Ervebo tijekom trudnoće. Ipak, uzevši u obzir težinu EVB-a, cijepljenje se ne smije uskratiti kada postoji jasan rizik od izlaganja infekciji Ebolavirusom.
Potrebno je izbjegavati trudnoću tijekom 2 mjeseca nakon cijepljenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se virus sadržan u cjepivu u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad zbog dojenja ako je majka primila cjepivo.
Mlijeko životinja nije ocjenjivano na virus sadržan u cjepivu. Kada je Ervebo primijenjen ženkama štakora, kod potomstva su pronađena protutijela na virus sadržan u cjepivu, vjerojatno zbog prijenosa majčinih protutijela putem posteljice tijekom gestacije i dojenjem. Vidjeti dio 5.3.
Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili suzdržati od primjene cjepiva Ervebo, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist cijepljenja za ženu. U određenim okolnostima, u kojima su alternative za dojenje ograničene, potrebno je uzeti u obzir neposrednu potrebu i zdravstvene koristi za dojenče i procijeniti ih u odnosu na potrebu cijepljenja majke cjepivom Ervebo. Oboje može biti vrlo važno i stoga ih je potrebno razmotriti prije cijepljenja majke.
Plodnost
Nema podataka o učincima na plodnost u ljudi.
Ispitivanja na ženkama štakora ne ukazuju na štetne učinke (vidjeti dio 5.3).
Ervebo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, neki od učinaka navedenih u dijelu 4.8 „Nuspojave“ mogu privremeno utjecati na
sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim je ispitivanjima anafilaksija prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000) u svim dobnim skupinama.
U odraslih u dobi od 18 i više godina najčešće nuspojave na mjestu injiciranja prijavljene nakon cijepljenja cjepivom Ervebo bile su bol na mjestu injiciranja (70,3%), oticanje na mjestu injiciranja (16,7%) i eritem na mjestu injiciranja (13,7%). Najčešće sistemske nuspojave bile su glavobolja (55,1%), pireksija (39,2%), mialgija (32,5%), somnolencija, smanjena aktivnost, umor (25,5%),
artralgija (18,6%), zimica (16,7%), smanjen tek (15,2%), bol u abdomenu (13,0%), mučnina (9,5%), artritis (3,7%), osip (3,6%), hiperhidroza (3,2%) i ulceracije u ustima (2,2%). Općenito su te reakcije prijavljene unutar 7 dana nakon cijepljenja, bile su blage do umjerene težine i kratko su trajale (manje
od tjedan dana).
U djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina najčešće nuspojave na mjestu injiciranja prijavljene nakon cijepljenja cjepivom Ervebo bile su bol na mjestu injiciranja (41,6%), pruritus na mjestu injiciranja (4,1%), oticanje na mjestu injiciranja (3,0%) i eritem na mjestu injiciranja (0,5%). Najčešće sistemske nuspojave bile su pireksija (62,2%), glavobolja (45,7%), somnolencija, smanjena aktivnost,
umor (23,5%), smanjen tek (23,4%), mialgija (15,8%), omaglica (9,9%), plakanje (6,4%) i ulceracije u ustima (2,5%). Općenito su te reakcije prijavljene unutar 7 dana nakon cijepljenja i bile su blage do
umjerene težine. Tablični prikaz nuspojava
Učestalost je definirana kako slijedi:
vrlo često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100 i < 1/10),
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Osobe u dobi od 1 i više godina
U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene u osoba koje su primile Ervebo.
Učestalosti navedene za odrasle temelje se na većoj učestalosti prijavljenoj u placebom kontroliranim,
randomiziranim ispitivanjima faze 2/3 (Protokol 009, Protokol 012 i Protokol 016), u kojima su ukupno sudjelovale 2143 osobe.
Učestalosti navedene za djecu i adolescente odgovaraju onima opaženima u placebom kontroliranom,
randomiziranom ispitivanju faze 2 pod nazivom Protokol 016, u kojemu je ukupno sudjelovalo
609 osoba (uključujući 95 djece u dobi od 1 do 3 godine, 310 djece u dobi od 3 do 11 godina i
204 djeteta u dobi od 12 do 17 godina).
Tablica 1: Tablični prikaz nuspojava u osoba u dobi od 1 i više godina| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Nuspojave | Učestalost | |
| Djeca i adolescenti¶ | Odrasli* | ||
| Poremećaji imunološkogsustava | anafilaktička reakcija | vrlo rijetko | vrlo rijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često | vrlo često |
| omaglica | često | često | |
| Poremećaji probavnogsustava | bol u abdomenu | vrlo često | vrlo često |
| smanjen tek | vrlo često | vrlo često | |
| mučnina | često | često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ulceracije u ustima | često | često |
| osip§ | nije zabilježeno | često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija§ | često | vrlo često |
| mialgija | vrlo često | vrlo često | |
| artritis§ | NP | često | |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | pireksija | vrlo često | vrlo često |
| somnolencija† | vrlo često | vrlo često | |
| zimica | vrlo često | vrlo često | |
| plakanje | često | NP‡ | |
| bol na mjestu injiciranja | vrlo često | vrlo često | |
| eritem na mjestuinjiciranja | manje često | vrlo često | |
| pruritus na mjestuinjiciranja | često | često | |
| oticanje na mjestu injiciranja | često | vrlo često | |
| hiperhidroza(znojenje) | često | često | |
§Vidjeti opis odabranih nuspojava.
†Uključuje: somnolenciju, smanjenu aktivnost i umor.
‡NP (nije primjenjivo): nije se ocjenjivalo u ovoj populaciji.
¶Nuspojave bol u abdomenu, mučnina, osip, artralgija, zimica i hiperhidroza javljale su se uz razliku < 5% između skupina koje su primile
cjepivo odnosno placebo.
*Nuspojave omaglica i pruritus na mjestu injiciranja javljale su se uz razliku < 5% između skupina koje su primile cjepivo odnosno placebo.
U jednom kliničkom ispitivanju (Protokol 016) pireksija je češće prijavljena u mlađe djece u dobi od 1
do < 3 godine (83,2%) nego u djece u dobi od 3 do < 12 godina (64,8%), adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (48,3%) i odraslih osoba (39,2%). Osim toga, profil sigurnosti cjepiva Ervebo u djece i
adolescenata u dobi od 1 do 17 godina načelno je bio sličan onomu opaženom u odraslih.
Sigurnost u odraslih i adolescenata s HIV infekcijom
U Protokolu 015, sigurnosni profil cjepiva Ervebo u 52 adolescenta i 149 odraslih osoba s
HIV infekcijom liječenih antiretrovirusnom terapijom koji su imali nemjerljivo virusno opterećenje i broj CD4+ T-limfocita ≥ 200 stanica/mm3 načelno je odgovarao poznatom sigurnosnom profilu cjepiva Ervebo.
Opis odabranih nuspojava
Artralgija i artritis
Artralgija je općenito bila prijavljena u prvih nekoliko dana nakon cijepljenja, bila je blage do umjerene težine i povukla se unutar tjedan dana od nastupa. Artritis (artritis, zglobni izljev, oticanje zgloba, osteoartritis, monoartritis ili poliartritis) se u načelu prijavljivao unutar prvih nekoliko tjedana nakon cijepljenja. U kliničkim ispitivanjima u kojima je prijavljen artritis, medijan vremena do
nastupa artritisa bio je između 10 i 12 dana (raspon od 0 do 25 dana). Učestalost artritisa koji su
prijavljivali sudionici u kliničkim ispitivanjima kretala se od 0% u nekoliko protokola do 23,5% u jednom ispitivanju faze 1. Većina slučajeva artritisa bila je blage do umjerene težine. Medijan trajanja artritisa u svim kliničkim ispitivanjima u kojima je artritis prijavljen kretao se od 2 dana do 81,5 dana (uključujući trajanje rekurentnog artritisa), a maksimalno 330 dana. Nije poznato zašto se prijavljene
stope artritisa u različitim ispitivanjima razlikuju, no moguće je da je to posljedica razlika u ispitivanim populacijama ili prijavljivanju ishoda. U ispitivanju faze 1 u kojem je prijavljena najviša stopa artritisa, 6 od 24 bolesnika (25%) koja su prijavila artritis nakon cijepljenja imala su trajne simptome u zglobovima dvije godine nakon cijepljenja. Kod malog je broja sudionika virus sadržan u
cjepivu pronađen u uzorcima zglobnog izljeva, što ukazuje na virusom posredovan postvakcinacijski
proces.
Osip
Osip se u kliničkim ispitivanjima opisivao na različite načine, uključujući generalizirani osip (2,3%), vezikularni osip (0,5%), dermatitis (0,3%) ili kutani vaskulitis (0,01%). U različitim ispitivanjima osip je prijavljen s medijanom vremena do nastupa od 7,5 do 10,5 dana (raspon od 0 do 47 dana).
Prijavljeni medijani trajanja bili su između 6 i 18 dana. U 6 od 18 testiranih sudionika, virus sadržan u
cjepivu pronađen je u osipima (koji su opisani kao dermatitis, vezikule ili lezije kod kutanog vaskulitisa), što ukazuje na virusom posredovan postvakcinacijski proces.
Prolazno smanjenje broja bijelih krvnih stanica
U ispitivanjima faze 1/2 vrlo su često opažena prolazna smanjenja broja limfocita i neutrofila te ukupnog broja bijelih krvnih stanica tijekom prva 3 dana nakon cijepljenja, pri čemu su se te nuspojave u načelu povukle nakon prvih tjedan dana po cijepljenju. U ispitivanjima faze 1/2 nisu opažene infekcije kao nuspojave.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ervebo
Farmakoterapijska skupina: cjepiva, virusna cjepiva, ATK oznaka: J07BX02 Mehanizam djelovanja
Ervebo se sastoji od vektora utemeljenog na živom, atenuiranom rekombinantnom virusu vezikularnog
stomatitisa koji eksprimira gen za glikoprotein ovojnice Zair Ebolavirusa (rVSV∆G-ZEBOV-GP). Imunizacija tim cjepivom izaziva imunosni odgovor i pruža zaštitu od ebola virusne bolesti (EVB)
uzrokovane Zair tipom virusa. Relativan doprinos prirođene, humoralne i stanično posredovane imunosti u zaštiti od Zair Ebolavirusa nije poznat.
Klinička imunogenost i djelotvornost
Program kliničkog razvoja obuhvatio je sedam kliničkih ispitivanja faze 2/3 (Protokoli 009, 010, 011, 012, 015, 016 i 018). Svi su sudionici primili samo jednu dozu cjepiva, osim podskupine sudionika u Protokolu 002 (n=30), Protokolu 015 (N=40) i Protokolu 016 (n=385) koji su primili dvije doze.
Klinička djelotvornost
Klinička djelotvornost cjepiva Ervebo u odraslih osoba ocjenjivala se u Protokolu 010.
Protokol 010 (Ispitivanje cijepljenja najugroženijih krugova) bilo je otvoreno ispitivanje faze 3 u kojemu se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost cjepiva Ervebo u Gvineji; randomizacija se provodila u klasterima i cijepljeni su najugroženiji krugovi (osobe koje su bile u kontaktu s indeksnim slučajevima
ebole [kontakti] i njihovi kontakti). U tom je ispitivanju 9096 sudionika u dobi od ≥ 18 godina koji su
se smatrali kontaktima i kontaktima kontakata indeksnog slučaja laboratorijski potvrđenog EVB-a bilo
randomizirano za cijepljenje cjepivom Ervebo bez odgađanja (4539 sudionika u 51 klasteru) ili s odgodom od 21 dana (4557 sudionika u 47 klastera). Od tih 9096 sudionika, njih 4160 primilo je Ervebo (2119 sudionika bilo je cijepljeno bez odgađanja, dok je 2041 sudionik bio cijepljen s odgodom). Medijan dobi kontakata i kontakata kontakata koji su pristali na cijepljenje iznosio je 35 godina. Završna primarna analiza obuhvatila je 2108 sudionika (51 klaster) cijepljenih bez
odgađanja i 1429 pogodnih sudionika (46 klastera) koji su potpisali pristanak 0. dana, a cijepljeni su s
odgodom.
Svrha završne primarne analize bila je ocijeniti djelotvornost protiv laboratorijski potvrđenog EVB-a usporedbom incidencije slučajeva koji su nastupili 10 dana do 31 dan nakon randomizacije u osoba iz najugroženijih krugova cijepljenih bez odgađanja u odnosu na incidenciju slučajeva u sudionika iz najugroženijih krugova koji su potpisali pristanak 0. dana, a cijepljeni su s odgodom. Djelotvornost cjepiva iznosila je 100% (neprilagođeni 95% CI: 63,5% do 100%; 95% CI prilagođen za višestrukost:
14,4% do 100%) (0 slučajeva u skupini cijepljenoj bez odgađanja; 10 slučajeva u 4 kruga u skupini cijepljenoj s odgodom). Randomizacija je zaustavljena nakon interim analize uz p=0,0036, u kojoj nije postignuta unaprijed određena razina alfa pogreške od 0,0027. Od tih 10 slučajeva, 7 ih je zabilježeno među kontaktima, a 3 među kontaktima kontakata. S obzirom na metodološka ograničenja i
izvanredne okolnosti tijekom ispitivanja, razina, trajanje i vrsta zaštite i dalje nisu posve razjašnjeni.
Klinička imunogenost
Nisu definirani imunološki korelati zaštite.
Protokol 009, nazvan PREVAIL (engl. Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia), bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 u kojemu se ocjenjivala
sigurnost i imunogenost kandidata za cjepivo protiv ebole, uključujući Ervebo. U tom se ispitivanju
Ervebo uspoređivao s običnom fiziološkom otopinom kao placebom u 1000 odraslih osoba u dobi od
≥ 18 godina u Liberiji.
Protokol 011, nazvan STRIVE (engl. Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola), bilo je randomizirano otvoreno ispitivanje faze 2/3 u kojem su se ocjenjivale sigurnost i imunogenost cjepiva
Ervebo u odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina koje su radile u zdravstvenim ustanovama ili službama
koje su se prve odazvale na epidemiju ebole u Sijera Leoneu. U to su ispitivanje bila uključena 8673 odrasla sudionika, te je 8651 sudionik s važećim pristankom bio randomiziran za cijepljenje cjepivom Ervebo bez odgađanja (unutar 7 dana nakon uključivanja u ispitivanje) ili s odgodom
(18 do 24 tjedna nakon uključivanja u ispitivanje). Podispitivanje imunogenosti uključivalo je 508 sudionika koji su bili cijepljeni te su dali uzorke za ocjenu imunogenosti.
Protokol 012 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem su se ocjenjivale sigurnost i imunogenost triju serija cjepiva za dokazivanje konzistentnosti i
jedne visokodozne serije (doza približno pet puta viša od one u serijama za dokazivanje konzistentnosti i one koja se koristila u drugim ispitivanjima faze 2/3) cjepiva Ervebo u odnosu na običnu fiziološku otopinu kao placebo. Uključeno je ukupno 1197 zdravih sudionika u dobi od
18 do 65 godina u SAD-u, Kanadi i Španjolskoj.
Protokol 015, nazvan ACHIV-Ebola (engl. African-Canadian Study of HIV-Infected Adults and a Vaccine for Ebola), bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 u kojem su se ocjenjivale sigurnost i imunogenost cjepiva Ervebo u odraslih i adolescentnih sudionika s HIV infekcijom liječenih antiretrovirusnom terapijom koji su imali
nemjerljivo virusno opterećenje i broj CD4+ T-limfocita ≥ 200 stanica/mm3, a primili su jednu dozu
cjepiva Ervebo (n=161) ili placeba (n=39), odnosno dvije doze cjepiva Ervebo (n=40) ili placeba (n=10) primijenjene s razmakom od 56 dana. U to je ispitivanje bilo uključeno 65 adolescenata u dobi od 13 do 17 godina i 186 odraslih osoba u dobi od 18 ili više godina u Kanadi, Burkini Faso i
Senegalu.
Protokol 016, nazvan PREVAC (engl. Partnership for Research on Ebola VACcination), bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 u kojem su se ocjenjivale sigurnost i imunogenost cjepiva Ervebo u sudionika koji su primili: jednu dozu cjepiva Ervebo i
obične fiziološke otopine kao placeba u razmaku od 56 dana, dvije doze cjepiva Ervebo u razmaku od
56 dana ili dvije doze obične fiziološke otopine kao placeba. U to je ispitivanje bilo uključeno
998 djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina te 1004 odrasle osobe u dobi od 18 ili više godina u Gvineji, Liberiji, Maliju i Sijera Leoneu.
Protokol 018 bilo je otvoreno ispitivanje faze 3 provedeno u Gvineji radi ocjene sigurnosti i imunogenosti cjepiva Ervebo u cijepljenih radnika u dobi od ≥ 18 godina iz službi koje su se prve odazvale na epidemiju, a izvedeno je kao dio B ispitivanja cijepljenja najugroženijih krugova faze 3 (Protokol 010). U to je ispitivanje bilo uključeno ukupno 2115 sudionika, a 2016 sudionika cijepljeno
je cjepivom Ervebo. U podispitivanje imunogenosti uključeno je 1217 sudionika koji su primili cjepivo i dali uzorke za ocjenu imunogenosti.
Podaci o imunogenosti prikupljali su se u Protokolu 009 u Liberiji, Protokolu 011 u Sijera Leoneu, Protokolu 012 u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi i Europi, Protokolu 015 u Kanadi, Burkini Faso i Senegalu, Protokolu 016 u Gvineji, Liberiji, Maliju i Sijera Leoneu te Protokolu 018 u Gvineji.
Provedeno je ozračivanje uzoraka (iz regija zahvaćenih epidemijama ebole) gama zrakama radi smanjenja rizika od infekcije laboratorijskih radnika divljim tipom Ebolavirusa, no to je povećalo stopu imunosnog odgovora prema glikoproteinskom imunoenzimskom testu (engl. glycoprotein
enzyme linked immunosorbent assay, GP-ELISA) prije cijepljenja za približno 20% i smanjilo stopu imunosnog odgovora prema GP-ELISA testu i neutralizacijskom testu smanjenja broja plakova (engl. plaque reduction neutralization test, PRNT) nakon cijepljenja za približno 20%. Uzorci iz
Protokola 012 i Protokola 015 nisu bili ozračeni gama zrakama. Izostanak ozračivanja gama zrakama,
niža seropozitivnost na početku ispitivanja i drugi faktori doveli su do više stope imunosnog odgovora u Protokolu 012.
Klinička imunogenost u odraslih u dobi od 18 i više godina
U Protokolu 009, Protokolu 011, Protokolu 012, Protokolu 015, Protokolu 016 i Protokolu 018
provedeno je testiranje za ocjenu imunogenosti, koje je uključivalo ocjenu vezivanja
imunoglobulina G (IgG) specifičnog za pročišćeni glikoprotein soja Kikwit ZEBOV uporabom validiranog GP-ELISA testa, kao i ocjenu neutralizacije virusa sadržanog u cjepivu validiranim PRNT testom.
Kao što je prikazano u Tablicama 2 i 3, geometrijske srednje vrijednosti titara (engl. geometric mean titer, GMT) izmjerenih testom GP-ELISA i PRNT-om nakon cijepljenja porasle su u odnosu na one prije cijepljenja.
Više od 93,8% primatelja cjepiva iz Protokola 009, 011, 012, 016 i 018 ispunjavalo je kriterije za
serološki odgovor koji se definirao kao povećanje od ≥ 2 puta u odnosu na početnu vrijednost i
≥ 200 EU/ml u bilo kojem trenutku nakon cijepljenja prema GP-ELISA testu, a više od
80,0% sudionika ispunjavalo je kriterije za serološki odgovor koji se definirao kao povećanje od
≥ 4 puta u odnosu na početnu vrijednost u bilo kojem trenutku nakon cijepljenja prema PRNT-u. Nakon 12 mjeseci, kriterije za serološki odgovor prema GP-ELISA testu i dalje je ispunjavalo više od 80,3% sudionika, a kriterije za serološki odgovor prema PRNT-u više od 63,8% primatelja cjepiva.
Klinički značaj podataka o imunogenosti trenutno nije poznat.
Tablica 2: Sažetak geometrijskih srednjih vrijednosti titara prema GP-ELISA testu u odraslih u dobi od 18 i više godina u kliničkim ispitivanjima Protokol 009, 011, 012, 016 i 018| Vremenskatočka | GMT (n) [95% CI] | ||||
| Protokol 009† | Protokol 011† | Protokol 012‡ | Protokol 016† | Protokol 018† | |
| Početak | 120,7 (487)[110,8; 131,5] | 92,7 (503)[85,3; 100,9] | < 36,11 (696)[< 36,11; < 36,11] | 140,2 (379)[129,0; 152,4] | 78,3 (1123)[74,7; 82,0] |
| 1. mjesec | 999,7 (489)[920,1; 1086,1] | 964,3 (443)[878,7; 1058,3] | 1262,0 (696)[1168,9; 1362,6] | 1241,2 (343)[1116,4; 1380,0] | 1106,5 (1023)[1053,4; 1162,2] |
| 6. mjesec | 713,8 (485)[661,4; 770,3] | 751,8 (383)[690,6; 818,4] | 1113,4 (664)[1029,5; 1204,0] | NP | 1008,8 (75)[849,8; 1197,6] |
| 12. mjesec§ | 664,3 (484)[616,5; 715,8] | 760,8 (396)[697,6; 829,8] | 1078,4 (327)[960,6; 1210,7] | 1088,4 (292)[983,5; 1204,6] | NP |
| 24. mjesec | 766,3 (441)[705,0; 832,9] | NP | 920,3 (303)[820,4; 1032,3] | NP | NP |
| 36. mjesec | 755,7 (434)[691,6; 825,7] | NP | NP | NP | NP |
| 48. mjesec | 835,4 (400)[769,3; 907,2] | NP | NP | NP | NP |
| 60. mjesec | 785,9 (397)[722,3; 855,2] | NP | NP | NP | NP |
| Populacija koja je činila cjeloviti skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolima 009, 011 i 018, a obuhvaća sve cijepljene sudionike za koje su postojali serološki podaci i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.Populacija liječena prema planu ispitivanja (engl. per-protocol, PP) bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 012, a obuhvaća sve sudionike koji su se pridržavali plana ispitivanja, primili cjepivo i bili seronegativni na 1. dan ispitivanja te u kojih je prikupljen uzorak seruma u jednoj ili više vremenskih točaka unutar prihvatljivog raspona broja dana.Populacija liječena prema planu ispitivanja (PP) za ocjenu imunogenosti bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 016, a obuhvaća sve cijepljene sudionike s dostupnim serološkim podacima koji su se pridržavali plana ispitivanja i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.n = broj sudionika koji su pridonijeli analizi.CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI); GP-ELISA = glikoproteinski imunoenzimski test (EU/ml); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra§Protokol 011 od 9. do 12. mjeseca†U Protokolima 009, 011, 016 i 018 uzorci su se ozračivali gama zrakama kako bi se smanjio rizik od infekcije laboratorijskih radnika divljim tipom ebolavirusa.‡Skupina koja je obuhvatila sve serije cjepiva za dokazivanje konzistentnosti | |||||
| Vremenskatočka | GMT (n) [95% CI] | ||||
| Protokol 009† | Protokol 011† | Protokol 012‡ | Protokol 016† | Protokol 018† | |
| Početak | < 35 (451)[< 35; < 35] | < 35 (438)[< 35; < 35] | < 35 (696)[< 35; < 35] | 17,5 (92)[16,7; 18,4] | < 35 (1107)[< 35; < 35] |
| 1. mjesec | 117,1 (490)[106,4; 128,9] | 116,0 (437)[105,7; 127,4] | 202,1 (696)[187,9; 217,4] | 170,1 (98)[144,1; 200,7] | 160,0 (1024)[151,6; 168,9] |
| 6. mjesec | 76,7 (485)[69,8; 84,2] | 95,3 (382)[86,3; 105,3] | 266,5 (664)[247,4; 287,0] | NP | 117,0 (75)[96,0; 142,6] |
| 12. mjesec§ | 100,2 (485)[91,3; 110,0] | 119,9 (396)[107,9; 133,2] | 271,4 (327)[243,4; 302,7] | 144,3 (84)[122,2; 170,4] | NP |
| 24. mjesec | NP | NP | 267,6 (302)[239,4; 299,2] | NP | NP |
| Populacija koja je činila cjeloviti skup podataka za analizu (FAS) bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolima 009, 011 i 018, a obuhvaća sve cijepljene sudionike za koje su postojali serološki podaci i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.Populacija liječena prema planu ispitivanja (PP) za ocjenu imunogenosti bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 012, a obuhvaća sve sudionike koji su se pridržavali plana ispitivanja, primili cjepivo i bili seronegativni na 1. danispitivanja te u kojih je prikupljen uzorak seruma u jednoj ili više vremenskih točaka unutar prihvatljivog raspona broja dana. Populacija liječena prema planu ispitivanja (PP) za ocjenu imunogenosti bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 016, a obuhvaća sve cijepljene sudionike s dostupnim serološkim podacima koji su se pridržavali plana ispitivanja ikod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.odacima koji su se pridržavali plana ispitivanja i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana. n = broj sudionika koji su pridonijeli analizi.CI = interval pouzdanosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; PRNT = neutralizacijski test smanjenja broja plakova*Protokol 011 od 9. do 12. mjeseca.§U Protokolima 009, 011, 016 i 018 uzorci su se ozračivali gama zrakama kako bi se smanjio rizik od infekcije laboratorijskihradnika divljim tipom ebolavirusa.‡Skupina koja je obuhvatila sve serije cjepiva za dokazivanje konzistentnosti | |||||
Imunogenost u odraslih i adolescenata s HIV infekcijom
U Protokolu 015 odrasle osobe i adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina) s HIV infekcijom liječeni antiretrovirusnom terapijom kojima je broj CD4+ T-limfocita iznosio ≥ 200 stanica/mm3 pokazali su održane imunosne odgovore nakon jedne doze cjepiva Ervebo. U svakom je trenutku nakon cijepljenja
≥ 97,5% sudionika ispunjavalo kriterije za serološki odgovor prema GP-ELISA testu (povećanje od
≥ 2 puta u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 200 EU/ml) i PRNT-u (povećanje od ≥ 4 puta u odnosu na
početnu vrijednost).
U odraslih je geometrijska srednja vrijednost titra prema GP-ELISA testu porasla s početne vrijednosti od 32,3 EU/ml na 1170,8 nakon mjesec dana, 1724,0 nakon 6 mjeseci, odnosno 1942,7 nakon
12 mjeseci. Geometrijska srednja vrijednost titra prema PRNT-u porasla je s početne vrijednosti od
17,8 na 223,8 nakon mjesec dana, 237,5 nakon 6 mjeseci odnosno 338,0 nakon 12 mjeseci.
U adolescenata je geometrijska srednja vrijednost titra prema GP-ELISA testu porasla s početne vrijednosti od 36,3 EU/ml na 1432,8 nakon mjesec dana, 2256,4 nakon 6 mjeseci odnosno 2951,3 nakon 12 mjeseci. Geometrijska srednja vrijednost titra prema PRNT-u porasla je s početne vrijednosti od 17,5 na 281,9 nakon mjesec dana, 293,0 nakon 6 mjeseci odnosno 440,9 nakon 12 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Klinička imunogenost u djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina Protokol 016
Kao što je prikazano u Tablicama 4 i 5, geometrijske srednje vrijednosti titara izmjerene testom GP-ELISA i PRNT-om nakon cijepljenja porasle su u odnosu na one prije cijepljenja. U Protokolu 016, 95,7% sudionika ispunjavalo je kriterije za serološki odgovor koji se definirao kao
povećanje od ≥ 2 puta u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 200 EU/ml u bilo kojem trenutku nakon cijepljenja prema GP-ELISA testu, a 95,8% sudionika ispunjavalo je kriterije za serološki odgovor koji se definirao kao povećanje od ≥ 4 puta u odnosu na početnu vrijednost u bilo kojem trenutku nakon cijepljenja prema PRNT-u. Dvanaest mjeseci nakon cijepljenja kriterije za serološki odgovor prema GP-ELISA testu i dalje je ispunjavalo 93,2% sudionika, a kriterije za serološki odgovor prema PRNT-u njih 95,3%. U Tablicama 4 i 5 sažeto su prikazane geometrijske srednje vrijednosti titara prema GP-ELISA testu i PRNT-u u različitim dobnim skupinama.
Imunosni odgovori nakon cijepljenja cjepivom Ervebo u djece i adolescenata bili su neinferiorni onima opaženima u odraslih osoba mjesec dana nakon cijepljenja. Klinički značaj podataka o imunogenosti trenutno nije poznat.
Tablica 4: Sažetak geometrijskih srednjih vrijednosti titara prema GP-ELISA testu u djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina u kliničkom ispitivanju Protokol 016§| Dob | PočetniGMT (n) [95% CI] | GMT nakon 1 mjeseca(n) [95% CI] | GMT nakon 12 mjeseci(n) [95% CI] |
| 1 do < 3 godine | 50,2 (43) | 1192,1 (45) | 1719,3 (45) |
| [40,2; 62,7] | [827,6; 1717,1] | [1245,7; 2373,1] | |
| 3 do < 12 godina | 93,3 (180) | 1845,1 (171) | 1368,4 (153) |
| [80,6; 108,1] | [1552,1; 2193,4] | [1189,3; 1574,5] | |
| 12 do 17 godina | 140,0 (128) | 2103,3 (120) | 1451,6 (86) |
| [120,9; 162,2] | [1772,2; 2496,4] | [1188,6; 1772,8] | |
| Populacija liječena prema planu ispitivanja (PP) za ocjenu imunogenosti bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 016, a obuhvaća sve cijepljene sudionike s dostupnim serološkim podacima koji su se pridržavali plana ispitivanja i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.n = broj sudionika koji su pridonijeli analizi.CI = interval pouzdanosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; GP-ELISA = glikoproteinski imunoenzimski test. U Protokolu 016 uzorci su se ozračivali gama zrakama kako bi se smanjio rizik od infekcije laboratorijskih radnika divljim tipom ebolavirusa.§Skupina koja je primila 1 dozu | |||
| Dob | PočetniGMT (n) [95% CI] | GMT nakon 1 mjeseca(n) [95% CI] | GMT nakon 12 mjeseci(n) [95% CI] |
| 1 do < 3 godine | 17,5 (39) | 321,0 (33) | 494,7 (32) |
| [< 0; < 0] | [231,1; 445,7] | [386,5; 633,3] | |
| 3 do < 12 godina | 17,9 (134) | 280,4 (114) | 312,7 (88) |
| [16,9; 18,8] | [241,3; 325,7] | [271,0; 360,8] | |
| 12 do 17 godina | 17,5 (111) | 273,3 (119) | 251,7 (85) |
| [17,4; 17,6] | [237,5; 314,6] | [215,7; 293,7] | |
| Populacija liječena prema planu ispitivanja (PP) za ocjenu imunogenosti bila je primarna populacija za analize imunogenosti u Protokolu 016, a obuhvaća sve cijepljene sudionike s dostupnim serološkim podacima koji su se pridržavali plana ispitivanja i kod kojih je prikupljen uzorak seruma unutar prihvatljivog raspona broja dana.n = broj sudionika koji su pridonijeli analizi.CI = interval pouzdanosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; PRNT = neutralizacijski test smanjenja broja plakovaU Protokolu 016 uzorci su se ozračivali gama zrakama kako bi se smanjio rizik od infekcije laboratorijskih radnikadivljim tipom ebolavirusa.§Skupina koja je primila 1 dozu | |||
Klinička imunogenost u sudionika koji su primili docjepnu dozu
Premda je nakon primjene druge doze cjepiva Ervebo 56. dana (Protokol 015 i Protokol 016) opaženo povećanje odgovora u vidu nastanka protutijela u djece i adolescenata (n=207) te odraslih osoba
(n=222), porast titara protutijela nije se održao iznad titara protutijela opaženih nakon primjene samo jedne doze (n=426 djece i adolescenata, n=507 odraslih osoba) 12 mjeseci nakon cijepljenja.
